張 迪 柳沛林 孫建飛 肖 剛△

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

急性胰腺炎（AP）是一種主要由胰酶異常激活引起的局部胰腺或全身炎癥反應性疾病，主要以急性上腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱為臨床特征。膽石癥、過量飲酒、高脂血癥為其常見病因。根據(jù)2012 年國際共識修訂亞特蘭大的分類標準［1］，將AP 按嚴重程度分為輕度、中度和重度（SAP）。隨著社會生活水平和生活方式的不斷變化，AP 的發(fā)病率逐年上升，臨床上約有20%的患者發(fā)展為SAP。SAP 的特點為多并發(fā)癥和高死亡率，全身炎癥反應綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）和膿毒癥與之密切相關，其中急性肺損傷（ALI）是SAP期間最常見和最早的遠處器官功能障礙，也是SAP患者死亡的主要原因，尤其是老年患者，死亡率高達60%，主要臨床表現(xiàn)為進行性低氧血癥和呼吸窘迫等［2］。目前SAP 肺損傷（SAP-ALI）的發(fā)病機制尚不明確，臨床上的治療方法主要有快速液體復蘇、呼吸機輔助呼吸、對癥支持治療等，尚未研制出治療的特效藥物。近年來，隨著中醫(yī)藥對重癥急性胰腺炎相關并發(fā)癥的治療及研究發(fā)現(xiàn)，中藥治療SAP-ALI 具有多靶點、多層次、副作用少、安全有效等優(yōu)勢，在臨床及基礎研究中得到醫(yī)師的廣泛認同。因此，本文對近年來中藥治療SAP-ALI 作用機制的研究進展進行分析，以期為廣大臨床醫(yī)師治療此病提供參考。現(xiàn)報告如下。

1 病因病機

中醫(yī)將SAP 歸為“腹痛”“胰癉”“脅痛”等范疇，膽結石、飲食不潔、情志不舒、創(chuàng)傷、外感六淫等為其常見病因，病機為邪阻氣滯、肝膽不利、濕郁熱結、蘊于中焦，或肝郁氣滯、肝膽濕熱，或胃腸熱結，腸道傳導失司，腑氣不通、不通則痛。氣、濕、熱結聚不散，易于釀生熱毒，形成血瘀。進一步發(fā)展為熱毒熾盛、瘀熱內結，氣滯血瘀，或瘀熱相搏，肉腐為膿，或上迫于肺，或熱傷血絡，加重病情。故治療SAP主要以清熱解毒、活血化瘀、通腑攻下為基本治則。雖然“急性肺損傷”為西醫(yī)病名，但早在中國古代就有對本病的記載。由SAP 引起的ALI 根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“喘脫”“暴喘”等范疇。葉天士曰“溫邪上受，首先犯肺”?！端貑枴た日摗贰拔宀亓粤钊丝?，非獨肺也”，指出他臟病變可傳于肺而致病。故當發(fā)生SAP時，體內正氣不足、腑氣壅滯不通，痞滿燥實積聚中焦，溫熱毒邪循經上灼，損及肺脈，從而造成肺氣失宣、正虛邪盛，出現(xiàn)喘、咳、呼吸困難等一系列病理改變。主要由“熱、毒、痰、瘀”等因素互相作用造成。故從“肺與大腸相表里”角度出發(fā)，以通里攻下為治療大法，并根據(jù)情況選取補氣、理氣活血、清熱解毒等治療原則，達到標本兼治的目的。

2 中藥治療SAP-ALI的作用機制

2.1 抑制炎癥因子釋放 SAP 時由于胰酶的大量釋放和單核細胞、巨噬細胞等激活，過度激活中性粒細胞（PMN），在趨化因子如白細胞介素-8（IL-8）、單核細胞化學引誘蛋白（MCP-1）等的募集下，釋放大量的炎癥介質進入全身，引起肺損傷等多器官衰竭。釋放炎癥的介質及細胞因子主要有核因子-κB（NF-κB）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。而TNF-α、IL-1β 和IL-6 又是啟動肺損傷的關鍵啟動因子。TNF-α 和IL-6 能夠將白細胞募集到肺組織中，而IL-1β 能夠通過誘導單核細胞和巨噬細胞來加速肺損傷過程［3］。NF-κB被認為是炎癥的主要調節(jié)因子，ALI 的嚴重程度與NF-κB 介導的“細胞因子風暴”有關，活化的NF-κB 觸發(fā)靶基因的表達，抑制抗黏附、抗凝和屏障保護機制，并將脈管系統(tǒng)轉化為黏附、促凝和滲漏屏障，促進炎癥細胞和液體外滲到氣腔，損害肺功能。因此，NF-κB 在調節(jié)細胞因子及參與ALI 的促炎介質中具有關鍵作用，抑制NF-κB 可以提高大鼠的存活率［4］。研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿通過抑制NF-κB 信號通路介導的促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的產生，進而抑制胰腺和肺組織的損傷［5］。王澤普等［6］發(fā)現(xiàn)紫草素可以抑制PI3K-Akt-NF-κB 通路來降低炎性因子TNF-α、IL-6的水平，從而降低SAP并發(fā)ALI 的炎癥反應，減輕肺損傷。由于胰腺組織嗜中性粒細胞的過度累積和活化，使中性粒細胞附著在受損的毛細血管中，穿入間質進入肺泡腔中，通過釋放蛋白酶、細胞因子和活性氧（ROS）激活肺部炎癥反應，其中高遷移率族蛋白B1（HMGB1）和CXCL1 被認為是常見的趨化因子，募集中性粒細胞向炎性部位浸潤，從而加劇肺損傷［7］。李德劍［8］研究發(fā)現(xiàn)黃芪中的生物活性成分毛蕊異黃酮可以降低小鼠血清和肺組織中HMGB1 和CXCL1 的表達，減少中性粒細胞的浸潤和MPO 的表達，發(fā)揮對SAP-ALI 的保護作用。大黃素可能抑制NLRP3/IL-1β/CXCL1信號傳導，以減少中性粒細胞浸潤并改善大鼠的SAP-ALI［9］。

2.2 減輕氧化應激反應 氧化應激是宿主對外來病原體的先天免疫反應的重要組成部分，但氧化還原信號的過度激活可能導致病理性內皮細胞（EC）活化和屏障功能障礙，主要表現(xiàn)為氧化劑（ROS）的異常產生或抗氧化防御受損，可引起組織細胞的損傷，從而引發(fā)促炎細胞因子的大量積累，髓過氧化物酶（MPO）、丙二醛MDA、超氧化物歧化酶（SOD）及ROS 是評估氧化應激反應和抗氧化能力的物質。當組織中MPO、MDA、ROS 水平降低，SOD 水平升高時，能夠抵抗氧化應激，減輕炎癥反應［10］。芍藥苷可以降低肺組織中LDH 和MDA 的含量，增加SOD 的含量，從而緩解肺組織水腫及炎性細胞的浸潤［11］。川陳皮素［12］通過提高SAP 大鼠肺組織SOD 活力，降低MDA 含量，達到對SAP 大鼠肺損傷的保護作用。此外，劉麗麗等［13］將血必凈注射液用于SAP-ALI患者，治療后觀察組MDA顯著降低以及SOD 顯著升高，TNF-α、IL-6 炎性細胞水平明顯下降，說明血必凈注射液降低SAP 患者體內的氧化應激狀態(tài)，減輕了患者的炎癥反應。

2.3 抑制肺組織細胞過度凋亡 細胞凋亡與SAP 的進展密切相關，其廣泛存在于胰腺腺泡細胞和腺外器官中（包括肺、肝臟等），并且與SAP的嚴重程度呈正相關，細胞凋亡被認為是一種保護機制，但過度凋亡對肺泡毛細血管膜和肺功能是不利的［14］。其凋亡主要由兩種途徑引發(fā)，一是由線粒體介導的內源性途徑，二是由細胞表面死亡受體介導的外源性途徑。Liu 等［15］研究發(fā)現(xiàn)肺泡Ⅱ型上皮細胞（AECⅡ）凋亡參與了SAPALI，線粒體途徑和死亡受體途徑在細胞凋亡中具有關鍵的調節(jié)作用，從而減輕SAP 大鼠肺損傷。眾多研究認為ALI 機制涉及上皮/內皮細胞凋亡的增加，促凋亡基因包括p53、Fas、Bax、Bak 等，抗凋亡基因包括Bcl-2、Bcl-xl、Mcl 等［16］。因此，抑制肺組織細胞凋亡對于減輕ALI極為重要。中藥對抑制細胞凋亡的作用較廣泛，腹炎消通過Notch2/Hes-1 通路調控炎癥細胞的凋亡，改善SAP 大鼠血氧狀態(tài)，降低肺部炎癥［17］。中藥大黃可促進SAP 大鼠肺泡巨噬細胞凋亡，其機制可能與抑制炎癥因子分泌及JAK2/STAT3 信號通路的激活有關［18］。楊丹等［19］發(fā)現(xiàn)大黃牡丹湯抑制PI3K/Akt 信號通路，降低Bax、Caspase-3 表達，提高Bcl-2 表達，減少細胞凋亡，進而減輕肺損傷。另外，清胰湯通過抑制PI3K/Akt 通路的活性，進一步降低NF-κB 的激活并激活Bcl-2/XL，減少細胞凋亡，減輕SAP-ALI［20］。

2.4 抑制肺組織細胞過度焦亡 焦亡是一種程序性細胞死亡途徑，與凋亡途徑不同，通常表現(xiàn)出壞死的特征，并通過改變細胞膜的通透性以釋放細胞內容物來放大炎癥信號的傳導。其經典途徑為半胱天冬酶-1（Caspease-1）介導的細胞死亡，也是ALI炎癥和發(fā)生的關鍵機制［21］。SAP 時胰腺壞死及炎癥大量釋放全身，NLRP3等炎癥小體等激活Caspease-1后切割肺泡細胞焦孔素D（GSDMD），GSDMD裂解釋放導致肺泡上皮結構和肺穩(wěn)態(tài)環(huán)境破壞，活化的Caspease-1 促進IL-1β和IL-18 等促炎因子的分泌，加重SAP-ALI，因此，抑制肺泡巨噬細胞過度焦亡是治療SAP-ALI 的潛在機制［22］。研究表明，大黃素［23］可以降低SAP-ALI大鼠體內NLRP3、Caspase1 p10、GSDMD 和GSDMD-NT 的蛋白表達水平，并指出大黃素與肺泡細胞焦亡信號通路之間存在顯著相關性，可以減輕大鼠的胰腺和肺損傷。

2.5 抑制肺組織鐵死亡 鐵死亡是非凋亡細胞死亡的一種獨特形式，其形態(tài)學特征是線粒體變小、線粒體膜密度增加以及線粒體膜外壁斷裂等，主要表現(xiàn)為鐵積累、脂質過氧化物和活性氧（ROS）生成、谷胱甘肽（GSH）耗竭或谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）失活等。研究表明，SAP 大鼠肺泡上皮細胞內出現(xiàn)明顯的鐵積累和脂質過氧化物的堆積，同時GPX4 活性降低，導致炎癥反應、氧化應激和線粒體功能障礙，并最終通過鐵死亡導致肺損傷［24］。GPX4 在鐵死亡過程中充當主調節(jié)因子，其獨特功能是通過將脂質氫過氧化物轉化為無毒脂質醇來中斷脂質過氧化。GSH 的生物合成和GPX4 的正常功能是控制鐵死亡的核心，抑制GPX4 可增加細胞鐵死亡敏感性［25］。蟛蜞菊內酯是中藥墨旱蓮的主要活性成分，具有抗氧化、抗自由基、抗炎等藥理作用。Fan 等［26］研究發(fā)現(xiàn)蟛蜞菊內酯通過上調GPX4的表達從而抑制鐵死亡來保護SAP-ALI。此外，線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）稱為線粒體代謝物轉運蛋白，主要分布在線粒體內膜，維持細胞內活性氧（ROS）穩(wěn)態(tài)，防止氧化應激損傷。解偶聯(lián)蛋白-2（UCP2）是UCP 家族的一員，它將氧化磷酸化與ATP 的產生解偶聯(lián)，從而減少ROS 的產生。由于UCP2 在肺部的高表達和抗氧化作用，因此被認為是治療SAP-ALI 的新靶點。研究發(fā)現(xiàn)苦參堿通過激活UCP2/SIRT3/PGC1α 途徑抑制鐵死亡和ROS 的產生，同時減少肺組織損傷、水腫、髓過氧化物酶活性和促炎細胞因子的表達，從而減輕SAP-ALI［27］。ALDH2是一種線粒體醛脫氫酶，通過調節(jié)脂質過氧化和鐵死亡在各種炎癥性疾病中發(fā)揮保護作用。Ge 等［28］研究表明清胰湯通過增強ALDH2活性、上調GPX4 水平抑制鐵死亡，發(fā)揮對SAP 大鼠肺損傷的保護作用。

2.6 改善肺組織微循環(huán)障礙 AP 時由于胰腺酶的激活引起血管內皮的損傷，導致血管收縮、血管通用性增加，使血小板活化釋放氧自由基（ROS）、一氧化氮（NO）和促炎介質，導致血液濃度升高、血流減慢，胰腺組織氧合減少，胰腺組織水腫。SAP進一步發(fā)展時，血管活性物質和白細胞在肺臟相繼產生，浸潤到毛細血管周圍組織，進一步激活炎癥細胞，使肺微血管的通透性增加，導致肺微循環(huán)障礙，如若得不到控制，則會加重肺損傷甚至發(fā)展為SIRS［29］。因此，改善肺微循環(huán)功能可緩解疾病進展，降低死亡率。中藥通過改善微循環(huán)治療SAP-ALI 療效顯著。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮通過抑制炎性介質的表達，減輕血管內皮細胞損傷，緩解胰腺及肺組織的局部缺血、缺氧情況，改善微循環(huán)［30］。溫秀梅等［31］發(fā)現(xiàn)大黃素可以明顯下調SAP 肺損傷大鼠肺組織中纖維蛋白原樣2（FGL2）凝血酶原酶、TNF-α的表達，減少血栓素的合成釋放，從而抑制血小板聚集和血栓形成，改善肺組織微循環(huán)障礙。另外，陶佳麗等［32］用奧曲肽聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療SAP 相關ALI 患者，可以有效清除ROS、改善微循環(huán)、抑制炎癥因子表達，進而發(fā)揮對ALI的保護作用。

2.7 改善腸黏膜屏障功能 腸黏膜主要由機械、免疫、化學和生物屏障組成。它在維持SAP 的腸道功能和發(fā)病機制中起重要作用。SAP 時隨著大量炎癥的釋放，腸上皮細胞損傷、宿主免疫缺陷和腸道菌群紊亂可導致腸道通透性增加。此時，腸腔內產生大量的內霉素及致病菌會發(fā)生移位進入血循環(huán)和淋巴液中，導致炎癥因子大量激活，發(fā)生瀑布效應，最終遷移到肺部時會損害肺泡上皮細胞、肺血管內皮細胞，使肺血管通透性增加，引起ALI［33］。因此，修復腸道黏膜損傷在SAP-ALI 中極為重要，中藥通過降低內霉素及淋巴液、血清中炎癥因子的水平，改善腸黏膜屏障進而緩解肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可以通過減少腸道中HMGB1等炎癥因子來改善腸道屏障功能，并減少腸道淋巴通路的細菌易位，保護SAP 大鼠肺損傷［34］。王燕等［35］發(fā)現(xiàn)厚樸酚能夠改善腸屏障功能，通過功能性阻斷腸淋巴循環(huán)，降低炎癥因子水平，抑制HMGB1-TLR4/NF-κB 信號轉導通路，減輕SAP-ALI。姚紅梅等對SAP-ALI 患者采用清胰湯灌腸聯(lián)合鹽酸氨溴索治療，能夠緩解患者炎癥反應和腸黏膜屏障功能受損，改善血氣分析的指標，縮短臨床癥狀改善時間，促進病情恢復［36］。

2.8 調節(jié)肺組織水代謝 在SAP 的發(fā)展中，除了致命的炎癥損傷外，組織中也存在水代謝紊亂，ALI 是一種以高滲性肺水腫為特征的臨床綜合征，當SAP 發(fā)病時肺組織中組織液流動的不平衡導致組織液不能被肺淋巴和經脈系統(tǒng)所吸收，積聚在肺泡和支氣管中，導致肺通氣和換氣功能障礙［37］。水通道蛋白（AQP）參與了肺水腫的發(fā)病機制，在肺部明確表達的有血管內皮部分細胞中的AQP1、氣道上皮基底外側膜的AQP4 和Ⅰ型肺泡上皮細胞中的AQP5 等。因此，AQP 被認為是治療由水代謝異常引起的肺損傷的靶點。中藥可以通過調節(jié)AQP 的表達來預防SAP-ALI。Hu 等［38］研究發(fā)現(xiàn)越婢湯通過調節(jié)AQP1、AQP4 在肺中的表達來調節(jié)水代謝，減輕SAP大鼠的肺水腫，緩解組織損傷。王天麟等［39］研究表明大陷胸湯抑制TLR4/NF-κB 信號通路，增強AQP1 表達，從而減輕SAP 大鼠肺損傷。此外，余霞等［40］研究發(fā)現(xiàn)柴黃清胰活血方通過抑制JNK/P38MAPK 信號通路，使AQP-1 表達上調，減少炎癥因子的釋放，緩解肺損傷。

3 結 語

目前，SAP-ALI的治療仍是臨床中的難題之一，西醫(yī)主要以肺保護性通氣、積極治療原發(fā)病、抗感染和液體管理等為治療方法，從國內外來看尚未發(fā)現(xiàn)藥理學機制相對明確的藥物及特效療法，且住院需花費高昂費用。近年來研究表明，中醫(yī)藥在防治SAP-ALI 方面取得顯著療效。主要從中藥活性成分、單味藥、中藥復方及中成藥等方面進行研究驗證，通過調節(jié)多通路及標志物來保護SAP-ALI，在改善預后、減輕并發(fā)癥及減低死亡率等方面的作用得到極大認可。中藥治療SAP-ALI 作用機制較廣泛，分別為抗炎、抗氧化、改善微循環(huán)、調節(jié)水代謝、改善腸黏膜屏障功能、抑制細胞凋亡、焦亡以及鐵死亡等。其中以中藥減輕炎癥反應、抗氧化應激及抑制細胞凋亡的研究為主，涉及的通路大多以NF-κB 所在的炎癥信號通路居多，且大部分研究僅局限于促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6，極少數(shù)的研究涉及抗炎因子如IL-10，今后可從網絡藥理學方面深入探索精準靶點的信號通路，并完善加強各層次的研究。盡管大量的中藥活性成分已被證實具有防止SAP-ALI的作用，但藥理研究還不夠深入；中藥復方存在藥味較多、成分復雜及制劑差異性等特點，很多藥理研究僅限于藥效學的觀察，今后應從分子生物學、細胞水平上進行深入系統(tǒng)的研究，從多層次、多靶點、多角度探討中藥活性成分及中藥復方的作用機制。此外，關于防治SAP-ALI 的大部分研究還停留在細胞及動物實驗階段，其有效性待進一步在臨床中進行驗證，為藥物轉化提供實驗依據(jù)，將中醫(yī)藥精髓更好地滲透到SAP-ALI患者的治療中，拓寬臨床醫(yī)生用藥的選擇。