諸葛宇征

作者單位：210008 江蘇 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院消化科

特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓(idiopathic noncirrhotic portal hypertention,INCPH)是以有明確的門靜脈高壓表現(xiàn),但沒有肝硬化的組織病理表現(xiàn),同時要排除布加綜合征、門靜脈血栓、原發(fā)性膽汁性膽管炎、先天性肝纖維化。雖然,INCPH的病因和發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚,但與一些危險因素相關(guān),如易栓癥、骨髓增殖性腫瘤、自身免疫性疾病和部分化療藥物等。INCPH已有30～40年臨床應(yīng)用,但隨著認(rèn)識的提高,INCPH局限性也越來越明顯：(1)一部分患者具有與INCPH相同的肝組織病理特征,但沒有門靜脈高壓的表現(xiàn),這些患者中的一部分在隨訪中可以出現(xiàn)門靜脈高壓。由于INCPH不包含這類患者,導(dǎo)致對這部分患者疏于管理,錯失了早期干預(yù)的時機(jī)。(2)INCPH的排除標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格,比如一部分INCPH患者如合并門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)、代謝相關(guān)脂肪性肝病、酒精性肝病等就不能做出INCPH的診斷。

門靜脈肝竇血管性疾病(porto-sinusoidal vascular disease,PSVD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)則強(qiáng)調(diào)了肝臟組織病理學(xué)在診斷PSVD上的重要價值,即在肝穿病理檢查排除肝硬化后,具有以下3項中的1項：組織學(xué)有一項PSVD的特異性改變,或臨床上有一項門靜脈高壓的特異性表現(xiàn),或同時具備一項組織學(xué)PSVD的非特異性表現(xiàn)和一項門靜脈高壓的非特異表現(xiàn)[1]。因此,從這個診斷標(biāo)準(zhǔn)看,INCPH其實(shí)是PSVD自然病程的一個階段,即發(fā)展到門靜脈高壓的階段。一項研究發(fā)現(xiàn)[2],91例符合PSVD的患者中,僅有28例符合INCPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此,PSVD診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出有利于早期診斷,也有利于減少漏診。

PSVD的特異性組織學(xué)改變包括以下3項：(1)閉塞性門靜脈病變/門靜脈狹窄,匯管區(qū)門靜脈狹窄甚至消失,導(dǎo)致纖維化和匯管區(qū)變小。門靜脈狹窄已被證明是唯一強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)測INCPH的組織學(xué)因素[3]。(2)結(jié)節(jié)再生性增生(NRH),是一種無肝纖維化的肝實(shí)質(zhì)彌漫性微結(jié)節(jié),以增生的肝細(xì)胞小結(jié)節(jié)與萎縮的肝板區(qū)域交替,免疫組化時常有角蛋白7表達(dá)。(3)不完全隔膜性纖維化/肝硬化,表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)被纖細(xì)的、中斷的纖維隔膜分割,這種表現(xiàn)與肝硬化患者粗大的纖維組織分割肝小葉并形成假小葉明顯不同。 但當(dāng)疾病進(jìn)展到終末期時也可有類似假小葉結(jié)構(gòu)存在。PSVD的非特異性肝組織學(xué)改變包括：門靜脈分支疝出到肝實(shí)質(zhì),匯管區(qū)高度血管化(匯管區(qū)血管增生)和匯管區(qū)周圍異常血管。PSVD的非特異表現(xiàn)也可以發(fā)生在匯管區(qū)以外,如血竇擴(kuò)張和竇周纖維化。PSVD的特異性和非特異病理學(xué)表現(xiàn)均呈現(xiàn)明顯的異質(zhì)性,使肝穿刺活檢標(biāo)本出現(xiàn)偏倚(假陰性),低估了PSVD的發(fā)生率。

特異性門靜脈高壓表現(xiàn)為：內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃靜脈曲張,或影像檢查發(fā)現(xiàn)各種門體分流血管,或門靜脈高壓導(dǎo)致的消化道出血,如門靜脈高壓胃腸病變相關(guān)的出血。門靜脈高壓的非特異性表現(xiàn)包括腹水、血小板<150 000/mm3或脾臟長徑≥13 cm。

采用球囊阻斷法的肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量可以一定程度上克服因病理變化異質(zhì)性導(dǎo)致的肝穿組織條較小而產(chǎn)生的偏倚。PSVD患者的門靜脈血流動力學(xué)特點(diǎn)是與門靜脈壓力密切相關(guān)的食管胃靜脈曲張的嚴(yán)重程度與HVPG測量值不相符合,即一些患者靜脈曲張很明顯,但HVPG不高或僅輕度升高(一般不超過10 mmHg)。如患者具有這一特征,則應(yīng)該警惕PSVD。PSVD患者HVPG較低與其竇前性門靜脈高壓的屬性相關(guān)。另外,PSVD患者存在較多的肝靜脈-肝靜脈之間的交通支對HVPG測量也有明顯的影響。采用瞬時彈性成像(TE)技術(shù)測量肝臟硬度對PSVD診斷有很大幫助,與肝硬化患者比較,PSVD患者肝臟的硬度偏低,而脾臟的硬度升高明顯,這與肝硬化患者有明顯的不同[4]。

由于患者缺乏明顯的臨床癥狀和體征,肝功能相關(guān)項目的檢查變化輕微,PSVD準(zhǔn)確的發(fā)病率和患病率尚不清楚。近年來,一些與PSVD發(fā)病相關(guān)的基礎(chǔ)疾病的發(fā)病率顯著增加,如自身免疫性疾病(干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等)、血液系統(tǒng)疾病(骨髓增殖性腫瘤、易栓癥等);另外,一些化療藥物(奧沙利鉑等)和免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、他克莫司等)使用增加,這些因素共同導(dǎo)致了PSVD發(fā)病率和患病率逐年增加卻是不爭的事實(shí)。PSVD患者在發(fā)展到臨床顯著性門靜脈高壓階段前大多沒有明顯的不適。肝功能正?；蜉p度異常,較少有黃疸表現(xiàn)。門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥是PSVD的主要臨床表現(xiàn),其中食管胃靜脈曲張出血是最常見(20%～40%)的就診原因,其次是腹水。值得一提的是,個別患者以顯性肝性腦病為首發(fā)表現(xiàn)。因為PSVD患者既往多無肝病史,也沒有明顯的肝功能異常,這些患者很容易被誤診為其他原因?qū)е碌木窕蛏窠?jīng)癥狀。在進(jìn)行了深入的腹腔CT血管造影檢查后,這些患者幾乎都能發(fā)現(xiàn)粗大的自發(fā)性門體分流血管(SPSS)和高水平血氨,通過放射介入技術(shù)對SPSS血管進(jìn)行栓塞封堵治療后,常能取得很好的療效。

門靜脈血栓是肝硬化門靜脈高壓的常見并發(fā)癥。與肝硬化患者比較,非肝硬化門靜脈高壓患者的PVT發(fā)生率更高[5]。有研究提示,在診斷PSVD后5年,有大約1/3的患者會發(fā)生PVT[6]。PSVD合并PVT風(fēng)險較高原因可能與下列因素有關(guān)：(1)一部分PSVD患者的潛在病因就與易栓癥或系統(tǒng)性炎癥性疾病相關(guān),這些因素也與內(nèi)臟靜脈血栓相關(guān);(2)門靜脈高壓血流動力學(xué)特征傾向于促進(jìn)門靜脈系統(tǒng)血栓發(fā)生和發(fā)展。

PSVD患者的預(yù)后與是否進(jìn)展為門靜脈高壓以及對門靜脈高壓并發(fā)癥的管理相關(guān)。有研究表明,8年隨訪后PSVD患者死亡率可達(dá)到15%～20%。荷蘭的一項研究報告稱,5年總體和無肝移植生存率分別為78%和72%。PSVD并發(fā)腹水或伴隨免疫或血液腫瘤疾病是預(yù)測預(yù)后較差的危險因素。因為缺少高質(zhì)量或較大樣本的回顧性隊列研究,目前對于PSVD導(dǎo)致的門靜脈高壓并發(fā)癥的處理推薦參考肝硬化門靜脈高壓癥管理相關(guān)的指南或共識。盡管PSVD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但對每一例PSVD患者,應(yīng)努力篩查與發(fā)病相關(guān)的基礎(chǔ)性疾病或危險因素,并積極治療基礎(chǔ)疾病或去除危險因素。PSVD是否能從抗凝治療中獲益尚待研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。