楊思恒 殷榮坤 陳榕 趙鋼德 湯偉亮 王偉靜 謝青 莫瑞東

精準療法開啟了腫瘤治療的新時代,尤其免疫檢查點抑制劑(ICI)的發(fā)現(xiàn)和應用,提高了患者的生存率。相關抗體已被批準用于治療各種惡性腫瘤,目前臨床上以抗程序性細胞死亡受體1(PD-1)/抗細胞程序性死亡配體1(PD- L1)應用較為廣泛[1]。正常情況下,PD-1蛋白在活化的T淋巴細胞表面表達,并與PD-L1結(jié)合,PD-L1抑制T淋巴細胞活動,抑制免疫反應和自身免疫,但腫瘤細胞中PD-L1異常表達,有助于抑制腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應,利于腫瘤生長[2]。PD-1/PD-L1抑制劑,通過減少PD-1和PD-L1相互作用,激活、恢復包括腫瘤免疫反應在內(nèi)的細胞免疫活性[3],同時因 CD4+/CD8+非特異性免疫激活而引起獨特的免疫相關不良反應(irAE),可表現(xiàn)為皮膚、內(nèi)分泌、呼吸、風濕免疫、神經(jīng)、心血管、泌尿、消化等全身各個系統(tǒng)損傷。本研究探討ICI相關肝毒性(IMH)的特點、治療、轉(zhuǎn)歸情況。

資料與方法

一 、資料來源

回顧性分析2019年9月至2022年9月在上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院診斷的14例IMH患者的臨床資料,包括年齡、性別、BMI、臨床表現(xiàn)、腫瘤類型、病理、免疫藥物、治療及激素應用、疾病轉(zhuǎn)歸等。

二、納入和排除標準

排除病毒性肝炎、自身免疫性疾病、膽道系統(tǒng)疾病、缺血性損傷或肝臟腫瘤或繼發(fā)性肝臟腫瘤進展等引起的肝損傷,符合《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南(2021)》[4]和《中國藥物性肝損傷診治指南(2023年版)》[5]相關診斷標準,且具有明確病理支持的惡性腫瘤患者。

三、統(tǒng)計方法

應用 SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示。

結(jié) 果

一、 患者基本資料

14例IMH均為病理證實的惡性腫瘤患者,其中肺癌12例、肝癌1例、食管癌1例,男性12例,女性2例,年齡50～70歲, BMI為20.69(18.33～23.73)。11例患者使用1種ICI,3例患者至少使用2種ICI。伴有ANA異常者4例,臨床以黃疸(11例)、 乏力(11例)、 尿色黃染(11例)、瘙癢(6例)肝功能損傷表現(xiàn)為主要癥狀,部分患者伴有發(fā)熱(6例)、皮疹(1例)、關節(jié)痛(1例)等。開始免疫治療距肝損傷發(fā)生的時間≤3周5例,3～6周1例,6～9周1例,9～12周3例,>12周4例, 7例在開始免疫治療后的9周內(nèi)出現(xiàn)免疫性肝損傷,另7例患者在免疫治療9周后出現(xiàn)肝損傷。10例患者出現(xiàn)3-4級肝功能損傷,8例為膽汁淤積型。

二、治療情況及結(jié)局轉(zhuǎn)歸

14例患者入院后均以保肝退黃的藥物作為基礎治療,4例僅接受糖皮質(zhì)激素治療,6例接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)治療。在4例未應用激素或免疫抑制劑患者中,3例好轉(zhuǎn),1例因突發(fā)其他疾病死亡。接受糖皮質(zhì)激素治療的4例患者中,1例好轉(zhuǎn),1例因肝功能進一步惡化放棄治療離院,2例患者因原發(fā)腫瘤進展死亡。6例接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF治療的患者中,3例好轉(zhuǎn),1例因突發(fā)其他疾病死亡,1例因感染合并呼吸衰竭死亡,1例因出現(xiàn)肝衰竭死亡。

治療后7例死亡或自動離院,7例病情改善。5例預后不良患者中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)(NLR)為13.5,7例預后改善患者的NLR為3.3,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。1例患者重啟ICI 治療,間斷使用抗PD-1后多次出現(xiàn)肝功能損傷,通過激素和(或)聯(lián)合MMF治療后肝功能改善, 6例患者未重啟ICI 治療。

討 論

近些年來PD-1/PD- L1抗體在惡性腫瘤中的應用改變了腫瘤治療的結(jié)局,同時irAe也備受關注。藥物性肝損傷(DILI)在住院患者中占1%～6%[6]。IMH作為伴隨腫瘤免疫治療而出現(xiàn)的一種特殊類型的DILI,其發(fā)病率和發(fā)生時間因腫瘤類型、藥物種類、聯(lián)合用藥等因素存在很大的差異。所有級別的IMH的發(fā)生率1%～15%,3級或4級的發(fā)生率1%～10%[7]。本中心IMH患者男性比例高于女性,多數(shù)患者發(fā)生在啟動免疫治療后12周以內(nèi)。有文獻報道IMH通常發(fā)生在首次ICI治療后的50 d左右,也有報道在8～12周[8]。本研究中,臨床類型以膽汁淤積型為主,遺憾的是未行肝臟病理學檢測,無法了解患者的肝臟病理學變化。曾燕霖等[9]對IMH患者進行肝穿刺病理活檢,表明以肝細胞病變?yōu)橹?伴有CD8+T細胞浸潤等表現(xiàn)。國外研究顯示, IMH病理包括全小葉性肝炎、門靜脈炎癥、肉芽腫、脂肪變性、結(jié)節(jié)性再生和繼發(fā)性硬化性膽管炎等多種形式[10]。本研究中有4例患者合并血清ANA陽性(1例效價1∶160,3例效價1∶80),3例患者合并免疫球蛋白異常。

本研究發(fā)現(xiàn),ICI在腫瘤治療中有50%的患者出現(xiàn)不良結(jié)局,且預后不良患者的基線NLR明顯高于好轉(zhuǎn)患者。有研究表明NLR與不良結(jié)局存在雙向關系,較低的NLR值與IMH的發(fā)生率增加相關,而較高的NLR值與不良結(jié)局的發(fā)生率增加相關[11]。一項薈萃分析報告了613起致命的ICI毒性事件,顯示抗PD-1/PD-L1誘發(fā)的IMH病死率為22%[12],抗 CTLA-4、抗PD-1/PD-L1、抗PD-1/CTLA-4等不同的治療方式誘發(fā)的irAE有很大的差異。本研究中有10例患者應用糖皮質(zhì)激素治療,對于3級或4級IMH患者可聯(lián)合應用MMF,CSCO、NCCN等[13]。對于激素治療的推薦劑量及聯(lián)合應用MMF的建議基本一致(甲基潑尼松龍/潑尼松1～2 mg/kg,激素無效或治療3 d無改善,考慮加用MMF)。糖皮質(zhì)激素作為一種免疫抑制劑,對ICI的免疫激活起對抗作用,但會引起機會性感染以及潛在的不良反應。本研究在激素聯(lián)合MMF治療過程中,有患者合并肺部真菌感染,雖經(jīng)積極救治未能改善預后。今后需探討小劑量激素是否可達到同樣的治療效果。有研究表明在發(fā)生irAE患者重啟ICI治療后,有28.8%會再次發(fā)生irAE[14]。本研究中有1例2級IMH患者重啟免疫治療,雖然在使用抗PD-1過程中多次出現(xiàn)肝功能損傷,但未出現(xiàn)3級或4級IMH。采用不同的ICI方案(抗 PD-1、抗 PD-L1 單一療法、抗 CTLA-4 單一療法或聯(lián)合療法),發(fā)生irAE的風險不一致,CTLA-4抗體有較高的IMH發(fā)生率[15]。

IMH屬于排他性診斷,目前缺乏具有較高特異度、靈敏度的診斷指標,需結(jié)合患者使用的免疫治療藥物、肝損傷發(fā)生時間等多種因素進行診斷。本研究中,除1例因原發(fā)肺部疾病進展自動離院外,肝損傷≤2級患者的療效良好。對于IMH應早診早治,避免進展至3級或4級肝損傷,根據(jù)肝損傷分級及時開始應用激素及免疫抑制劑可改善患者預后。本研究納入樣本量偏少,存在一定的局限性,未來需多中心大樣本前瞻性研究進一步探討IMH的特點、激素治療應答情況及預后轉(zhuǎn)歸。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。