王海強(qiáng)，周千瑤，李冰琪，王 瑤*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

柴胡，為《中國(guó)藥典》收錄的草藥，是中醫(yī)臨床常用藥材之一，其藥用部位為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根。性味辛苦、微寒，“升而不降，陽(yáng)中陰也”，具有疏散退熱、和解表里、解郁調(diào)經(jīng)、升舉陽(yáng)氣的功效。本文總結(jié)了近年來(lái)柴胡相關(guān)文獻(xiàn)，意在闡述柴胡的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展。

1 柴胡的化學(xué)成分

1.1 柴胡皂苷 柴胡皂苷是柴胡的主要成分，目前已有百余種柴胡皂苷成分被證實(shí)，其中柴胡皂苷a ～d、f是近年來(lái)研究的熱門化合物，具有抗炎、抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗腫瘤、保肝等作用[1]。不同產(chǎn)地的柴胡藥材的柴胡皂苷成分差異很大，有研究表明，其含量差異最大可高達(dá)10 倍[2]。江昌銘等[3]通過(guò)HPLC測(cè)定了來(lái)自8 個(gè)產(chǎn)地的柴胡藥材中柴胡皂苷的含量，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)自內(nèi)蒙古的柴胡中柴胡皂苷a、d 的總含量最高，此外，柴胡皂苷c 的含量占總含量的比例很小，影響不大。董蘇瑩等[4]通過(guò)對(duì)來(lái)自11 個(gè)產(chǎn)地的柴胡HPLC指紋圖譜與有效成分的分析總結(jié)出柴胡皂苷的含量與其生長(zhǎng)地域、生長(zhǎng)方式、生長(zhǎng)年限相關(guān)。

1.2 柴胡多糖 柴胡多糖主要由1-D-核糖、鼠李糖、2-L-阿拉伯糖等多種單糖構(gòu)成，具有保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)免疫、抗肝纖維化、輻射防護(hù)等作用[5]。不同分子量的柴胡多糖會(huì)對(duì)其作用產(chǎn)生一定影響。李蘋等[6]通過(guò)探討不同分子量醋柴胡多糖對(duì)Raw264.7 小鼠巨噬細(xì)胞抗炎免疫活性的影響，證實(shí)了分子量不同的醋柴胡多糖抗炎免疫活性具有差異性。此外，不同種類的柴胡藥材的柴胡多糖具有不同的特點(diǎn)。石麗霞等[7]通過(guò)建立北柴胡、紅柴胡、三島柴胡和藏柴胡的柴胡多糖和單糖特征圖譜，發(fā)現(xiàn)柴胡多糖的得率、分子質(zhì)量存在差異，4 種柴胡單糖組成相同，但組成比例存在差異，其中，葡萄糖和阿拉伯糖是影響柴胡重要的單糖成分。

1.3 揮發(fā)油類 柴胡揮發(fā)油成分復(fù)雜，主要是小分子化合物，具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，因?yàn)槌貤l件下柴胡揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定，其得率會(huì)根據(jù)提取方法的不同而存在差異[8]。薄福民等通過(guò)對(duì)比減壓和常壓條件下提取柴胡揮發(fā)油的品質(zhì)發(fā)現(xiàn)，減壓條件下提取的柴胡揮發(fā)油熱敏性成分的破壞減少，其藥效更加顯著，品質(zhì)優(yōu)于常壓提取的揮發(fā)油[9]。柴胡不同部位含有的揮發(fā)油也具有差異，相關(guān)研究表明，柴胡地上部分與地下部分以及根、花、莖、葉、果實(shí)所含有的揮發(fā)油成分組成差異較大[10]。

1.4 黃酮類 黃酮類主要存在于柴胡屬植物的地上部分，山柰酚、異鼠李素和槲皮素是主要的3 種類型，具有保護(hù)神經(jīng)、抗氧化、抗抑郁、抑制中樞等作用。李慧敏等人通過(guò)探討柴胡不同部位總黃酮含量及抗氧化活性比較研究中發(fā)現(xiàn)，不同部位中黃酮類含量具有差異性，地上各部位總黃酮含量顯著高于根部，花和葉片含量最高，不同部位均有較強(qiáng)的抗氧化能力[11]。同時(shí)，黃酮類化合物的抗氧化能力可以在一定程度上提高柴胡的抗旱性，隨著水分的缺失，黃酮類代謝會(huì)增強(qiáng)而抵制干旱所產(chǎn)生的自由基[12]。

2 柴胡的藥理作用

2.1 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

2.1.1 保護(hù)心臟 柴胡的有效成分可以通過(guò)調(diào)控凋亡信號(hào)通路、氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)心臟。鞏亮等通過(guò)研究異鼠李素對(duì)多柔比星誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞的影響，證實(shí)了異鼠李素能夠降低大鼠心肌細(xì)胞凋亡率，提高細(xì)胞存活力，調(diào)控心肌細(xì)胞自噬及凋亡通路的表達(dá)，從而減輕心肌損傷[13]。此外，有研究表明，異鼠李素還可以降低活性氧，預(yù)防心肌肥大和心肌纖維化。線粒體為心臟提供持續(xù)的能量需求，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，槲皮素對(duì)心肌毒性有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能通過(guò)抑制線粒體自噬、降低線粒體ROS 產(chǎn)生以及促進(jìn)ATP合成量有關(guān)[14]。槲皮素對(duì)于心肌缺血再灌注損傷后氧化應(yīng)激反應(yīng)也具有抑制作用，改善心肌組織病理變化，減少心肌損傷[15]。

2.1.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化的形成與動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，脂質(zhì)代謝的異常，血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷密切相關(guān)。一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚，出血及血栓形成，逐漸發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化。柴胡中含有的檸檬烯能通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞的合成、促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解從而降低膽固醇和三酰甘油的含量[16]。柴胡皂苷a 可以通過(guò)抑制凝血酶的活性以及抑制α1 腎上腺素受體從而減少不溶性纖維蛋白的生成以及擴(kuò)血管的作用，防治血栓的形成[17]。還可以提高內(nèi)皮活力，抑制內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和鐵死亡[18]，從而防治動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。王少平等[19]通過(guò)對(duì)高血脂模型SD 大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡總皂苷能夠降低血脂的異常升高，直接下調(diào)膽固醇、脂肪酸相關(guān)合成限速酶的表達(dá)從而調(diào)控脂肪代謝，對(duì)長(zhǎng)期高脂飲食造成的高血脂有明顯的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，異鼠李素也可通過(guò)抑制氧化型低密度脂蛋白，清除羥基自由基和超氧陰離子，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)自噬等多方面發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[20]。

2.2 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響

2.2.1 解熱 柴胡具有解表退熱之效，中醫(yī)經(jīng)常應(yīng)用于治療各種外感內(nèi)傷發(fā)熱，療效穩(wěn)定，不易反復(fù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)證實(shí)柴胡中揮發(fā)油、皂苷等有效成分可以通過(guò)相關(guān)機(jī)制調(diào)節(jié)體溫。EP3 信轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是內(nèi)源性致熱源作用于體溫調(diào)節(jié)中樞的方式之一，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷a 可能通過(guò)降低腺苷酸環(huán)化酶、環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A、核轉(zhuǎn)錄因子-κB的表達(dá)量，進(jìn)而抑制EP3 信號(hào)通路的表達(dá)而發(fā)揮降溫作用[21]。而柴胡揮發(fā)油可以直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制體溫調(diào)定點(diǎn)的上移發(fā)揮退熱的功效[22]。

2.2.2 抗炎抗病毒 柴胡能夠抵抗病毒，抑制肺組織炎癥。熊美燕等[23]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡能夠降低呼吸道合胞病毒感染大鼠的病毒載量以及肺組織炎性細(xì)胞，其機(jī)制可能通過(guò)抑制TLR4-NF-κB 信號(hào)激活而降低炎癥損傷。哮喘發(fā)生的一個(gè)重要原因是氣道炎癥，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷d 可能通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號(hào)通路調(diào)控免疫反應(yīng)，抑制氣道炎性因子的釋放，降低氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性，從而發(fā)揮治療咳嗽變異性哮喘的作用[24]。楊丹芬等[25]研究再一次證明柴胡中的柴胡皂苷d 能夠降低小鼠氣道炎性分子TNF-α、IL-1β 水平以達(dá)到治療哮喘的目的。

2.2.3 保護(hù)肺組織 大量研究表明，柴胡皂苷d 可以保護(hù)肺組織，緩解組織損傷，降低細(xì)胞凋亡數(shù)量及抑制纖維化[26]。管淑紅等[27]通過(guò)柴胡皂苷d 對(duì)肺纖維化小鼠上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)，柴胡皂苷d 對(duì)于肺纖維化的治療有一定價(jià)值，予以柴胡皂苷d 干預(yù)后，可保護(hù)上皮標(biāo)志E-鈣黏蛋白的表達(dá)下調(diào)，而抑制間葉標(biāo)志纖維連接蛋白的表達(dá)上調(diào)，介入肺纖維化小鼠上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的病理過(guò)程從而減緩肺組織纖維化的進(jìn)程。此外，柴胡皂苷d 對(duì)人胚肺成纖維細(xì)胞增殖具有抑制作用，阻斷成纖維細(xì)胞增殖而起到抗纖維化作用[28]。已有研究表明，柴胡多糖也可以降低細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化程度，抑制補(bǔ)體的過(guò)渡激活，減少肺損傷中肺組織補(bǔ)體活化物的沉積，緩解肺組織損傷[29]。2.2.4 抗腫瘤 柴胡皂苷d 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，加速細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、調(diào)控癌細(xì)胞自噬[30]。黃瀚等[31]通過(guò)TCGA 數(shù)據(jù)挖掘及分子對(duì)接技術(shù)探討柴胡皂苷d對(duì)肺腺癌的干預(yù)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CCNB1 基因作為肺腺癌重要的臨床預(yù)后因子之一，柴胡皂苷d 與CCNB1 存在結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗肺腺癌的作用。柴胡皂苷a 近年來(lái)也廣泛應(yīng)用于抗腫瘤的治療。順鉑是治療非小細(xì)胞肺癌的一線化療藥物，但隨著后期耐藥性的增強(qiáng)而易導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而柴胡皂苷a 可能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin 信號(hào)通路而提高肺癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，從而降低耐藥性[32]?？梢?jiàn)，柴胡總皂苷對(duì)肺癌的防治作用具有多途徑、多靶點(diǎn)的趨向。

2.3 對(duì)消化系統(tǒng)的影響

2.3.1 保護(hù)肝臟 柴胡是中醫(yī)臨床中治療消化系統(tǒng)疾病應(yīng)用廣泛的一味中藥，防治效果十分突出。田新才等[33]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析柴胡中含有的槲皮素、異鼠李素、山奈酚等11 種有效成分能夠調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)基因、抑制肝細(xì)胞脂肪變性、抗炎抗氧化而防治非酒精性脂肪性肝病?！澳居暨_(dá)之，柴胡其要矣”，在許多經(jīng)方中，柴胡常作為肝經(jīng)引經(jīng)藥而被廣泛應(yīng)用，能夠增強(qiáng)治療肝病的臨床療效。洪菲惠等[34]基于非酒精性脂肪肝模型對(duì)柴胡化學(xué)組分進(jìn)行拆分和組合，探討了柴胡引藥入肝經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)果表明：柴胡不同化學(xué)拆分組分對(duì)模型小鼠的肝組織病理變化均有一定的改善，其中，柴胡皂苷組分是柴胡發(fā)揮入肝經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。近年研究表明柴胡皂苷在抑制肝星狀細(xì)胞活化、改善肝纖維化癥狀、減輕肝臟炎癥具有一定的作用。黃祎等[35]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，柴胡皂苷d 對(duì)免疫性肝纖維化大鼠的肝功能具有明顯改善，大鼠血清中ALT 和AST 表達(dá)水平降低，炎癥因子水平也有所降低，改善肝臟纖維化程度，減輕大鼠肝臟損傷。

2.3.2 保護(hù)胃黏膜 胃黏膜易受多種內(nèi)外有害刺激，研究顯示，柴胡皂苷具有保護(hù)胃黏膜的作用，其作用機(jī)制可能通過(guò)調(diào)控相關(guān)蛋白而促進(jìn)損傷黏膜細(xì)胞增殖。沈珊[36]通過(guò)柴胡皂苷d 對(duì)順鉑導(dǎo)致大鼠胃黏膜炎性損傷的保護(hù)作用機(jī)制的研究中證實(shí)柴胡皂苷d 能夠提高胃黏膜損傷后前列腺素E2 水平，降低白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6 的表達(dá)，減輕胃黏膜損傷。柴胡的有效成分還可以抑制胃黏膜處于持續(xù)的低酸分泌狀態(tài)，減緩黏膜萎縮的發(fā)生發(fā)展，降低胃組織異型細(xì)胞的增生，抑制炎癥信號(hào)通路，阻止向癌發(fā)展[37]。

2.4 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.4.1 抗癲癇 癲癇是由于神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致的腦功能障礙性疾病，相關(guān)研究表明，柴胡中存在有效成分能夠發(fā)揮抗癲癇的作用。豆甾醇可以降低炎性因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，槲皮素在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)離子通道、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)方面皆有成效，山奈酚可通過(guò)相關(guān)通道復(fù)合物的調(diào)節(jié)而發(fā)揮作用[38]。大量文獻(xiàn)表明，柴胡皂苷a 能夠明顯抑制癲癇發(fā)作程度與持續(xù)時(shí)間，增加癲癇發(fā)作的潛伏期，緩解神經(jīng)損傷。其可能與抑制mTOR 通路；降低海馬中谷氨酸水平，促進(jìn)谷氨酸吸收，降低谷氨酸神經(jīng)毒性；促進(jìn)鉀離子通道互作蛋白和鉀離子通道蛋白的表達(dá)等多種作用機(jī)制有關(guān)[39]。

2.4.2 保護(hù)腦神經(jīng) 柴胡含有的有效成分能夠改善神經(jīng)功能，抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡而保護(hù)神經(jīng)。柴胡對(duì)腦損傷引發(fā)的腦水腫、神經(jīng)功能障礙等也具有一定作用，其作用機(jī)制可能是抑制相關(guān)通路而調(diào)節(jié)腦部海馬神經(jīng)元自噬而保護(hù)神經(jīng)元[40]。柴胡總皂苷通過(guò)提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及相關(guān)通路表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)突觸的發(fā)生也能夠改善學(xué)習(xí)記憶障礙[41]。此外，柴胡的有效成分可以通過(guò)抑制低密度脂蛋白、促進(jìn)線粒體自噬、提高腦海馬超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平、透過(guò)血-腦脊液屏障而抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞而對(duì)缺血再灌注腦損傷起到保護(hù)作用[42]。

2.4.3 抗抑郁 柴胡的多種有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而發(fā)揮抗抑郁的作用[43]。已有研究表明，山奈酚、柴胡皂苷、槲皮素等柴胡有效成分可抑制炎癥因子的表達(dá)，降低炎癥因子水平，減輕神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)而減輕抑郁狀態(tài)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的主要學(xué)說(shuō)之一。趙慧源等[44]通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了柴胡皂苷a 可改善抑郁癥大鼠腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 及NE 的含量，減少其造成的神經(jīng)損傷，從而起到治療抑郁的目的。抑郁癥的發(fā)病與海馬損傷也是密切相關(guān)的，梁玉雕[45]等在山奈酚對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型老年大鼠的影響實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：山奈酚可促進(jìn)海馬組織BDNF、NGF 蛋白表達(dá)，改善大鼠的抑郁樣行為。

2.5 對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響 山奈酚具有保護(hù)胰島B 細(xì)胞和改善胰島素抵抗的作用，異鼠李素可以促進(jìn)葡萄糖的攝取，此外，柴胡抑制炎性反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激等功效可以控制糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[46]。劉亞楠[47]等實(shí)驗(yàn)研究也表明，柴胡中的有效成分可能通過(guò)相關(guān)靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)HIF-1、PI3K-AKT 信號(hào)通路，從而影響葡萄糖代謝、改善胰島素抵抗、促進(jìn)血管生成和修復(fù)而調(diào)節(jié)糖類代謝。橋本甲狀腺炎是常見(jiàn)的慢性自身免疫性甲狀腺炎癥，柴胡含有的柴胡多糖、柴胡皂苷、黃酮類等多種有效成分均可通過(guò)一定的機(jī)制參與抗炎，調(diào)節(jié)免疫的作用。多為通多相關(guān)通路，降低炎癥因子的產(chǎn)生，同時(shí)抑制T 細(xì)胞增殖和激活，從而調(diào)節(jié)免疫功能[48]。

3 總結(jié)

綜上所述，柴胡的化學(xué)成分多樣，藥理作用廣泛，對(duì)于多系統(tǒng)多疾病具有良好的治療效果。對(duì)于柴胡的研究，也在不斷深入。從單味藥到柴胡的藥對(duì)再到含有柴胡的方劑以及藥效和藥效成分之間的相互關(guān)系等也備受學(xué)者關(guān)注，其藥用價(jià)值正廣泛被認(rèn)可，然而目前對(duì)于柴胡的藥理作用機(jī)制仍停留在動(dòng)物研究上，還需要臨床實(shí)驗(yàn)研究，確定柴胡活性成分的治療機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更加明確的治療依據(jù)。