胡俊 李茜 王凌 俞娟 聶希霖 胡菁

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）Q7 首次給出了偏差的定義，它指偏離已批準(zhǔn)的指令或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)[1]。我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）[2]第十章第二百五十條第五節(jié)雖然沒(méi)有給出偏差的具體定義，但也給出了相關(guān)的闡釋，即“任何偏差生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄”。偏差管理在藥品全生命周期質(zhì)量管理過(guò)程中是不可或缺的重要內(nèi)容，它是一種發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、分析問(wèn)題、解決問(wèn)題并促進(jìn)質(zhì)量體系持續(xù)改進(jìn)的強(qiáng)有力手段；同時(shí)也是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量體系要素執(zhí)行的難點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外藥政監(jiān)管機(jī)構(gòu)均對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)建立偏差管理程序和標(biāo)準(zhǔn)有相應(yīng)的要求，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)也會(huì)重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)偏差的識(shí)別上報(bào)、調(diào)查評(píng)估以及糾正和預(yù)防措施的制訂和實(shí)施跟蹤等情況[3]。文章總結(jié)分析藥品生產(chǎn)企業(yè)偏差管理存在的現(xiàn)狀和問(wèn)題，分析問(wèn)題產(chǎn)生的根本原因，并提出相應(yīng)的對(duì)策，以期為藥品生產(chǎn)企業(yè)的偏差管理工作提供參考，同時(shí)也為藥品監(jiān)管檢查工作中對(duì)偏差管理的高效檢查提供借鑒。

1 偏差管理存在的問(wèn)題與分析

1.1 偏差識(shí)別與上報(bào)流程存在邏輯問(wèn)題，偏差描述不符合要求

企業(yè)人員發(fā)現(xiàn)偏差時(shí)，應(yīng)立即通過(guò)口頭或電話方等方式報(bào)告給相應(yīng)的負(fù)責(zé)人及質(zhì)量保證部門，并采取應(yīng)急處理措施。偏差上報(bào)時(shí)需記錄發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、人員、工序/過(guò)程、偏離的標(biāo)準(zhǔn)以及相應(yīng)的緊急處理措施，這些信息首先應(yīng)客觀準(zhǔn)確地記載在相應(yīng)的生產(chǎn)記錄中，再根據(jù)企業(yè)制訂的偏差管理程序發(fā)起偏差處理流程。在實(shí)踐過(guò)程中，可能因?yàn)槠髽I(yè)人員對(duì)偏差識(shí)別和上報(bào)的流程理解不充分、培訓(xùn)不足，導(dǎo)致偏差上報(bào)與處理存在邏輯問(wèn)題，如在批生產(chǎn)記錄中對(duì)相應(yīng)偏差的描述過(guò)于簡(jiǎn)單，未記載偏差發(fā)生的具體內(nèi)容，僅描述為“詳情見(jiàn)偏差報(bào)告”，忽視了生產(chǎn)記錄與偏差報(bào)告內(nèi)容的先后邏輯關(guān)系問(wèn)題。

1.2 偏差調(diào)查評(píng)估不夠充分，導(dǎo)致未識(shí)別根本原因

企業(yè)開(kāi)展偏差調(diào)查時(shí)若較少使用有效的偏差調(diào)查工具，在處理過(guò)程中常以時(shí)間軸作為主線，僅以“流水賬”的方式進(jìn)行回顧性描述，缺乏有效的調(diào)查過(guò)程，會(huì)導(dǎo)致支持調(diào)查結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理。如發(fā)生一次性儲(chǔ)液袋破損漏液的偏差，對(duì)導(dǎo)致漏液的原因分析不夠充分，識(shí)別的可能原因?yàn)檗D(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中發(fā)生碰撞事件導(dǎo)致袋體破損漏液，但相應(yīng)的調(diào)查證據(jù)不足，沒(méi)有進(jìn)行確證性研究等。

根據(jù)《藥品GMP 指南》[4]推薦的做法，企業(yè)應(yīng)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具開(kāi)展偏差根源調(diào)查[5-7]。常見(jiàn)根源分析工具包含頭腦風(fēng)暴法、故障樹(shù)分析法、魚骨圖分析法、5 Why法等。較少使用或沒(méi)有選擇適宜的調(diào)查工具時(shí)，可能導(dǎo)致調(diào)查評(píng)估不充分，表現(xiàn)為調(diào)查不深入，未對(duì)導(dǎo)致偏差現(xiàn)象產(chǎn)生的各種可能相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)查。如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對(duì)我國(guó)某生物制品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，查看1 例因溶氧含量異常造成產(chǎn)品不合格的偏差記錄，企業(yè)分析偏差發(fā)生的直接原因?yàn)槿苎蹼姌O故障導(dǎo)致溶氧含量低于標(biāo)準(zhǔn)，但未確定根本原因，也未評(píng)估影響，沒(méi)有對(duì)過(guò)往涉及生產(chǎn)批次的影響進(jìn)行充分評(píng)估。

偏差調(diào)查評(píng)估不充分通常關(guān)聯(lián)糾正和預(yù)防措施不完善等審計(jì)缺陷，采取糾正措施目的是消除不合格的原因，采取預(yù)防措施目的是為消除潛在不合格或其他潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)缺陷時(shí)考慮對(duì)關(guān)聯(lián)偏差進(jìn)行全面充分的調(diào)查，確定根本原因并制訂適宜的糾正和預(yù)防措施，這不僅是減少審計(jì)缺陷的重要技巧，也是企業(yè)防止重復(fù)偏差發(fā)生的有力手段[8]。

1.3 偏差涉及產(chǎn)品/物料的質(zhì)量，影響評(píng)估不充分

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]明確指示任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品或物料質(zhì)量的潛在影響。偏差處理程序中，除調(diào)查根本原因外，另一個(gè)著重點(diǎn)在于對(duì)涉及產(chǎn)品/物料質(zhì)量的影響性評(píng)估。確認(rèn)偏差的根本原因后，基于已收集的相關(guān)證據(jù)材料，需對(duì)偏差的影響范圍和嚴(yán)重程度做出評(píng)估，偏差調(diào)查過(guò)程中匯總分析的相關(guān)數(shù)據(jù)用于支撐偏差評(píng)估的結(jié)論。評(píng)估需考慮經(jīng)調(diào)查確認(rèn)直接涉及偏差的產(chǎn)品/物料的質(zhì)量影響和其他批次產(chǎn)品/物料的質(zhì)量影響（如前后生產(chǎn)批次或已放行或已上市銷售批次的影響）。必要時(shí)需進(jìn)行文獻(xiàn)查閱和實(shí)驗(yàn)研究，或結(jié)合已開(kāi)展的相關(guān)驗(yàn)證，采納其數(shù)據(jù)或結(jié)論，來(lái)確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品/物料的質(zhì)量影響。通?？山Y(jié)合額外檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察進(jìn)一步確證對(duì)涉及產(chǎn)品質(zhì)量的影響?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[2]明確指示對(duì)于重大偏差，其評(píng)估還應(yīng)著重考慮是否需對(duì)涉及產(chǎn)品進(jìn)行額外檢驗(yàn)，如果對(duì)涉及產(chǎn)品效期有影響，還需進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察。

企業(yè)通常只對(duì)調(diào)查結(jié)果的影響進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論的說(shuō)服力不夠，或?qū)⒄{(diào)查結(jié)論與影響性評(píng)估混為一談。偏差的評(píng)估流于表面化、形式化，較少評(píng)估對(duì)質(zhì)量管理體系的影響，如對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響、對(duì)注冊(cè)文件的影響、對(duì)質(zhì)量協(xié)議和其他已批準(zhǔn)程序的影響。《藥品GMP 指南》[4]中明確指示，調(diào)查偏差的根本原因和進(jìn)行偏差的影響性評(píng)估均可選擇風(fēng)險(xiǎn)分析方法，因此導(dǎo)致影響性評(píng)估不具體、不深入、不系統(tǒng)的根源還是在于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具運(yùn)用不夠。

2 偏差管理提升的對(duì)策

2.1 通過(guò)完善培訓(xùn)體系以及組建主題專家團(tuán)隊(duì)開(kāi)展偏差根本原因調(diào)查

通過(guò)質(zhì)量大講堂、質(zhì)量月活動(dòng)以及建立企業(yè)內(nèi)各層級(jí)偏差處理培訓(xùn)等機(jī)制，持續(xù)提升企業(yè)人員識(shí)別偏差、準(zhǔn)確描述偏差的能力，這不僅是良好偏差管理的基礎(chǔ)，也是科學(xué)分析偏差原因的前提。

識(shí)別偏差產(chǎn)生的根本原因是偏差處理中最重要的環(huán)節(jié)，充分徹底的調(diào)查是進(jìn)行系統(tǒng)性影響評(píng)估和制訂適宜有效的糾正和預(yù)防措施的基礎(chǔ)。為了提高偏差調(diào)查的科學(xué)性，應(yīng)組建跨職能主題專家團(tuán)隊(duì)并使用有效的分析工具進(jìn)行根本原因調(diào)查。主題專家團(tuán)隊(duì)通常由企業(yè)里具備相應(yīng)資質(zhì)和能力的各領(lǐng)域負(fù)責(zé)人組成，必要時(shí)可需求企業(yè)外部資源的支持。

企業(yè)跨職能主題專家團(tuán)隊(duì)運(yùn)用魚骨圖分析、故障樹(shù)分析等方法開(kāi)展偏差處理，取得了良好效果。問(wèn)題產(chǎn)生的特性通常受到多種可能因素的影響，將這些可能因素采用關(guān)聯(lián)性整理而成層次分明、條理清晰的形式，類似于“魚骨”，魚骨圖分析法是發(fā)現(xiàn)問(wèn)題根本原因的分析方法，其簡(jiǎn)潔實(shí)用、直觀精煉，有利于全面分析探討問(wèn)題產(chǎn)生的根源。如使用魚骨圖法對(duì)投訴類偏差（產(chǎn)品使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)單支預(yù)灌封注射劑破損）進(jìn)行調(diào)查，從該批次產(chǎn)品生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)及發(fā)運(yùn)等多方面展開(kāi)分析。見(jiàn)圖1。列出所有潛在的影響因素并逐一展開(kāi)調(diào)查，最終分析得出不排除該支注射劑在使用過(guò)程中由于碰撞或其他誤操作導(dǎo)致破損的可能性，對(duì)客戶進(jìn)行回復(fù)后滿意。

圖1 魚骨圖法分析單支預(yù)灌封注射劑破損的原因

故障樹(shù)采用由上往下的演繹式失效分析，用來(lái)查找系統(tǒng)失效的原因，并且探求合理方式降低風(fēng)險(xiǎn)，在化工制藥等高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)應(yīng)用廣泛。疫苗作為一種特殊藥品，其生產(chǎn)、貯存及運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)均對(duì)冷鏈有特殊要求[9]。某疫苗生產(chǎn)企業(yè)對(duì)2～8 ℃冷庫(kù)超溫的偏差采用故障樹(shù)分析法展開(kāi)調(diào)查。見(jiàn)圖2。主題專家對(duì)該冷庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)超溫故障進(jìn)行檢修，結(jié)合該冷庫(kù)維護(hù)維修情況的歷史回顧數(shù)據(jù)，并對(duì)該冷庫(kù)近期運(yùn)行的狀況進(jìn)行趨勢(shì)分析，認(rèn)為該偏差是由冷庫(kù)制冷機(jī)組偶發(fā)故障引起的制冷系統(tǒng)異常，從而導(dǎo)致冷庫(kù)溫度超標(biāo)。

圖2 故障樹(shù)分析法調(diào)查2 ～8 ℃冷庫(kù)超溫的原因

對(duì)上述偏差調(diào)查的實(shí)例進(jìn)行總結(jié)，得出只有采用有效的調(diào)查工具，才能深入挖掘?qū)е缕畎l(fā)生的各種可能相關(guān)因素，從而找出導(dǎo)致偏差發(fā)生的根本原因。

2.2 通過(guò)根本原因分析工具和思維導(dǎo)圖工具挖掘人員行為差錯(cuò)偏差根源

人員行為差錯(cuò)表現(xiàn)為計(jì)劃開(kāi)展的活動(dòng)偏離預(yù)期的目標(biāo)，或操作超出工藝流程要求范圍，或要求進(jìn)行的活動(dòng)出現(xiàn)缺失等情況。當(dāng)偏差原因被初步判斷為是人員行為差錯(cuò)所造成時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)管理流程、設(shè)備、系統(tǒng)等方面可能存在的設(shè)計(jì)缺陷及漏洞進(jìn)一步確認(rèn)，以確保潛在風(fēng)險(xiǎn)未被忽視[10]。人為錯(cuò)誤往往并非孤立事件，更可能源于體系管理上的缺陷或漏洞，若通過(guò)深入調(diào)查，可能會(huì)被識(shí)別為設(shè)備管理、工藝流程、操作程序或管理系統(tǒng)等根源類設(shè)計(jì)不足。應(yīng)重點(diǎn)調(diào)查這類人員行為差錯(cuò)偏差的根源，簡(jiǎn)單判斷為“人員行為差錯(cuò)”并不可取，不利于質(zhì)量體系自我糾錯(cuò)和持續(xù)改進(jìn)。

ISPE-PDA《Guide to Improving Quality Culture in Pharmaceutical Manufacturing Facilities》[11]指南中關(guān)于人為錯(cuò)誤引發(fā)的偏差，推薦了具有指導(dǎo)意義的根源分析工具和方法。見(jiàn)表1。

表1 人員行為差錯(cuò)分析方法

除上述工具外，還可以采用思維導(dǎo)圖工具對(duì)導(dǎo)致人員/行為類錯(cuò)誤進(jìn)行分析。見(jiàn)圖3。

圖3 思維導(dǎo)圖對(duì)導(dǎo)致人為錯(cuò)誤的根本原因進(jìn)行調(diào)查

影響人為差錯(cuò)的因素包括但不限于標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)流程規(guī)定不清晰、崗位職責(zé)不清晰、培訓(xùn)不全面或未確認(rèn)培訓(xùn)效果、人員資質(zhì)和能力與工作內(nèi)容不匹配、人機(jī)交互環(huán)境布局設(shè)計(jì)不合理及工作監(jiān)管、管理層級(jí)保障不夠等。只有基于根本原因分析結(jié)果制訂有效的糾正和預(yù)防措施，才能從根本上減少體系管理上的漏洞進(jìn)而降低人員行為差錯(cuò)的發(fā)生率。

2.3 運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具系統(tǒng)科學(xué)開(kāi)展偏差影響性評(píng)估

針對(duì)偏差調(diào)查所識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，推薦使用失效模式與影響分析（failure mode and effects analysis，F(xiàn)MEA）工具進(jìn)行分析。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，在防止差錯(cuò)方面采用行動(dòng)優(yōu)先級(jí)（action priority，AP）值的高、中、低水平對(duì)行動(dòng)優(yōu)先級(jí)進(jìn)行確認(rèn)[12]。在評(píng)估系統(tǒng)性方面，既要考量涉及產(chǎn)品/物料質(zhì)量，還需評(píng)估對(duì)質(zhì)量體系的影響。在與產(chǎn)品/物料放行關(guān)聯(lián)性方面，放行前應(yīng)確認(rèn)相關(guān)偏差的處理情況。

近年來(lái)，WHO 對(duì)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展過(guò)的現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷中，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分所列問(wèn)題較多，尤以“偏差管理與糾正措施和預(yù)防措施（corrective action and preventive action，CAPA）”問(wèn)題相對(duì)集中，表現(xiàn)為“偏差及CAPA 管理文件規(guī)定不完善，偏差識(shí)別上報(bào)能力不足，偏差調(diào)查評(píng)估不充分、分級(jí)不合理，CAPA 措施不合理、未跟蹤執(zhí)行情況，臺(tái)賬記錄不合理”等[13-14]。偏差重復(fù)發(fā)生率、偏差調(diào)查按時(shí)完成率以及CAPA 有效率均可以作為體現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平的重要指標(biāo)，企業(yè)管理層應(yīng)重視偏差管理工作，支持建立良好的偏差管理程序并保證偏差管理體系規(guī)范運(yùn)行，這不僅是順應(yīng)藥品監(jiān)管的要求，也是企業(yè)提高自身質(zhì)量管理水平，體現(xiàn)控制藥品質(zhì)量安全能力的有力手段。