赫子懿 王瑛琦 張艷杰 林童 劉巖

(吉林大學第一醫(yī)院,吉林 長春 130021)

水凝膠材料因其獨特的物理和化學性質,逐漸成為骨質疏松治療領域的研究熱點〔1～3〕。水凝膠是一種高度吸水的三維網絡結構聚合物材料,因其類似天然軟組織的機械性能和生物相容性,在骨質疏松治療方面有巨大潛力〔4〕。本文旨在系統(tǒng)梳理水凝膠在老年性骨質疏松治療中的應用研究進展。

1 老年性骨質疏松概述

1.1病因及發(fā)病機制 老年性骨質疏松的病因及發(fā)病機制多樣,涉及遺傳、環(huán)境、生活方式等多個因素,其核心問題在于骨代謝的失衡〔5〕。正常情況下,成骨與破骨過程保持動態(tài)平衡,但隨著年齡增長,骨吸收逐漸超過骨形成,導致骨密度降低及骨微結構破壞,從而引發(fā)骨質疏松〔6〕。激素水平變化在病程發(fā)展中具有重要作用,如女性更年期后雌激素水平顯著降低,影響骨密度維持〔7〕。雌激素缺乏可導致骨吸收過程加速,使骨量迅速減少〔8〕。甲狀旁腺激素、生長激素等多種激素水平變化也與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關〔9,10〕。遺傳因素對骨質疏松的發(fā)生具有一定影響。研究發(fā)現(xiàn),骨密度具有顯著的遺傳性,部分患者的骨質疏松與家族史有關〔11〕。隨著基因研究的不斷深入,越來越多的骨質疏松相關基因被發(fā)現(xiàn),為病因研究提供新的線索〔12〕。營養(yǎng)素攝入不足也是病發(fā)重要誘因,鈣、磷、維生素D等營養(yǎng)素對骨骼的形成和維持具有關鍵作用。鈣攝入不足會導致骨密度降低,維生素D缺乏會影響鈣的吸收和利用〔13〕。因此,保持良好的營養(yǎng)攝入對預防骨質疏松具有重要意義。生活方式對疾病的發(fā)生發(fā)展也有一定影響,長期靜坐、缺乏運動、高鹽飲食、吸煙和過量飲酒等不良生活習慣可能加重病情發(fā)展〔14〕。慢性炎癥在疾病發(fā)病機制中也起到一定作用,研究表明,慢性炎癥可能引起破骨細胞的活化,導致骨吸收過程加速〔15〕。同時,慢性炎癥還可能影響成骨細胞的功能,從而進一步加重骨質疏松的發(fā)展〔16〕。藥物治療也可能影響骨質疏松的發(fā)生。某些藥物,如激素類藥物、抗凝藥等,長期使用可能導致骨密度降低,增加骨折風險〔17,18〕。因此,在使用這類藥物時需特別注意,盡量避免或減少不良影響。

1.2臨床表現(xiàn)與診斷 老年性骨質疏松的臨床表現(xiàn)多樣,早期病程常無明顯癥狀,患者可能長時間無法察覺〔19〕。隨著病情的發(fā)展,患者可能出現(xiàn)的癥狀包括骨痛、活動受限、骨折等。其中,骨折是骨質疏松病最為典型的表現(xiàn),特別是發(fā)生在脊椎、髖部和前臂等部位〔20〕,發(fā)生時常無外力作用,為自發(fā)性骨折。

在診斷老年性骨質疏松時,需結合病史、體格檢查和相關輔助檢,了解患者的年齡、性別、遺傳因素、激素水平、骨折史等,有助于評估患者的骨折風險〔21〕。通過進行體格檢查,觀察患者的體型、骨骼發(fā)育情況及有無畸形、局部壓痛等,如存在骨質疏松的高危因素,應進行進一步的輔助檢查〔22〕。輔助檢查主要包括骨密度測量、影像學檢查和實驗室檢查。骨密度測量是評估骨密度的金標準,常采用雙能X線吸收法,根據骨密度測量結果,可以判斷患者是否患有骨質疏松,并評估骨折風險〔23〕。影像學檢查,如X線片、CT、磁共振成像(MRI)等,可以發(fā)現(xiàn)骨折、骨缺損及其他異常情況〔24〕。實驗室檢查通常包括血清鈣、磷、堿性磷酸酶、骨轉換標志物等,有助于了解患者的骨代謝狀態(tài),排除其他骨病〔25〕。

除以上傳統(tǒng)的診斷方法,目前仍在探索新型的骨質疏診斷技術。如光聲成像技術在骨密度測量中的應用逐漸受到關注,這種技術能夠在無損傷的情況下評估骨密度,并且具有成本低、無輻射等優(yōu)點〔26〕。另外,基因檢測技術在骨質疏松病的研究中也有所突破,有望為診斷提供更多信息,甚至有可能預測患者的發(fā)病風險〔27〕。

1.3治療方法與策略 常見的治療方法包括藥物治療、生活方式干預、物理治療和手術治療等。藥物治療是治療骨質疏松的主要手段,可以通過抑制骨吸收、促進骨形成或改善骨代謝來達到治療目的,常用藥物包括鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節(jié)劑等〔28〕。此外,一些新發(fā)現(xiàn)的相關因子如血清瘦素、胰島素樣生長因子-1、組織蛋白酶K等也在研究中,以期能為骨質疏松治療帶來新的突破〔29〕。生活方式干預對于改善骨密度和預防骨折具有重要作用。建議患者保持健康的飲食,攝入充足的鈣和維生素D,以滿足骨組織的營養(yǎng)需求。同時,增加適度的體力活動,特別是抗阻力訓練,有助于提高骨密度。避免過度攝入咖啡因、酒精和煙草等有害物質,以減少對骨密度的不良影響〔30〕。物理治療如電刺激、超聲波、磁療等,可通過刺激骨組織的生長和修復,促進骨密度的提高。研究表明,這些方法對于改善患者的疼痛癥狀和提高生活質量具有一定的療效,但對于骨折風險的降低作用尚需進一步研究〔31〕。

骨折患者手術治療通常是必要的。椎體成形術和椎體強化術是治療壓縮性骨折的常用方法,可以有效減輕疼痛,提高患者生活質量〔32〕。對于髖關節(jié)骨折患者,手術治療可以早期恢復行走能力,降低并發(fā)癥發(fā)生率〔33〕。然而,手術治療也存在一定的風險和并發(fā)癥,因此應在充分評估患者病情和手術風險后,慎重選擇治療方案〔34〕?？祻椭委熢诠琴|疏松治療中同樣具有重要意義?？祻陀媱澃▊€體化的運動計劃、物理治療、心理支持和疼痛管理等〔35〕。運動康復能夠增強患者肌肉力量,提高關節(jié)穩(wěn)定性,從而降低骨折風險〔36〕。物理治療在康復過程中能夠幫助緩解疼痛,加速骨折愈合〔31〕。心理支持對于幫助患者面對疾病帶來的心理壓力和改善生活質量具有積極意義〔37〕。疼痛管理是康復治療的重要方面,合理使用藥物和非藥物治療手段,可以有效緩解患者疼痛,提高生活質量〔38〕。

2 水凝膠材料簡述

2.1水凝膠的組成與結構特點 水凝膠是一類具有高度水分子吸附能力的三維交聯(lián)高分子網絡結構,由高分子聚合物和水組成〔39〕。由于其獨特的物理、化學和生物相容性,水凝膠在生物醫(yī)學領域得到了廣泛應用。水凝膠的組成主要包括聚合物骨架和水分子,聚合物骨架通常由含有活性官能團的單體經聚合反應形成〔40〕。常用的聚合物骨架包括天然聚合物(如纖維素、蛋白質和多糖)和合成聚合物(如聚乙烯醇、聚丙烯酸和聚二甲基硅氧烷)〔41〕。高分子鏈上的活性官能團可與其他高分子鏈發(fā)生化學交聯(lián),形成穩(wěn)定的三維網絡結構。水分子則通過吸附、溶脹等方式充分填充在聚合物網絡間隙,使水凝膠具有高度的水分子吸附能力〔42〕。水凝膠的結構特點主要表現(xiàn)在以下幾個方面:(1)多孔性:水凝膠具有良好的多孔性,孔徑范圍廣泛,可調控。這使得水凝膠具有良好的生物相容性和生物活性,有利于藥物載體的設計和組織工程的應用〔43〕。(2)彈性:水凝膠具有一定的彈性,可在受力后恢復原狀。彈性受交聯(lián)程度、孔隙性等因素影響,類似于生物軟組織,有利于在生物醫(yī)學領域模擬生物組織的物理特性〔44〕。(3)親水性:水凝膠中的聚合物通常具有高度親水性,可以吸收并保持大量水分子,其親水性能受交聯(lián)程度、孔隙性、親水性等因素影響〔45〕。(4)溶脹性:有些水凝膠在吸收水分子后會發(fā)生溶脹,溶脹程度受交聯(lián)程度、孔隙性等因素影響〔46〕。需要注意的是,不同類型的水凝膠可能具有不同的特點組合,受其組成聚合物、交聯(lián)程度等因素影響。

2.2水凝膠的種類及其特性 常見的幾種水凝膠在結構和性能上各具特點,為骨質疏松的治療提供了廣泛的應用空間。針對不同的應用需求,可以選擇不同類型的水凝膠材料,以實現(xiàn)最佳的治療效果。根據其來源、結構特征和化學性質,常見的水凝膠包括:①天然水凝膠:來源于生物體,具有良好的生物相容性和生物降解性。主要包括蛋白質水凝膠(如明膠、凝血酶水凝膠)、多糖水凝膠(如殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素水凝膠)等〔47〕。這些水凝膠具有生物活性,易于與生物體內組織相互作用,促進組織修復〔48〕。②合成水凝膠:是由合成聚合物制備而成,其特點是組成成分和結構可控,性能可調節(jié)〔49〕。常見的合成水凝膠包括聚乙烯醇水凝膠、聚丙烯酸水凝膠、聚二甲基硅氧烷水凝膠等。這類水凝膠具有較好的力學性能、化學穩(wěn)定性和生物相容性〔50〕。③自修復水凝膠:通過動態(tài)的化學鍵或物理鍵實現(xiàn)自我修復功能,對于修復損傷的組織具有潛在應用價值。這類水凝膠能夠在受損后自動恢復原有的結構和功能,有利于延長材料的使用壽命〔51～53〕。④響應型水凝膠:具有對外部刺激(如溫度、pH值、光照等)產生響應的特性,可以用作智能藥物遞送系統(tǒng)和組織工程支架。如溫敏型水凝膠可以在特定溫度下發(fā)生相變,實現(xiàn)藥物的定向釋放〔54,55〕。在實際應用中,還可以通過改性或者組合不同類型的水凝膠,以獲取具有多種功能的復合水凝膠,進一步拓展其在骨質疏松治療中的應用潛力。

2.3制備水凝膠的常用方法與技術 常用的制備方法:①化學交聯(lián)法:通過化學反應使水溶性高分子鏈間發(fā)生交聯(lián),形成三維網絡結構。常用的交聯(lián)劑有多聚異丁烯酸酯、環(huán)氧化合物等〔43〕。此方法具有較高的交聯(lián)密度,制備出的水凝膠力學性能較好。②物理交聯(lián)法:利用物理作用使水溶性高分子鏈間發(fā)生聚集,形成三維網絡結構。常見的物理作用有氫鍵、范德華力等〔56〕。物理交聯(lián)法制備水凝膠無需添加化學交聯(lián)劑,具有較好的生物相容性。③輻射交聯(lián)法:通過高能輻射引發(fā)高分子鏈間的斷裂和重組,形成三維網絡結構。常用的輻射源有電子束、γ射線等〔57〕。此方法可實現(xiàn)無需添加化學引發(fā)劑的交聯(lián),制備出的水凝膠具有較高的純度。④溶膠-凝膠法:通過水解和聚合反應使高分子溶液中的溶膠顆粒逐漸聚集,形成三維網絡結構〔58〕。此方法可實現(xiàn)多種組分的水凝膠制備,具有較高的設計靈活性。⑤超聲波誘導法:通過超聲波輻射引發(fā)聚合反應,形成交聯(lián)聚合物網絡結構〔59〕。這種方法可提高反應速率,減少副反應。

2.4水凝膠在生物醫(yī)學中的主要優(yōu)勢 水凝膠在生物醫(yī)學領域具有諸多優(yōu)勢,為解決老年性骨質疏松等疾病提供了新的治療手段和材料選擇。水凝膠含有大量水分,與生物組織相似,有利于減少水凝膠與生物組織之間的摩擦,減輕組織損傷。較低的毒性和較好的生物相容性可降低生物組織對其的排斥反應,有利于水凝膠在體內長期穩(wěn)定存在。通過改變水凝膠的組成、交聯(lián)密度等參數,可實現(xiàn)對水凝膠力學性能的調控,使其適應不同生物組織的需求。一些水凝膠還具有較高的滲透性,可使藥物、營養(yǎng)物質等在其內部自由擴散,有助于實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放和組織的營養(yǎng)供應〔60〕。通過表面修飾、摻雜生物活性因子等手段,水凝膠還可具有促進細胞黏附、增強組織修復能力等生物活性,有助于改善患者的生活質量。

3 水凝膠在老年性骨質疏松治療中的應用及研究進展

3.1水凝膠作為骨替代材料的相關研究 近年來,眾多研究已經著力于開發(fā)以水凝膠為基礎的骨替代材料,以解決傳統(tǒng)骨替代材料所面臨的問題,如生物相容性差、力學性能不足等。有研究通過含有羥基磷灰石納米纖維增強的水凝膠具有較高的力學強度和生物活性〔61〕。這種水凝膠可模擬天然骨組織的結構和功能,進而應用于骨缺損修復。該水凝膠能夠有效促進骨缺損修復,并提高了患者的生活質量。還有研究探討了利用水凝膠作為基質,通過透明質酸制備出具有優(yōu)異生物相容性和力學性能的復合水凝膠〔62〕。這種復合水凝膠可作為骨替代材料,應用于骨折修復和骨缺損修復〔63〕,能夠顯著提高骨折愈合速度,降低骨折并發(fā)癥的發(fā)生率。相關研究利用多孔水凝膠支架,構建了一種用于顱骨缺損修復的生物材料,結果顯示這種水凝膠支架能夠促進新生骨的形成和成熟,從而實現(xiàn)顱骨缺損的有效修復〔64〕。

有研究利用聚乙二醇基水凝膠制備了一種新型關節(jié)置換材料〔65〕。這種新型水凝膠材料具有良好的摩擦學性能和生物相容性,可應用于關節(jié)表面的替代和修復。使用這種水凝膠材料進行關節(jié)置換后,關節(jié)活動度和功能得到明顯改善,患者生活質量得到提高。在骨缺損修復領域,研究人員還嘗試將水凝膠與生物陶瓷復合,制備出具有優(yōu)異生物活性的骨替代材料,研究表明采用水凝膠與β-三鈣磷酸鹽生物陶瓷復合制備的骨替代材料,在骨缺損修復過程中顯示出良好的成骨誘導能力,有望成為一種有效的骨缺損修復材料〔66〕。研究人員還嘗試利用刺激響應型水凝膠為骨替代材料賦予智能化功能,溫度敏感性水凝膠是目前熱門的刺激響應型水凝膠之一,這種材料能夠在特定溫度下發(fā)生相變,從而改變其力學性能,為骨替代材料的個性化設計和應用提供了可能〔67〕。水凝膠在骨替代材料領域的應用取得了一系列重要進展,為骨替代材料的發(fā)展提供了新的思路和技術基礎。

3.2水凝膠藥物遞送系統(tǒng)在骨質疏松治療中的應用 通過水凝膠藥物遞送系統(tǒng),可以實現(xiàn)藥物在骨組織中的持續(xù)釋放,從而提高藥物的治療效果,降低副作用,并減少給藥次數〔68〕。水凝膠藥物遞送系統(tǒng)可用于老年性骨質疏松藥物的持續(xù)釋放,研究發(fā)現(xiàn),通過將阿侖膦酸修飾的水凝膠負載柚皮素,可以實現(xiàn)藥物在骨組織中的緩慢釋放,有助于提高藥物在骨組織中的濃度,從而提高治療效果〔69〕。水凝膠藥物遞送系統(tǒng)還可應用于生長因子的控釋,以促進骨組織再生,研究表明,將骨形態(tài)發(fā)生蛋白與水凝膠復合制備的遞送系統(tǒng),能夠在骨質疏松組織中持續(xù)釋放生長因子,促進新骨形成和骨密度增加〔70〕。此外,通過將抗炎藥物如布洛芬、異煙肼等與水凝膠結合,可以制備出具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用的藥物遞送系統(tǒng),能夠在骨質疏松患者骨折或疼痛部位提供持續(xù)的藥物釋放,緩解疼痛癥狀,改善患者的生活質量〔71,72〕。

通過將納米顆粒與水凝膠相結合,可以制備出具有高載藥量和良好生物相容性的納米水凝膠藥物遞送系統(tǒng),能夠提高藥物在骨組織中的滲透性和靶向性,從而提高治療效果,降低副作用〔73〕。除了傳統(tǒng)藥物外,水凝膠藥物遞送系統(tǒng)還可用于基因治療,研究表明,通過將骨質疏松相關基因如RUNX2與水凝膠結合,可以制備出具有基因治療作用的水凝膠遞送系統(tǒng)〔74〕,能夠在骨組織中實現(xiàn)基因的持續(xù)表達,從而激活骨形成過程,提高骨密度。

3.3水凝膠在組織工程骨中的應用 組織工程骨是一種利用生物材料、生長因子和細胞相結合的方法,旨在修復、重建或替代受損骨組織,從而治療老年性骨質疏松的一種新興技術。水凝膠在組織工程骨中的應用主要體現(xiàn)在支架材料和細胞載體的選擇上,這些支架具有良好的生物相容性、生物降解性和生物力學性能。水凝膠可以用作細胞載體,將骨髓間充質干細胞等具有骨再生潛能的細胞植入損傷部位。研究發(fā)現(xiàn),將骨髓間質干細胞與水凝膠結合,可在體內形成骨組織,并通過細胞分泌生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等細胞因子刺激骨再生過程〔75〕。有研究利用水凝膠將成脂肪間質干細胞和骨髓間充質干細胞進行混合培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)其可以促進細胞的黏附、生長和分化,有助于骨組織的再生〔76〕。

3D打印技術的發(fā)展也為水凝膠在組織工程骨中的應用提供了新的契機。利用3D打印技術,研究者可以根據患者的骨缺損情況定制高度生物相容的水凝膠細胞支架,實現(xiàn)個性化治療。將3D打印技術與水凝膠結合,制備了具有良好生物降解性和力學性能的水凝膠細胞支架,能夠有效促進骨髓間充質干細胞的生長和分化,應用于骨缺損的修復〔77〕。水凝膠在組織工程骨中的應用不僅限于骨組織再生,還可應用于軟骨組織再生。利用水凝膠制備的具有優(yōu)良生物活性的軟骨細胞支架,能夠有效促進軟骨細胞的生長和分化,用于軟骨缺損修復〔78〕。

3.4水凝膠在改善骨質疏松骨微環(huán)境中的應用 骨微環(huán)境是維持骨組織穩(wěn)態(tài)的重要因素,包括骨細胞、生長因子、細胞外基質等組成。老年性骨質疏松患者的骨微環(huán)境發(fā)生紊亂,影響骨代謝平衡。水凝膠作為一種具有優(yōu)良生物性能的材料,在改善骨質疏松骨微環(huán)境方面具有潛在應用價值。

水凝膠可通過調控骨細胞行為來改善骨質疏松骨微環(huán)境。骨形成與骨吸收過程中,成骨細胞和破骨細胞之間的相互作用至關重要。水凝膠可通過提高成骨細胞的生長和分化,降低破骨細胞的活性,從而平衡骨代謝〔79〕。骨細胞外基質主要由膠原蛋白、礦物質和水分組成,對骨組織的力學性能和生物功能具有重要影響。水凝膠材料具有良好的生物相容性和生物降解性,可以模擬骨細胞外基質,為骨組織提供穩(wěn)定的生長環(huán)境〔80〕。水凝膠還可以通過調控骨細胞的生物力學環(huán)境來改善骨質疏松骨微環(huán)境。有研究發(fā)現(xiàn),水凝膠的力學性能對成骨細胞的生長和分化具有影響〔81〕。通過調整水凝膠的力學性能,如彈性模量、硬度等,可以影響細胞在水凝膠上的形態(tài)和功能,進而改善骨質疏松骨微環(huán)境〔82〕。

4 面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

4.1水凝膠材料生物安全性問題 水凝膠材料在生物醫(yī)學領域的應用需要確保對人體無毒、無刺激、無過敏反應等特性,以確保患者安全和治療效果。水凝膠材料的生物相容性是評價其生物安全性的關鍵指標。生物相容性主要指材料在生物體內應用時,不引發(fā)生物體內不良反應的特性。然而,水凝膠材料在生物體內的長期安全性尚不明確,可能存在一定風險〔83〕。部分水凝膠材料在體內降解過程中,可能產生一定降解產物,對生物體產生慢性毒性作用〔84〕。水凝膠材料的生物穩(wěn)定性也是影響其生物安全性的重要因素,生物穩(wěn)定性即指材料在生物環(huán)境中長期使用時,保持其原有性能的能力〔85〕。若材料在生物環(huán)境中穩(wěn)定性不足,可能導致組織反應,影響治療效果。水凝膠材料在不同體內環(huán)境中可能存在不同的生物安全性表現(xiàn)。水凝膠材料在血液循環(huán)系統(tǒng)中可能產生血栓、血管狹窄等問題,因此,在開發(fā)和應用水凝膠材料時,需針對不同應用場景,充分評估其生物安全性,確保治療效果和患者醫(yī)療安全〔86〕。

4.2水凝膠力學性能與骨組織相匹配的挑戰(zhàn) 骨組織具有特殊的力學性能,如抗壓、抗拉、抗剪等,以滿足機體在生活中承受壓力的需要。因此,水凝膠作為骨替代材料,其力學性能必須與骨組織相匹配,以保證植入材料的穩(wěn)定性和功能。有研究通過調整水凝膠材料的交聯(lián)密度、孔隙結構等參數,來改善其力學性能〔87〕。然而,由于水凝膠的高水分含量和松散的三維網絡結構,其力學性能往往低于骨組織,此外,不同部位的骨組織具有特定的生物力學環(huán)境,如生物組織的應力、應變等,這些因素對水凝膠材料的穩(wěn)定性和功能具有重要影響。因此,在設計和研究水凝膠材料時,還應充分考慮其在不同的生物力學環(huán)境中的表現(xiàn),以達到最佳的治療效果。

4.3水凝膠在臨床應用的推廣及可行性 在生產工藝上,需要確保水凝膠材料的質量穩(wěn)定,滿足臨床應用的規(guī)范要求。水凝膠的生產成本和市場需求也是推廣的關鍵因素,需要考慮到成本效益的平衡,以便更多患者能夠接受并受益于水凝膠治療。在水凝膠應用的可行性方面,雖有研究已證實水凝膠對改善老年性骨質疏松患者的骨微環(huán)境具有良好的療效,但仍需要進行大量的臨床試驗,以驗證水凝膠治療骨質疏松的長期效果和安全性。此外,需要開展多中心、大樣本的臨床研究,以評估水凝膠治療在不同人群、不同病程和病情的適應性和有效性。在臨床推廣過程中,應充分向患者介紹水凝膠治療的優(yōu)缺點、可能的風險和預期效果,以幫助患者做出更明智的治療選擇。還可以對相關醫(yī)生進行專業(yè)培訓,提高其對水凝膠治療技術的熟練程度和操作水平,有利于確保水凝膠在臨床應用中的安全和有效。

綜上,水凝膠作為一種具有優(yōu)良生物性能的材料,在治療老年性骨質疏松中,對于骨缺損的修復、藥物遞送、促進骨折的愈合及改善骨微環(huán)境方面等均具有潛在的應用價值。然而,盡管水凝膠在老年性骨質疏松治療中的應用可能會為患者提供更為安全、有效的治療手段,但仍面臨著生物安全性、力學性能與骨組織相匹配及臨床應用的推廣和可行性等問題。通過未來不斷的研究和實踐,有望克服水凝膠在老年性骨質疏松治療中所面臨的挑戰(zhàn),為老年性骨質疏松患者帶來更好的治療效果。