龔茜 王澤穎 李冉 魏洪玉

(1濰坊醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261042;2濰坊市中醫(yī)院)

自從2019新型冠狀病毒(COVID-19)成為全球大流行以來(lái),威脅著全世界人民的生命和健康。在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)-2感染的急性期,已報(bào)道了一系列神經(jīng)癥狀,從頭痛〔1〕、譫妄〔2〕、認(rèn)知障礙〔3〕到癲癇〔4〕、腦膜炎〔5〕和腦卒中〔6〕等,并且已有成像技術(shù)證明,COVID-19會(huì)對(duì)腦組織結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不可逆的影響〔7〕。除病毒感染急性期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外,SARS-CoV-2也對(duì)神經(jīng)退行性疾病(NDs)產(chǎn)生了重要影響。NDs致殘率與死亡率較高,患者多為老年人為主,這種雙重效應(yīng)使他們更容易感染COVID-19。

1 COVID-19與NDs之間可能存在的機(jī)制

1.1線粒體功能障礙 盡管NDs的致病機(jī)制目前并不是很清楚,但仍有一些分子機(jī)制被認(rèn)為與其有關(guān),線粒體通常被認(rèn)為是參與退化過(guò)程的潛在候選細(xì)胞。作為動(dòng)力工廠,線粒體是主要的能量來(lái)源,通過(guò)氧化磷酸化提供三磷酸腺苷(ATP),以維持正常的神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和功能。除了ATP的產(chǎn)生外,線粒體還在幾個(gè)細(xì)胞途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用,包括脂質(zhì)生物合成、鈣信號(hào)和細(xì)胞凋亡,這些都是NDs發(fā)展的核心過(guò)程〔8〕。研究表明,核DNA損傷可導(dǎo)致線粒體功能障礙,DNA損傷反應(yīng)中存在細(xì)胞核-線粒體“串?dāng)_”信號(hào),而線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)是其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,因此線粒體應(yīng)激引發(fā)UPR失調(diào),可能會(huì)導(dǎo)致NDs〔9〕。另外,SARS-CoV-2的基因組和亞基因組的RNA可以通過(guò)線粒體基質(zhì)和核仁來(lái)接管宿主細(xì)胞,使病毒基因組整合到宿主細(xì)胞線粒體基質(zhì)中,導(dǎo)致病毒線粒體共存〔10〕,破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能、誘導(dǎo)UPR,從而增強(qiáng)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊,觸發(fā)線粒體氧化應(yīng)激促進(jìn)神經(jīng)元凋亡和變性〔11〕。

1.2神經(jīng)免疫機(jī)制 免疫反應(yīng)失調(diào)被認(rèn)為是參與NDs病理生理學(xué)的主要機(jī)制。研究表明,在這些患者中可以觀察到促炎細(xì)胞子因水平的增加〔12〕。促炎細(xì)胞因子水平的上調(diào),增加了血腦屏障對(duì)受病毒感染的細(xì)胞因子和外周白細(xì)胞的通透性。這些細(xì)胞激活了駐留在腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞,并促進(jìn)其成熟為M1神經(jīng)毒性表型〔13〕。持續(xù)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活可以進(jìn)一步激活其他小膠質(zhì)細(xì)胞,促進(jìn)氧化應(yīng)激、tau過(guò)度磷酸化和蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙和凋亡,以及損害突觸可塑性和神經(jīng)傳遞〔14〕。此外,感染產(chǎn)生的細(xì)胞因子通過(guò)到達(dá)大腦,改變多巴胺的合成,并可能增加對(duì)帕金森病(PD)的易感性〔15〕。

1.3腸道微生物群 根據(jù)對(duì)COVID-19的研究報(bào)道,大約7.8%和5.5%的患者有胃腸道癥狀,如腹瀉和惡心嘔吐及其他癥狀如腹痛和胃腸道出血,推測(cè)病毒可能通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)-2受體滲入胃腸道上皮〔16〕。但在感染后5 w或更長(zhǎng)時(shí)間里,觀察到患者糞便中的病毒脫落〔17〕。根據(jù)在動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn),以往的研究認(rèn)為早在NDs特異性癥狀表現(xiàn)出來(lái)前,胃腸道的某些改變就已經(jīng)發(fā)生了〔18〕。從機(jī)制上講,腸道微生物群失調(diào)可能導(dǎo)致病毒直接侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過(guò)增加胃腸道通透性、分子模擬和氧化應(yīng)激等機(jī)制,激活免疫系統(tǒng),打破神經(jīng)傳遞平衡,加速NDs變進(jìn)程〔19〕。

1.4代謝機(jī)制 SARS-CoV-2與SARS-CoV相似度極高。在SARS冠狀病毒感染期間,50%的無(wú)2型糖尿病(T2DM)病史的感染者會(huì)急性出現(xiàn)T2DM癥狀,雖然其中只有5%的患者在感染解除后仍處于糖尿病(DM)狀態(tài)〔20〕,但在近期研究中發(fā)現(xiàn),與非DM患者相比,DM患者SARS-CoV-2的死亡率和嚴(yán)重程度會(huì)增加兩倍〔21〕,并且在感染SARS-CoV-2的患者1年后患DM的可能高出40%,即使是輕癥患者也不列外〔22〕。DM患者大腦中的胰島素功能障礙會(huì)改變糖原合成酶激酶-3β的活性,從而增強(qiáng)tau磷酸化〔23〕,其中T2DM患者的血糖水平升高可能會(huì)通過(guò)上調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子5的活性,增加SARS-CoV-2感染的易感性〔24〕。急性呼吸窘迫綜合征和缺氧后的長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、不良的情景記憶和工作記憶及不受控制的飲食,最終都會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加〔25〕。雖然DM、肥胖、代謝綜合征和脂質(zhì)代謝改變會(huì)增加患NDs的概率〔26〕,但尚未明確患有NDs的SARS-CoV-2感染者出現(xiàn)代謝變化的原因。鐵代謝異常在COVID-19疾病發(fā)展過(guò)程中逐漸被關(guān)注。雖然鐵對(duì)所有活細(xì)胞是必不可少的,但鐵代謝異常而產(chǎn)生的“游離鐵”(Fe3+)具有較強(qiáng)的還原性,可以形成活性氧誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和損傷,從而激活與各種退行性臨床狀況相關(guān)的急、慢性炎癥〔27〕。Liu等〔28〕認(rèn)為,COVID-19的關(guān)鍵致病分子步驟是攻擊血紅蛋白(Hb),使卟啉與鐵分離并釋放鐵進(jìn)入循環(huán),Hb失去了與氧氣結(jié)合的能力,阻礙氧氣運(yùn)輸,導(dǎo)致多器官迅速衰竭,同時(shí)釋放到循環(huán)中的游離鐵可能導(dǎo)致鐵超載,對(duì)肺和其他器官造成氧化損傷。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),鐵蛋白水平與COVID-19疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)〔29〕,許多血清鐵蛋白水平升高至>300 μg/L的COVID-19患者出院前死亡的概率增加了9倍〔30〕。SARS-CoV-2可以通過(guò)衰老細(xì)胞和鐵代謝相關(guān)的細(xì)胞膜進(jìn)入宿主細(xì)胞〔31〕,破壞自然殺傷細(xì)胞的功能,導(dǎo)致宿主抗病毒能力降低〔32〕,促使COVID-19危重癥和神經(jīng)退行性變的發(fā)展。鐵同時(shí)也是一種主要的衰老誘導(dǎo)因子,腦內(nèi)過(guò)高的鐵濃度被認(rèn)為是各種神經(jīng)退行性疾病的潛在原因,不僅可以通過(guò)降低Furin蛋白來(lái)增強(qiáng)β-分泌酶的活性,加重Aβ寡聚物(AβOs)毒性〔33〕、誘導(dǎo)過(guò)度磷酸化tau蛋白聚集,導(dǎo)致神經(jīng)元氧化損傷〔34〕,鐵的過(guò)量沉積還被視為肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)的重要病理標(biāo)志,與TDP-43的病理有關(guān)〔35〕。

2 COVID-19與NDs之間的關(guān)系

2.1COVID-19與阿爾茨海默病(AD) AD是導(dǎo)致癡呆的首要原因,負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)的大腦區(qū)域由于受到AβOs或神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)的沉積而受損,影響患者的記憶、學(xué)習(xí)、行為和認(rèn)知表現(xiàn)。在老齡化較為嚴(yán)重的現(xiàn)代社會(huì)中,衰老是AD的頭號(hào)危險(xiǎn)因素,其患病率每5年翻一番,同時(shí)老齡化也是COVID-19導(dǎo)致嚴(yán)重疾病和死亡的重要危險(xiǎn)因素〔36〕。研究表明在COVID-19疫情隔離期間AD患者的認(rèn)知和神經(jīng)功能明顯下降,SARS-CoV-2可能會(huì)導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能障礙〔37〕。一方面,COVID-19患者更容易發(fā)展為AD。另一方面,AD患者可能更容易感染嚴(yán)重的COVID-19,AD和COVID-19之間存在相互影響的關(guān)系。

載脂蛋白(Apo)E4作為AD的一種很強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,一項(xiàng)基于網(wǎng)絡(luò)多模式組學(xué)研究表明,ApoE4基因型AD患者抗病毒防御基因表達(dá)活性較低,可增加其感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)〔38〕,并且SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致ApoE4神經(jīng)元的神經(jīng)突變性,增加神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2的敏感性,加大患病風(fēng)險(xiǎn)〔39〕。

鈣離子(Ca2+)失調(diào)也有可能上調(diào)AD感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn),Aβ寡聚物融入質(zhì)膜并形成孔,允許Ca2+通過(guò),并通過(guò)L型鈣通道增加鈣內(nèi)流〔40〕。胞質(zhì)內(nèi)鈣的增加增強(qiáng)了磷酸化tau蛋白的激酶的活性,導(dǎo)致tau蛋白磷酸化的增加,最終形成NFT〔41〕。除此之外,細(xì)胞內(nèi)鈣的增加還會(huì)引起神經(jīng)元功能障礙,導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。以往的研究表明,冠狀病毒如SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒,可利用Ca2+通過(guò)病毒刺突(S)蛋白保守融合肽(FP)內(nèi)的氨基酸殘基協(xié)調(diào)離子進(jìn)入病毒〔42,43〕,近期一項(xiàng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SARS-COV2 FP誘導(dǎo)的膜序比SARS-COV1 FP更強(qiáng),且對(duì)Ca2+的響應(yīng)更大〔44〕。目前Ca2+失調(diào)對(duì)AD與SARS-COV-2感染之間的關(guān)系還不明確,但仍值得繼續(xù)關(guān)注。

AD與COVID-19之間存在共同的危險(xiǎn)因素,如年齡、性別、高血壓、DM等,SARS-CoV-2感染后的嚴(yán)重程度通常與“細(xì)胞因子風(fēng)暴”有關(guān),而在AD患者中,可能與淀粉樣蛋白刺激的Ⅰ型干擾素反應(yīng)有關(guān)〔45〕。雖然不清楚SARS-CoV-2是否存在長(zhǎng)期對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能,但其在NDs中的潛在作用可能對(duì)AD未來(lái)研究領(lǐng)域具有重要意義。

2.2COVID-19與PD PD主要影響黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元。SARS-CoV-2感染是通過(guò)與宿主細(xì)胞上的ACE2相結(jié)合,利用跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS)2啟動(dòng)刺突,組織中ACE2受體的存在決定了病毒細(xì)胞取向。最近的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)ACE2除了在神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)外還高度集中于黑質(zhì)、顳中回、后扣帶回皮質(zhì)和嗅球等地方〔46〕。此外,Li等〔47〕發(fā)現(xiàn),利用6-羥多巴胺制備的PD大鼠會(huì)引起TMPRSS2上調(diào),SARS-COV-2可能與PD存在交集。

Braak假說(shuō)認(rèn)為PD起源于腸道和鼻腔,病原體沿著迷走神經(jīng)和嗅覺(jué)傳導(dǎo)通路傳播到大腦〔18,48〕。Poewe等〔49〕的研究也驗(yàn)證了這一點(diǎn),α-突觸核蛋白(Syn)聚集的第一個(gè)位點(diǎn)可能在嗅球或是腸道中,形成PD前驅(qū)癥狀,然后沿著神經(jīng)通路傳播。嗅覺(jué)障礙和腸道癥狀在COVID-19中是早期較為常見的癥狀,已有研究證實(shí)腸上皮細(xì)胞和嗅球均有較豐富的ACE2分布〔50,51〕,SARS-COV-2是可能直接通過(guò)嗅神經(jīng)或是胃腸-中樞系統(tǒng)入侵神經(jīng)系統(tǒng)的。COVID-19的許多神經(jīng)癥狀也在PD患者中普遍存在,并且兩者的傳播途徑具有相似之處,這可能不僅僅是一個(gè)巧合。

早在100年前與PD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的病毒觸發(fā)假說(shuō)就已出現(xiàn),近期的一項(xiàng)分析表明,病毒和細(xì)菌感染可能會(huì)增加患PD的風(fēng)險(xiǎn)〔52〕。Wu等〔53〕發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白可以與許多易于聚集的肝素結(jié)合蛋白結(jié)合,其中α-Syn和SARS-CoV-2 S蛋白和N蛋白具有更強(qiáng)的親和力,可能會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)源性α-Syn形成病理聚集物。與其他的病毒感染相似,COVID-19可能會(huì)造成大腦中的蛋白聚集加速腦組織老化而影響PD病情進(jìn)展。

PD的病因復(fù)雜多樣,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)都受到影響。單一病原體不太可能對(duì)PD的整個(gè)發(fā)病機(jī)制負(fù)責(zé),但是越來(lái)越多的證據(jù)支持SARS-CoV-2感染引起的炎癥、線粒體功能障礙、自噬缺陷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白質(zhì)失穩(wěn)與晚年P(guān)D風(fēng)險(xiǎn)升高的相關(guān)性〔54〕,如果這種惡性循環(huán)繼續(xù)存在,加上COVID-19導(dǎo)致的長(zhǎng)期全身和神經(jīng)炎癥,雖然不用幾十年,但是十幾年后,COVID-19患者的生命最后可能更容易發(fā)展為PD。

2.3COVID-19與ALS ALS是一種以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性為特征的NDs。目前ALS其病因尚不清楚,被認(rèn)為是由遺傳因素、環(huán)境因素和衰老相關(guān)功能障礙共同引起的一種多因素疾病〔55〕。尸檢分析在ALS患者的器官和腦脊液中都發(fā)現(xiàn)了病毒顆粒,病毒感染可能與ALS病理有關(guān)〔56〕。當(dāng)然,炎癥和氧化應(yīng)激在其發(fā)展過(guò)程中起著決定性作用。Geng等〔57〕研究發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)2的激活,并釋放活性氧和炎癥分子,而NOX2激活生成的氧離子主要負(fù)責(zé)細(xì)胞衰老,并且有助于促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)〔58〕,與ALS發(fā)展可能存在潛在相關(guān)性〔59〕。

一項(xiàng)互聯(lián)網(wǎng)的問(wèn)卷調(diào)查,主要包括自我感知的焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)惡化和臨床護(hù)理的變化等內(nèi)容,表明COVID-19的緊急情況及其封閉式管理對(duì)ALS患者的健康狀況產(chǎn)生了重大影響,特別是那些處于疾病早期和病程更嚴(yán)重的患者〔60〕。另有研究顯示,還有3例既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)或自身免疫性疾病的患者,在感染COVID-19后診斷為重癥肌無(wú)力,提示COVID-19感染可能破壞自我免疫耐受性〔61〕,增加發(fā)病概率。但是到目前為止,還沒(méi)有ALS患者感染SARS-CoV-2的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。因此,從COVID-19對(duì)ALS臨床研究來(lái)看,COVID-19對(duì)ALS患者的間接影響似乎要更大一些。

3 COVID-19對(duì)NDs患者間接影響

SARS-COV-2病毒對(duì)NDs患者的影響遠(yuǎn)不止于此,還包括間接影響,如壓力、自我隔離及情緒等影響。

COVID-19期間實(shí)行的隔離政策,長(zhǎng)時(shí)間的自我隔離和日常活動(dòng)減少,可能導(dǎo)致癡呆癥患者認(rèn)知能力下降。已有研究表明,體育鍛煉可以減緩PD患者臨床癥狀的進(jìn)展〔62〕,與社會(huì)的接觸和身體活動(dòng)減少固然會(huì)引起NDs患者認(rèn)知功能和神經(jīng)精神癥狀的惡化。在意大利的多中心全國(guó)性調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象,在隔離1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)AD、路易體癡呆(DLB)、額顳葉癡呆(FTD)和血管性癡呆患者出現(xiàn)認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)癥狀方面的變化,其中出現(xiàn)認(rèn)知功能惡化的主要患者是AD和DLB〔63〕。COVID-19的大流行帶來(lái)的恐懼感不僅影響患者的認(rèn)知功能,還與局部大腦萎縮存在相關(guān)性〔64〕。

一項(xiàng)橫斷面病例對(duì)照調(diào)查評(píng)估了PD患者與照顧者和普通人群之間相比焦慮的嚴(yán)重程度。在PD亞組中,焦慮的頻率最高,其次是他們的照顧者。PD患者焦慮的嚴(yán)重程度與對(duì)感染COVID-19的恐懼之間具有較高相關(guān)性〔65〕。FTD患者與照顧者中也出現(xiàn)類似情況,不僅FTD患者在行為和社會(huì)認(rèn)知方面出現(xiàn)明顯的惡化,而且難以適應(yīng)突然變化的新環(huán)境,給FTD患者的照顧者帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)〔66〕。NDs患者難以記住疫情防護(hù)的措施,如戴口罩、與他人保持距離,甚至不能理解發(fā)布的公共衛(wèi)生信息,也會(huì)使他們有更高的感染機(jī)會(huì)。因此在COVID-19期間,需要對(duì)NDs患者及其照顧者提供一系列的心理疏導(dǎo),重視心理健康,保證NDs患者日?；顒?dòng)量,提高患者的自我防護(hù)意識(shí)尤為重要。

綜上,一方面,COVID-19患者具有未來(lái)加重NDs發(fā)展的可能,尤其是AD和PD;另一方面,NDs患者存在多種提高感染SARS-COV-2風(fēng)險(xiǎn)的因素。但對(duì)患有NDs的SARS-CoV-2感染者的直接研究仍較為少見,如Fe3+的增多、Ca2+的失調(diào)或是腸道微生物群的異常等,是否與感染SARS-CoV-2后影響NDs的進(jìn)展有關(guān),尚需更進(jìn)一步的研究。目前,針對(duì)SARS-COV-2的傳播機(jī)制仍然缺乏較為全面的解釋,未來(lái)可進(jìn)行前瞻性研究,結(jié)合生物標(biāo)志物、基因研究和多模式神經(jīng)成像等多種標(biāo)準(zhǔn)化方法評(píng)估SARS-COV-2感染后神經(jīng)功能的改變,以探索其與NDs之間的相關(guān)性。另外在COVID-19防控期間,應(yīng)提高對(duì)NDs患者心理與身體健康的關(guān)注,保證日?；顒?dòng)量,疫情期間還可以利用遠(yuǎn)程醫(yī)療為患者提供醫(yī)療幫助。