李煉

(畢節(jié)市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,貴州 畢節(jié) 551700)

糖尿病近年來在我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢。其主要包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型的糖尿病等。其中,我國以2型糖尿病為主,約占90%;1型糖尿病和其他類型糖尿病相對較少〔1〕。2型糖尿病不但需要長期服用降糖藥物,而且糖尿病還常伴隨心血管疾病、腎病或其他多種疾病等,糖尿病患者服用降糖藥物的同時還需要使用其他的多種藥物。這就導(dǎo)致發(fā)生藥物相互作用概率增加。由于攜帶和使用方便,口服類劑型是臨床降糖藥物常用劑型。目前臨床常用的降糖藥主要有以下幾類:磺酰脲類降糖藥物、非磺脲類胰島素促泌劑、雙胍類降糖藥、噻唑烷二酮類降糖藥物、二肽基肽酶4抑制劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑等。研究發(fā)現(xiàn),口服降糖藥處方中聯(lián)合用藥常存在的潛在藥物相互作用情況,這給糖尿病患者的臨床用藥增加了潛在風(fēng)險〔2～4〕。

細(xì)胞色素P450酶(又叫肝藥酶),是機體重要的代謝酶,在藥物的代謝過程中起著重要的作用。代謝性藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時,在藥物的代謝環(huán)節(jié)發(fā)生影響,導(dǎo)致合用藥物的藥代動力學(xué)發(fā)生改變,進而導(dǎo)致臨床療效增強甚至產(chǎn)生毒副作用,或?qū)е炉熜p弱甚至治療失敗。藥物抑制或誘導(dǎo)P450酶都可能會引發(fā)相應(yīng)的代謝性藥物-藥物相互作用,導(dǎo)致合用藥物藥動學(xué)或藥效學(xué)發(fā)生改變,增加患者的臨床用藥風(fēng)險。對于降糖藥物,其療效增強可能會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生,從而給患者帶來生命危險。此外,藥物對Ⅱ相代謝酶活性的影響,如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT) 和磺酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT)等,也會引起代謝性藥物相互作用的發(fā)生〔5〕。雖然近年來已有關(guān)于藥物轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)口服降糖藥相互作用研究的綜述報道〔3,4〕,但關(guān)于口服降糖藥在代謝性藥物相互作用方面的信息還仍然較少。因此,本文根據(jù)近年來的研究報道,就降糖藥物與其他常用藥物間的潛在代謝性相互作用進行綜述,以期為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 雙胍類降糖藥

雙胍類降糖藥是目前臨床上使用較為普遍的一類口服藥物。其可抑制肝糖原的異生和腸壁細(xì)胞對葡萄糖的攝取;增加外周組織對胰島素敏感性,促進外周組織對葡萄糖的利用。二甲雙胍是其中的經(jīng)典藥物,除了常與其他類型的降糖藥合用外,與其他非降糖藥物合用的頻率也較高。隨著使用量的增加,其發(fā)生藥物相互作用或不良反應(yīng)的報道也在逐漸增加〔6〕。據(jù)報道〔7〕,二甲雙胍可通過抑制妊娠X受體調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4基因的表達,下調(diào)CYP3A4酶的表達。在二甲雙胍與伊曲康唑或硝苯地平的合用過程中,兩藥可通過相互競爭抑制CYP3A酶的活性,使兩藥的暴露量同時增加〔8〕。Montastruc等〔9〕在研究中發(fā)現(xiàn)羥氯喹和二甲雙胍兩種藥物時,其死亡風(fēng)險比單獨使用一種藥物更高。此外,二甲雙胍主要經(jīng)有機陽離子轉(zhuǎn)運體,還具有潛在轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥物相互作用〔6〕。因此,提示二甲雙胍與伊曲康唑或硝苯地平等CYP3A的陽性抑制劑在臨床合用中應(yīng)進行劑量調(diào)整,特別是在長期使用的過程中,更應(yīng)注意避免臨床低血糖的發(fā)生〔10〕。

2 磺脲類胰島素促泌劑

磺脲類降糖藥物屬于胰島素促泌劑,是治療2型糖尿病重要降糖藥物〔1〕。其可通過刺激胰島β細(xì)胞,增加體內(nèi)的胰島素分泌,從而發(fā)揮降糖作用。臨床常用的主要由格列本脲、格列齊特、格列美脲和格列吡嗪等?；请孱愃幬镌诟闻K主要由P450酶代謝,其中,CYP2C9和CYP3A4等是該類藥物的主要代謝酶〔11〕。他汀類藥物也主要由CYP2C9和CYP3A4代謝,其中,CYP2C9是氟伐他汀和瑞舒伐他汀主要代謝酶;CYP3A4是洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀的主要代謝酶〔12〕。同時服用磺脲類藥物和他汀類藥物時,可能會因同時競爭CYP2C9和CYP3A4謝酶,導(dǎo)致所合用藥物代謝減慢,血藥濃度上升,增加患者發(fā)生低血糖或橫紋肌溶解的風(fēng)險〔12〕。如格列美脲與阿托伐他汀同時使用時,會導(dǎo)致格列美脲的血藥濃度顯著上升,增加患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險〔13〕。氯吡格雷在體內(nèi)主要由CYP2C9代謝,格列吡嗪和格列美脲可通過抑制CYP2C9活性而抑制吡格雷代謝,導(dǎo)致臨床抗凝失敗;同時,氯吡格雷的代謝產(chǎn)物也可通過抑制CYP2C9活性進而抑制格列美脲的代謝,導(dǎo)致低血糖風(fēng)險〔14〕。氟康唑、酮康唑或克拉霉素等是CYP2C9和CYP3A4的強抑制劑,磺脲類降糖藥物與這些強抑制劑合用時存在潛在的藥物相互作用。如氟康唑能使格列美脲在體內(nèi)暴露量顯著升高,半衰期顯著延長〔15〕。臨床研究顯示用格列本脲或格列吡嗪合用克拉霉素時發(fā)生低血糖的風(fēng)險明顯增加〔16〕。因此,當(dāng)磺脲類降糖藥物與上述幾種藥物合用時,應(yīng)注意監(jiān)測血糖,以免發(fā)生低血糖而導(dǎo)致生命危險。

3 非磺脲類胰島素促泌劑

非磺脲類胰島素促泌劑又稱格列奈類降糖藥,其降糖作用機制與磺脲類相似,但其還具有口服吸收快,起效迅速的優(yōu)點。臨床常用主要包括那格列奈、瑞格列奈和米格列奈等。那格列奈在體內(nèi)主要通過CYP2C9代謝,少部分由CYP2D6和CYP3A4代謝〔17〕;瑞格列奈主要由CYP3A4和CYP2C8參與代謝〔18〕。米格列奈主要在尿二磷酸葡萄糖醛酸苷轉(zhuǎn)移酶(UGTs)的作用下代謝成葡萄糖醛酸結(jié)合物〔19〕。因此,當(dāng)非磺脲類胰島素促泌劑與其相應(yīng)的酶抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、環(huán)孢素或泰利霉素合用時,都可能發(fā)生藥物相互作用〔20,21〕。研究顯示,單次給藥利福平對瑞格列奈藥動學(xué)的影響較小;但在連續(xù)多次給藥后,利福平可通過誘導(dǎo)P450酶的表達顯著改變?nèi)鸶窳心蔚乃巹訉W(xué),進而降低降糖效應(yīng)〔22〕。吉非羅齊和甲氧芐啶能通過抑制CYP2C8酶的活性,增加瑞格列奈的暴露量,聯(lián)合用藥具有潛在的風(fēng)險〔22〕。因此,在上述藥物聯(lián)合使用時,臨床需注意監(jiān)測血糖。

4 噻唑烷二酮類降糖藥物

由于曲格列酮已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)撤出市場,臨床常用的噻唑烷二酮類降糖藥物主要是羅格列酮和吡格列酮〔23〕。羅格列酮和吡格列酮主要由CYP2C8代謝,CYP2C9也參與了羅格列酮的代謝,其在臨床使用過程中合用CYP2C8或CYP2C9的強抑制劑也具有潛在代謝性藥物相互作用〔24,25〕。在給健康受試者連續(xù)服用200 mg酮康唑或安慰劑5 d(2次/d),再口服單劑量8 mg羅格列酮后,通過測定受試者血漿中羅格列酮的濃度來評價兩藥間是否會發(fā)生代謝性藥物相互作用。研究結(jié)果顯示,酮康唑可能通過抑制CYP2C8和CYP2C9進而影響羅格列酮在人體內(nèi)的處置,導(dǎo)致羅格列酮血藥濃度增加,從而增加羅格列酮的療效甚至是發(fā)生低血糖〔26〕。在一項隨機的交叉研究中,給10名健康受試者每日服用600 mg利福平或安慰劑,連續(xù)6 d,并在最后一天給受試者口服30 mg吡格列酮后,測定受試者體內(nèi)的吡格列酮血藥濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)利福平可通過誘導(dǎo)CYP2C8,顯著降低吡格列酮的血藥濃度,提示同時使用利福平和吡格列酮可能會降低后者的療效〔27〕。此外,研究還發(fā)現(xiàn)CYP2C8和SLCO1B1(羅格列酮的轉(zhuǎn)運體)基因多態(tài)性對羅格列酮的臨床療效有著很大的影響〔28〕。

5 二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑

DPP-4抑制劑是臨床常用的降糖藥,主要包括沙格列汀、西格列汀和維格列汀等;P450酶參與了多個DPP-4抑制劑的代謝〔29〕。其中沙格列汀主要CYP3A4和CYP3A5代謝,且CYP3A4的催化效率約為CYP3A5的4倍;CYP3A5基因多態(tài)性變化對沙格列汀清除的影響較小〔30〕。與沙格列汀單用相比,辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑聯(lián)合給藥使沙格列汀濃度-時間曲線面積分別增加了12%、109%和145%;而其活性代謝物5-羥基沙格列汀的平均暴露量分別降低了2%、34%和88%,表明CYP3A4強抑制劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥動學(xué)。在健康受試者中,沙格列汀與CYP3A4底物或中等抑制劑聯(lián)用時受試者耐受性良好,無需調(diào)整臨床劑量。但與CYP3A4強抑制劑聯(lián)合使用時,需要調(diào)整臨床給藥劑量〔31〕。近來的研究顯示,白藜蘆醇(在治療糖尿病腎病和神經(jīng)病變有一定的療效)與西格列汀、沙格列汀或阿格列汀合用時,前者可通過抑制P450酶活性導(dǎo)致這些降糖藥物的代謝降低,從而導(dǎo)致降糖藥物在體內(nèi)的暴露量增加,提示臨床合用時應(yīng)降低這些降糖藥物的劑量,以免發(fā)生代謝性藥物相互作用,增加患者低血糖風(fēng)險〔29〕。但在一項關(guān)于利福平(CYP3A4的強誘導(dǎo)劑)與沙格列汀聯(lián)合用藥的臨床研究中顯示,常規(guī)劑量下利福平不影響沙格列汀臨床藥動學(xué)與藥效學(xué),兩藥合用無需劑量調(diào)整〔32〕。

6 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑是治療糖尿病的一類新型藥物,其作用機制是抑制近端腎小管鈉-葡萄糖的重吸收,促進尿糖排泄,從而降低血糖濃度〔33〕。由于該類藥物具有不依賴胰島素,也不受胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退的影響的優(yōu)點,現(xiàn)已在多個國家上市,并在臨床得到廣泛的推廣應(yīng)用〔34〕。在我國臨床使用的主要有恩格列凈、達格列凈和坎格列凈。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑主要經(jīng)肝臟和腸道中P450酶和UGTs酶代謝;同時也P-gp的底物。其中,達格列凈主要由UGT1A9、2B4、2B7,和CYP1A1、1A2、2C9、2D6、165與3A4參與代謝;坎格列凈主要由UGT1A9、UGT2B4和CYP3A4參與代謝;恩格列凈主要UGT1A3、1A8、1A9和2B7參與代謝〔35〕。文獻報道鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑與他汀類藥物合用可導(dǎo)致他汀血清水平升高,并可能增加他汀毒性〔36〕。

綜上,隨著人類生活方式和疾病譜的不斷變化,聯(lián)合用藥已經(jīng)成為臨床不可缺少治療模式。糖尿病是一種復(fù)雜的慢性代謝性疾病,且容易并發(fā)高血壓、腎病和心臟病等慢性疾病,這使糖尿病患者在服用口服降糖藥的同時還需合并使用治療其他疾病藥物,容易導(dǎo)致潛在藥物相互作用的發(fā)生。合用藥物對代謝酶的抑制或誘導(dǎo)是引發(fā)代謝性藥物相互作用的主要原因。低血糖的降糖藥物常見的藥物不良反應(yīng)之一,代謝性藥物相互作用的發(fā)生可使患者發(fā)生低血糖的概率顯著增加。因此,全面了解降糖藥物代謝性相互作用方面的信息,根據(jù)患者的病情制定合理的藥物治療方案,有效地規(guī)避不利的藥物相互作用,并在臨床治療過程中密切關(guān)注患者的治療效果及可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。從而降低患者的臨床用藥風(fēng)險,提高臨床治療質(zhì)量。