李瑞琳 蔡偉

(南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院,江西 南昌 330006)

先天免疫系統(tǒng)是人體防御的第一道防線,編碼模式識(shí)別受體(PRRs)在對(duì)有害刺激(如入侵病原體、死亡細(xì)胞或環(huán)境刺激物)做出反應(yīng)時(shí),先天免疫系統(tǒng)被激活〔1〕。模式識(shí)別受體能夠識(shí)別入侵微生物中的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和宿主來(lái)源的損傷相關(guān)分子模式(DAMPs),成為防止感染和組織損傷的第一道防線〔2〕。2002年首次詳細(xì)報(bào)道的一種新發(fā)現(xiàn)的PRRs是炎癥體,它是一種高分子量的蛋白質(zhì)復(fù)合物,能夠招募和激活胱天蛋白酶(caspase)-1〔3〕。活化的caspase-1切割白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-18的前體,促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌,參與炎癥過(guò)程,誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。代謝性疾病是指在體內(nèi)生物化學(xué)過(guò)程發(fā)生障礙時(shí),某些代謝物質(zhì)如糖、脂肪、蛋白質(zhì)、嘌呤、鈣、銅等堆積或缺乏而引起的疾病,包括糖尿病(DM)、痛風(fēng)、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化(AS)等。炎癥是代謝綜合征的重要組成部分。炎性小體的激活導(dǎo)致肝臟、肌肉和脂肪組織的外周胰島素抵抗;促進(jìn)中樞性瘦素/胰島素抵抗,破壞下丘腦能量平衡的神經(jīng)元控制;損害胰島胰島素分泌;促進(jìn)血管壁動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔4〕?，F(xiàn)就炎癥小體與代謝性疾病的相互作用進(jìn)行概述,并討論其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

1 炎癥小體的結(jié)構(gòu)

炎癥小體主要由傳感器蛋白、接頭蛋白和效應(yīng)蛋白組成。其中,核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域樣受體(NLR)或黑色素瘤2樣受體(ALR)作為受體蛋白,含有caspase激活和募集結(jié)構(gòu)域的銜接子凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)作為銜接分子,caspases作為效應(yīng)蛋白,三者共同組裝而成炎癥小體〔5〕。傳感器蛋白的N末端結(jié)構(gòu)域包括1個(gè)caspase募集區(qū)域(CARD)結(jié)構(gòu)域或1個(gè)熱蛋白結(jié)構(gòu)域(PYD),ASC由1個(gè)PYD和1個(gè)CARD組成,caspase-1則包含一個(gè)CARD。含有PYD蛋白的傳感器蛋白〔如NLR蛋白(NLRP)3、NLRP6、黑色素瘤缺乏因子(AIM)2〕與ASC的PYD蛋白結(jié)合,使ASC通過(guò)與pro-caspase-1的CARD相互作用激活caspase-1;相比之下,含有CARD的傳感器蛋白(NLRP1b和NLRC4)可以通過(guò)直接結(jié)合pro-caspase-1的CARD而不結(jié)合ASC來(lái)激活caspase-1。然而,ASC的存在可以增強(qiáng)包含CARD的傳感器蛋白的組裝和caspase-1的激活〔6〕。

2 炎癥小體的種類及其活化途徑

到目前為止,根據(jù)核心PRRs來(lái)分類,已經(jīng)確定了五種不同類型的炎癥體,它們是NLR蛋白(NLRP)1、NLRP3、NLRC4、Pyrin及AIM2〔7〕。其中,NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2最常被報(bào)道。

2.1NLRP1炎癥小體 人NLRP1炎癥體是第一個(gè)被鑒定的caspase-1激活蛋白復(fù)合物〔8〕。NLRP1由傳統(tǒng)的NLRP三部分結(jié)構(gòu)域組成,包括PYD結(jié)構(gòu)域、核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域(NACTH)、亮氨酸重復(fù)序列(LRR)〔9〕。然而,人類的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特,在LRR之后包括1個(gè)FIIND結(jié)構(gòu)域,后面是1個(gè)CARD結(jié)構(gòu)域,便于與pro-caspase-1結(jié)合。這些額外的結(jié)構(gòu)域使NLRP1成為NLR家族中有著1 473個(gè)氨基酸和165.9 kD分子量的最長(zhǎng)最大的成員〔10〕。NLRP1炎性體可被多種刺激物激活,如炭疽致死毒素(LT)、弓形蟲(chóng)、細(xì)菌胞壁酰二肽(MDP)和ATP〔11〕。

在小鼠基因組中存在3種NLRP1同源基因,命名為NLRP1a、b和c〔12〕。小鼠NLRP1b和大鼠NLRP1被炭疽桿菌分泌的炭疽致死毒素激活。毒素的保護(hù)性抗原成分將致命因子成分運(yùn)輸?shù)剿拗骷?xì)胞,在宿主細(xì)胞中,致命因子誘導(dǎo)小鼠NLRP1b和大鼠NLRP1的N端蛋白水解裂解,以催化NLRP1炎癥體的激活。小鼠NLRP1a也被N端蛋白水解裂解激活。同樣,人類NLRP1在PYD和NBD之間的特定N端連接區(qū)域內(nèi)進(jìn)行蛋白水解。觀察發(fā)現(xiàn),任何能夠誘導(dǎo)N端蛋白特異性位點(diǎn)水解的蛋白酶都足以激活NLRP1炎癥小體,這表明在嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中,蛋白水解是NLRP1炎癥小體激活的一種保守機(jī)制〔13〕。

弓形蟲(chóng)誘導(dǎo)NLRP1激活的分子機(jī)制尚不清楚。一種可能性是,弓形蟲(chóng)分泌一種破壞NLRP1 N端的效應(yīng)蛋白,如LF蛋白酶或S福氏桿菌IpaH7.8;另一種可能性是,弓形蟲(chóng)活動(dòng)以某種方式操縱宿主細(xì)胞,NLRP1在宿主細(xì)胞狀態(tài)下感知到這種擾動(dòng)從而被激活〔14〕。2007年,Faustin等〔15〕在一個(gè)無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)中證明,MDP(一種細(xì)菌肽聚糖片段)可誘導(dǎo)NLRP1寡聚化和caspase-1激活,在ATP/Mg2+存在下進(jìn)一步升高〔16〕。多種病原體和刺激物可以激活NLRP1。至少在致死因子蛋白酶存在的情況下,直接水解是小鼠和大鼠NLRP1激活的機(jī)制,且其他亞型和人類NLRP1也通過(guò)蛋白水解裂解被激活。NLRP1是否能被其他病原體來(lái)源的蛋白酶或細(xì)胞蛋白酶激活是今后研究的一個(gè)重要問(wèn)題〔17〕。

2.2NLRP3炎癥小體 迄今為止,NLRP3炎癥體仍是研究最多的炎癥體。NLRP3是一種115 kD的胞質(zhì)蛋白,表達(dá)于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成骨細(xì)胞和上皮細(xì)胞中〔2〕。NLRP3由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成:N端PYD、中心NACHT和C端LRR。NACHT結(jié)構(gòu)域具有ATP酶活性,這對(duì)NLRP3下游的寡聚至關(guān)重要。危險(xiǎn)信號(hào)被LRR結(jié)構(gòu)域感知,從而導(dǎo)致NLRP3單體通過(guò)其NACHT結(jié)構(gòu)域聚集〔18〕。

典型NLRP3炎癥小體激活需要兩個(gè)信號(hào):啟動(dòng)信號(hào)和激活信號(hào)。啟動(dòng)信號(hào)由Toll樣受體(TLRs)識(shí)別的微生物配體或細(xì)胞因子介導(dǎo)。啟動(dòng)信號(hào)激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB 途徑,導(dǎo)致pro-IL-1β和NLRP3蛋白水平的上調(diào);激活信號(hào)由多種PAMP或DAMP刺激介導(dǎo),并促進(jìn)ASC和pro-caspase-1的組裝,從而激活NLRP3炎癥體復(fù)合物〔19〕。人們普遍認(rèn)為NLRP3不能直接識(shí)別DAMPs或PAMPs并與配體結(jié)合。相反,多種配體誘導(dǎo)一系列的細(xì)胞事件,最終激活NLRP3,包括通過(guò)嘌呤能2X7受體(P2X7R)的鉀外流,溶酶體破壞導(dǎo)致組織蛋白酶B的泄漏,活性氧(ROS),線粒體DNA或線粒體心磷脂的釋放,鈣內(nèi)流及細(xì)胞體積變化。其中NLRP3激活中鉀外流已被廣泛接受〔20〕。P2X7R位于NLRP3激活的上游。細(xì)胞外ATP參與P2X7R的形成,從而觸發(fā)K+的外流。K+外排導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中K+濃度低,導(dǎo)致線粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡,隨后釋放ROS和氧化的mtDNA,激活NLRP3炎癥小體〔21〕。

NLRP3炎性小體的激活還有另一種途徑,即非典型NLRP3炎性小體激活。在革蘭陰性菌感染過(guò)程中,小鼠caspase-11或人caspase-4/5可感知胞質(zhì)細(xì)菌細(xì)胞壁成分脂多糖(LPS),隨后裂解焦孔素(GSDM)D,從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞焦亡和NLRP3炎性小體啟動(dòng)〔22〕。

2.3NLRC4炎癥小體 NLRC4(也稱為IPAF,CARD12,或CLAN)在2001年被報(bào)道,在293T細(xì)胞中被證明與pro-caspase-1相互作用并誘導(dǎo)caspase-1蛋白水解和caspase-1依賴性細(xì)胞死亡〔23〕。與所有NLR家族成員一樣,NLRC4具有共同的3個(gè)結(jié)構(gòu)域:N端CARD、NACHT和C端LRR〔24〕。NLRC4對(duì)胞質(zhì)鞭毛蛋白或Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)有反應(yīng),受到刺激后可激活caspase-1引起細(xì)胞焦亡〔25〕。

NLRC4不直接與其配體相互作用。相反,NLRC4通過(guò)與傳感蛋白NLR家族的凋亡抑制蛋白(NAIP)接觸而被激活,而 NAIP 物理結(jié)合鞭毛蛋白或 T3SS〔26〕。與NLRC4一樣,NAIP也包含一個(gè)中心NACHT域和一個(gè)C端LRR域及3個(gè)N端BIR域〔27〕。小鼠NAIP5(也可能是密切相關(guān)的NAIP6)通過(guò)T3SS或其他獨(dú)立于T3SS的方式直接識(shí)別細(xì)菌單體鞭毛蛋白進(jìn)入巨噬細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)。另一個(gè)小鼠NAIP家族成員NAIP2識(shí)別T3SS的桿狀成分,而人類唯一的NAIP蛋白(hNAIP)作為T3SS針亞基的炎癥小體受體,通過(guò)相應(yīng)的細(xì)菌配體結(jié)合NAIP受體,誘導(dǎo)NAIP和NLRC4之間的物理相互作用,導(dǎo)致低聚NLRC4炎癥小體復(fù)合物的形成。該復(fù)合物通過(guò)NLRC4和caspase-1之間的CARD-CARD相互作用,作為誘導(dǎo)下游caspase-1激活的平臺(tái)。caspase-1激活引發(fā)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng),包括IL-1β/IL-18的加工和成熟及巨噬細(xì)胞的焦亡〔28〕。

2.4AIM2炎癥小體 AIM2是一種細(xì)胞質(zhì)傳感器,可識(shí)別微生物或宿主來(lái)源的雙鏈DNA(dsDNA),是由一個(gè)N端PYD結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端200-氨基酸的造血干擾素誘導(dǎo)的核蛋白(HIN200)結(jié)構(gòu)域通過(guò)一個(gè)長(zhǎng)連接器連接組成,而一些ALR如IFI16在C末端含有兩個(gè)HIN結(jié)構(gòu)域〔29〕。AIM2通過(guò)PYD-PYD同型相互作用,再與ASC相互作用,而HIN結(jié)構(gòu)域以序列獨(dú)立的方式與dsDNA結(jié)合。在缺乏配體的情況下,AIM2中PYD和HIN結(jié)構(gòu)域之間的分子內(nèi)相互作用使傳感器保持在自抑制狀態(tài),從而防止PYD介導(dǎo)的寡聚并抑制HIN:DNA結(jié)合;只有在AIM2被dsDNA激活后,才能確保下游信號(hào)傳遞到適配器ASC〔30〕。

目前已知的AIM2炎癥小體的激活途徑有兩種:經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。在DNA病毒感染或轉(zhuǎn)染合成DNA類似物poly(dA:dT)的情況下,暴露在細(xì)胞質(zhì)中的dsDNA直接被AIM2識(shí)別,從而引發(fā)炎癥小體組裝。這個(gè)過(guò)程被定義為典型激活,它是快速的,不需要Ⅰ型干擾素(IFN)的活動(dòng)。許多DNA病毒都以這種方式激活A(yù)IM2炎癥小體,但并不是所有的DNA病毒都能被AIM2識(shí)別,如單純皰疹病毒(HSV)-1,這可能是因?yàn)樵诓《靖腥具^(guò)程中,DNA-AIM2相互作用被抑制〔31〕。

需要Ⅰ型IFN的非典型激活發(fā)生在大多數(shù)細(xì)菌感染中。土拉弗朗西斯菌和單核增生李斯特菌是最先發(fā)現(xiàn)的激活A(yù)IM2炎癥小體的活菌。肺炎鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌和金黃色葡萄球菌也被發(fā)現(xiàn)可以激活A(yù)IM2炎癥小體通路〔32〕?？赡艿臋C(jī)制是,細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌逃脫液泡,暴露少量DNA,導(dǎo)致環(huán)狀GMP-AMP合成酶(cGAS)和IF204的激活,共同驅(qū)動(dòng)Ⅰ型IFN的產(chǎn)生。Ⅰ型IFN一旦被激活,就會(huì)分泌到細(xì)胞外,以自分泌方式與Ⅰ型IFN受體(IFNR)結(jié)合,并通過(guò)Ⅰ型IFN/IRF1軸驅(qū)動(dòng)下游鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白(GBPs)和免疫相關(guān)GTPase家族成員b (IRGB)10的表達(dá)。干擾素誘導(dǎo)蛋白GBPs和IRGB10可引起菌裂解,使細(xì)菌DNA泄漏到細(xì)胞質(zhì)中,并最終被AIM2識(shí)別〔33〕。

無(wú)論是AIM2炎性體的經(jīng)典激活還是非經(jīng)典激活,都會(huì)導(dǎo)致GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。AIM2炎性體的激活受細(xì)胞嚴(yán)格調(diào)控,需要ASC的磷酸化和線性泛素化。而自噬可以介導(dǎo)AIM2炎癥體的降解,從而終止炎癥反應(yīng)〔34〕。

3 炎癥小體與代謝性疾病

越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到炎癥相關(guān)成分對(duì)代謝性疾病的進(jìn)展具有顯著的促進(jìn)作用,作為PAMPs和DAMPs的胞質(zhì)PPR,NLRs家族已被公認(rèn)為代謝功能和疾病進(jìn)展領(lǐng)域的核心角色。在過(guò)去的幾年里,有許多發(fā)現(xiàn)表明NLRP3和新陳代謝之間有密切的相互作用。NLRP3可能在正常生理狀態(tài)下是內(nèi)穩(wěn)態(tài)的,維持代謝平衡。然而,在慢性激活(例如在肥胖或高膽固醇血癥)時(shí),NLRP3會(huì)變成病理性的并促進(jìn)疾病的發(fā)生〔35〕。

3.1炎癥小體與DM DM在全球死亡原因中排名第七,是威脅全球公眾健康的重要因素。越來(lái)越多的關(guān)于DM并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的研究集中于炎癥體協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)上。先天免疫系統(tǒng)的這些成分是信號(hào)平臺(tái),一旦炎癥體組裝,將導(dǎo)致caspase-1激活,并將pro-IL-1β和pro-IL-18加工成其成熟的生物活性形式,引起細(xì)胞焦亡,促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展〔36〕。

2型DM(T2DM)是一種以代謝失衡為特征的臨床疾病,占所有DM病例的90%以上〔37〕。據(jù)報(bào)道,胰島素抵抗和胰腺β細(xì)胞功能障礙是T2DM的特征〔38〕。Zhou等〔39〕研究表明,高糖誘導(dǎo)NLRP3炎性小體激活和IL-1β分泌,導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞死亡。正常情況下,硫氧還蛋白(TRX)相互作用蛋白(TXNIP)與TRX結(jié)合,但在高糖環(huán)境下,TXNIP與TRX分離,與不同類型細(xì)胞的NLRP3炎性小體相互作用并激活。相比之下,已知γ-生育三烯醇在各種細(xì)胞類型中發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎功能,可抑制NLRP3炎癥小體的激活和巨噬細(xì)胞向脂肪組織的招募,從而改善胰島素抵抗。事實(shí)上,γ-生育三烯醇不僅抑制了TNF受體相關(guān)因子6/NF-κB通路,而且激活了AMP激活的蛋白激酶/自噬軸,導(dǎo)致caspase-1切割減少。這些結(jié)果表明NLRP3炎性小體和相關(guān)的焦亡可能是糖尿病治療的新靶點(diǎn)〔40〕。

Al-Kafaji等〔41〕研究發(fā)現(xiàn),T2D患者的單核細(xì)胞中AIM2的表達(dá)增加,且T2D患者血清中細(xì)胞游離線粒體DNA(mtDNA)水平較健康對(duì)照組升高,與病理呈正相關(guān)。外周血和白細(xì)胞mtDNA含量增加分別與T2DM腎病和高血糖有關(guān)。由感染或潛在的膳食脂質(zhì)超載引起的線粒體應(yīng)激過(guò)程中釋放的mtDNA已被證明會(huì)組裝AIM2炎性小體。這些結(jié)果提示AIM2的表達(dá)和激活以及循環(huán)中mtDNA水平的升高可能參與了T2DM患者的炎癥過(guò)程〔42〕。

藥理抑制劑CY-09和曲尼司特直接結(jié)合到NLRP3的NACHT結(jié)構(gòu)域,分別抑制ATP酶活性和阻止NLRP3寡聚。兩種抑制劑的治療降低了高脂飲食誘導(dǎo)的DM小鼠的血糖,并顯示出更好的胰島素敏感性。植物化學(xué)抑制劑冬凌草甲素是一種香菇烷二萜類化合物,通過(guò)結(jié)合NACHT結(jié)構(gòu)域中NLRP3的半胱氨酸279來(lái)阻斷NLRP3和NIMA相關(guān)蛋白激酶(NEK)7之間的相互作用,對(duì)T2D小鼠顯示出一定的作用。事實(shí)上,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了數(shù)種NLRP3抑制劑,它們?cè)赥2DM中的療效需要進(jìn)一步探索〔43〕。

3.2炎癥小體與AS AS是一種慢性炎癥性疾病,是心血管疾病的根本原因,通常被認(rèn)為是由炎癥過(guò)程和脂質(zhì)代謝異常的結(jié)果引起的〔44〕。AS由四種主要的致病事件組成:(a)內(nèi)皮損傷;(b)脂蛋白(主要是氧化低密度脂蛋白和膽固醇晶體)在血管壁的積累;(c)單核細(xì)胞黏附、遷移、分化為巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的形成;(d)平滑肌細(xì)胞的募集和增殖。一些研究證明NLRP3炎癥體會(huì)密切影響AS的進(jìn)展〔45〕。AS斑塊中大量存在的膽固醇晶體和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)可激活炎癥體,炎癥小體通過(guò)激活caspase-1和隨后的炎癥細(xì)胞因子成熟(如IL-1β和IL-18)誘導(dǎo)炎癥,引發(fā)細(xì)胞焦亡。且NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β和IL-18的產(chǎn)生可通過(guò)上調(diào)某些成分而加劇炎癥和AS斑塊形成〔46〕。根據(jù)Grebe等〔47〕研究,在AS小鼠模型中,oxLDL已被證明能啟動(dòng)和激活巨噬細(xì)胞中NLRP3炎性小體:首先,oxLDL通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的CD36-TLR4-TLR6信號(hào)復(fù)合物結(jié)合,啟動(dòng)NLRP3炎癥小體;然后,在被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w后,oxLDL通過(guò)誘導(dǎo)膽固醇結(jié)晶和伴隨巨噬細(xì)胞溶酶體損傷激活NLRP3炎癥小體〔48〕。此外,Duewell等〔49〕也證明了NLRP3炎癥體在AS的發(fā)展和進(jìn)展中的重要性。首先,他們發(fā)現(xiàn)早期AS病變中的膽固醇晶體(CCs)與炎癥細(xì)胞的存在成正比。其次,當(dāng)小鼠腹腔注射CCs時(shí),它會(huì)引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。這種反應(yīng)在NLRP3炎癥體成分缺乏的小鼠中是較弱的。而且,CCs已被證明能強(qiáng)烈激活小鼠和人巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎性體〔50〕。

AIM2加速AS斑塊進(jìn)展的確切機(jī)制尚不清楚,但AIM2誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)幾種對(duì)AS至關(guān)重要的細(xì)胞反應(yīng)正變得越來(lái)越清晰。首先,Pan等〔51〕研究表明AIM2可以提高載脂蛋白(Apo)E基因敲除小鼠細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1的水平。ICAM-1通過(guò)結(jié)合淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA)-1參與AS易發(fā)區(qū)內(nèi)皮單核細(xì)胞黏附和單核細(xì)胞募集,這是AS發(fā)生的關(guān)鍵事件;AIM2能夠觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞遷移和焦亡;AIM2通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放來(lái)促進(jìn)AS病變中的炎癥反應(yīng)〔52〕。

MCC950是一種NLRP3炎性體抑制劑,它可以抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。此外,MCC950通過(guò)抑制ox-LDL攝取和促進(jìn)膽固醇流出,阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞;因此,可以防止AS的進(jìn)展〔53〕。

3.3炎癥小體與肥胖 肥胖已成為世界范圍內(nèi)一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前,全世界有6億多成年人(>18歲)患有肥胖癥〔54〕。它是DM、心血管疾病、高血壓、血脂異常、骨關(guān)節(jié)炎等肌肉骨骼疾病和其他疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。眾所周知,肥胖會(huì)導(dǎo)致脂肪因子和細(xì)胞因子釋放,促進(jìn)機(jī)體的低度慢性炎癥。這種功能失調(diào)狀態(tài)導(dǎo)致全身性脂肪毒性,影響肝臟、肌肉和胰腺,激活NLRP3炎癥小體〔55〕。

肥胖以脂肪細(xì)胞肥大和增生為特征,伴有慢性局部炎癥。脂肪的過(guò)度積累導(dǎo)致腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-6、脂肪因子和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放增強(qiáng),它們進(jìn)一步招募免疫細(xì)胞〔56〕。因此,單核細(xì)胞被招募到脂肪組織中,驅(qū)動(dòng)向巨噬細(xì)胞的分化,誘導(dǎo)IL-1β等其他細(xì)胞因子的分泌,加劇炎癥狀態(tài)〔57〕。此外,肥胖脂肪組織中促炎性M1巨噬細(xì)胞與抗炎性/促分解性M2巨噬細(xì)胞的比例明顯升高,這有助于形成促炎性環(huán)境〔58〕。De Boer等〔59〕的研究表明,在體外共培養(yǎng)模型中,從魚(yú)油中提取的多不飽和脂肪酸(PUFA)可降低從高脂肪喂養(yǎng)小鼠分離的巨噬細(xì)胞中的炎癥體激活,以模擬肥胖脂肪組織中巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間的相互作用。值得注意的是,PUFA部分通過(guò)上調(diào)脂聯(lián)素降低NLRP3炎性體的表達(dá)、細(xì)胞因子分泌和M1巨噬細(xì)胞標(biāo)記物,這表明脂聯(lián)素的減少與炎性體介導(dǎo)的脂肪組織炎癥有關(guān)。相比之下,患有或不患有T2DM的肥胖患者脂肪組織中炎癥體成分的表達(dá)增加,同時(shí)瘦素水平升高?？傊?脂肪因子驅(qū)動(dòng)的炎癥小體激活可能是促進(jìn)肥胖相關(guān)慢性炎癥、胰島素抵抗和代謝紊亂的核心因素〔60〕。NLRP1也與肥胖相關(guān),Netea等〔61〕的研究表明,與IL-18缺陷小鼠相似,NLRP1缺陷小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂具有抵抗力,并減少了肥胖〔62〕。

改善腸道菌群逐漸代表了治療或預(yù)防肥胖的新途徑。這些策略包括飲食控制,如使用益生菌、益生元或共生菌及糞便微生物群落的移植。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究和人體臨床試驗(yàn)表明,各種益生元和益生菌菌株的作用及其在改善肥胖相關(guān)代謝性疾病方面的潛在療效,它們可能通過(guò)逆轉(zhuǎn)生態(tài)失調(diào)和恢復(fù)腸道功能的完整性而產(chǎn)生有益的效果〔63〕。

綜上,炎性小體作為代謝應(yīng)激的傳感器,當(dāng)多種危險(xiǎn)因素作用于機(jī)體時(shí)被激活,誘導(dǎo)細(xì)胞因子的成熟和釋放,引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng),從而促進(jìn)DM、AS、肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展。因此,研發(fā)相關(guān)藥物并阻斷炎性小體激活可能成為防治此類疾病的一個(gè)新靶標(biāo),但其作用機(jī)制尚待深究,且除NLRP3炎癥小體以外的其他炎癥小體失調(diào)與疾病的關(guān)系也值得進(jìn)一步研究。目前炎癥小體在代謝病領(lǐng)域中的研究仍有很大的空間,可能為今后探索疾病的發(fā)病機(jī)制提供有利的證據(jù),為治療相關(guān)疾病的治療開(kāi)辟新的途徑。