李洪濤,陳朝俊

(1. 廣州中醫(yī)藥大學,廣東 廣州 510006;2. 廣州中醫(yī)藥大學附屬廣州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,廣東 廣州 510800)

卒中是常見的腦血管疾病,近年來我國卒中患病率及病死率均呈上升態(tài)勢,嚴重危害國民身體健康并增加經(jīng)濟負擔[1],其中缺血性卒中約占84%[2]。急性缺血性卒中(AIS)是在動脈粥樣硬化(AS)的基礎上斑塊形成導致血管閉塞,腦組織缺血造成神經(jīng)功能缺損,卒中發(fā)生、復發(fā)的高風險與AS相關[3]。研究表明,炎癥反應與AS及AIS關系密切[4],脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)通過產(chǎn)生促炎介質(zhì),在氧化低密度脂蛋白水解中發(fā)揮作用,參與AS斑塊中壞死核心的形成[5]。C反應蛋白(CRP)是炎癥敏感指標之一,機體發(fā)生損傷或炎癥時CRP激活補體系統(tǒng),損傷血管內(nèi)膜導致AS,并通過上調(diào)表達加速斑塊形成,而超敏C反應蛋白(hs-CRP)是采用超敏感檢測技術測出的低濃度CRP,可準確反映是否存在低度炎癥反應[6]。參七脈心通膠囊是廣東省名中醫(yī)、廣州中醫(yī)藥大學教授陳朝俊運用現(xiàn)代中藥制劑技術結(jié)合自身數(shù)十年臨床經(jīng)驗研制而成的中成藥,已在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院廣泛應用于治療心腦血管疾病,經(jīng)臨床研究證實具有積極的抗AS作用[7]。AS是AIS的關鍵前驅(qū)事件,參七脈心通膠囊是否對AIS具有治療效果?如果有,其治療作用是否與炎癥反應及AS相關?基于此,本研究以Lp-PLA2、hs-CRP為觀察指標,從炎癥反應角度探討了參七脈心通膠囊治療AIS患者的臨床療效,并對其安全性進行評估。

1 資料與方法

1.1診斷標準

1.1.1西醫(yī)診斷標準 AIS診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8],包括以下幾項:①腦擴散加權成像(DWI)提示急性腦梗死;②頭顱CT或MRI排除顱內(nèi)出血;③出現(xiàn)一側(cè)面部或肢體麻木、肢體乏力、語言障礙等局灶神經(jīng)功能缺損,或全面神經(jīng)功能缺損;④癥狀和體征持續(xù)≥24 h;⑤排除非血管性病因。

1.1.2中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[9],結(jié)合起病形式、先兆癥狀、年齡及相應臨床表現(xiàn)綜合診斷。①臨床表現(xiàn):神志不清,偏身無力,瞳孔改變,頭痛,眩暈,嘴歪,目偏,飲水發(fā)嗆,言語不清或表達意思不明,甚者可無法言語,半身麻木,步履不穩(wěn)。②起病形式:安靜時起病者居多,可進行性加重,可反復出現(xiàn)類似癥狀;或急性發(fā)病,在極短時間內(nèi)即出現(xiàn)進展,伴有神志昏蒙等意識改變。③先兆癥狀:可有耳鳴、言語不利、肢體麻木、視物模糊等先兆,反復發(fā)作。④年齡:多數(shù)≥40歲。

1.2納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)診斷標準;②入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分≥1分;③年齡≥18歲,性別不限;④自愿簽署知情同意書,愿意配合治療和評估。

1.3排除標準 ①檢查證實由腦腫瘤等繼發(fā)因素引起者;②合并嚴重原發(fā)性疾病,或意識障礙持續(xù)嚴重,或精神病者;③曾接受抗凝治療,可能影響效應指標觀測者;④妊娠期、有妊娠計劃或哺乳期婦女;⑤患有精神類疾病,無自制力,不能確切表達者;⑥法律規(guī)定的殘疾患者;⑦已知對試驗藥物主要成分過敏者。

1.4脫落標準 ①自愿中途退出試驗者;②未按規(guī)定用藥及接受評估者;③出現(xiàn)嚴重不良反應、嚴重并發(fā)癥或病情惡化無法繼續(xù)試驗者;④因資料不全,無法進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計、療效評定者。

1.5一般資料與樣本量估算 本研究已通過廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理審查。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上進行,研究對照以基于NIHSS評分的總有效率作為觀測的主要結(jié)局指標,根據(jù)既往研究結(jié)果[10],預計治療組總有效率為87%,對照組總有效率為56%,設雙側(cè)α=0.05,1-β=0.80,采用PASS 2021軟件計算得到2組樣本量為n1=n2=30例,失訪、拒訪率設為20%,最終計算得出2組各需36例,總計至少納入72例。選取2022年1—11月于廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病中心住院治療的AIS患者,采用SPSS 25.0產(chǎn)生隨機數(shù)字表,將72例入組受試者隨機分為治療組和對照組各36例。

1.6治療方法 按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]對2組患者進行治療,包括但不限于重癥監(jiān)護、靜脈溶栓、抗血小板聚集、神經(jīng)保護、氣道通氣、控制血壓及血糖、理療及對癥處理。治療組在此基礎上給予參七脈心通膠囊(處方:紅參、三七、黃芪各15 g,川芎、郁金、丹參各9 g,枸杞子6 g,土鱉蟲、香附各3 g,廣東在田藥業(yè)生產(chǎn),粵藥制字Z2012001,規(guī)格:0.45 g/粒)口服,每次3粒,每天3次。2組治療時間均為12周。

1.7觀察指標 ①治療前后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平。②治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、NIHSS評分。③臨床療效:參照《中風病診斷與療效評定標準》[10]制定臨床療效評定標準。基本治愈:NHISS評分下降≥90%,病殘程度0級;顯效:NIHSS評分下降46%～89%,病殘程度1～3級;有效:NIHSS評分下降18%～45%;無效:NIHSS評分下降≤18%。以總數(shù)除外無效后所占百分比作為總有效率。④IMT治療療效:IMT減少≥20%為顯效,10%≤IMT減少<20%為有效,減少<10%或增加為無效。⑤治療后進行日常生活活動能力Barthel指數(shù)(BI)評估,以≥75分為相對獨立,計算并比較2組相對獨立者比例。⑥2組治療后進行改良Rankin量表(mRS)評分,mRS評分≤2分定義為預后良好,mRS評分>2分定義為預后不良[11],比較2組預后良好者的比例。⑦安全性:治療期間進行心電監(jiān)護、血氧飽和度監(jiān)測,觀察患者不良反應,并對情況及處理方法進行記錄,判斷是否與參七脈心通膠囊有關。

2 結(jié) 果

2.1研究完成情況及基線特征 本研究共12例患者中途退出研究,脫失率為16.67%,其中治療組6例,1例未按要求復診,2例未按要求服藥,3例自愿退出研究;對照組6例,4例未按要求復診,2例自愿退出研究。最終治療組、對照組各30例納入統(tǒng)計學分析,2組受試者治療前相關資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組急性缺血性腦卒中患者資料比較

2.22組治療前后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平比較 2組治療后血清Lp-PLA2水平及治療組血清hs-CRP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05);治療組治療后血清Lp-PLA2、hs-CRP水平均明顯低于對照組(P<0.05),且Lp-PLA2下降程度明顯優(yōu)于對照組(P<0.05);對照組治療前后血清hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),2組治療前后差值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2及表3。

表2 2組急性缺血性腦卒中患者治療后血清Lp-PLA2水平比較

表3 2組急性缺血性腦卒中患者治療后血清hs-CRP水平比較

2.32組治療前后IMT比較 治療組治療后IMT

較治療前明顯降低(P<0.05),對照組治療后IMT較治療前稍有下降,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后治療組IMT明顯低于對照組(P<0.05),但2組治療前后IMT差值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組急性缺血性腦卒中患者IMT比較

2.42組治療前后NIHSS評分比較 2組治療后NIHSS評分均較治療前明顯降低(P均<0.05);治療后治療組NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.05),治療前后NIHSS評分差值明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組急性缺血性腦卒中患者治療前后NIHSS評分比較分)

2.52組臨床療效比較 治療12周后,治療組總有效率為86.7%(26/30),對照組為63.3%(19/30),治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組急性缺血性腦卒中患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組IMT療效比較 治療組IMT總有效率為66.7%,對照組為40.0%,2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組急性缺血性腦卒中患者治療12周后IMT療效比較 例(%)

2.72組BI評分相對獨立者情況比較 治療組相對獨立者19例(63.3%),對照組為10例(33.3%),2組相對獨立比例比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.82組mRS評分≤2分者占比情況比較 治療組治療后mRS評分≤2分者占比為73.3%(22/30),對照組為46.7%(14/30),2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.92組安全性比較 治療期間2組均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件及并發(fā)癥。

3 討 論

AIS是動脈粥樣硬化后,腦血管閉塞、腦組織缺血損傷造成神經(jīng)功能障礙的一類疾病,屬于中醫(yī)學“中風”范疇,其病機可歸納為虛、火、風、痰、氣、血六端[12],其中以虛為本,多發(fā)于老年人,故《醫(yī)學發(fā)明》載:“凡人年逾四旬,氣衰者多有此疾?！标惓〗淌诟鶕?jù)中風患者年老氣衰的特點,結(jié)合其數(shù)十年臨床經(jīng)驗,提出元氣虧虛乃中風之本。《說文解字》謂“元,始也”,元氣乃人體本源之氣,隨年齡增長而元氣漸虧,元虛無力鼓動氣血津液運行,以致氣不行而滯,水液不運而凝,血行不暢而瘀,形成“氣虛-氣滯-痰凝-血瘀”的病理過程并不斷加重。參七脈心通膠囊由陳朝俊教授經(jīng)驗方結(jié)合現(xiàn)代科技創(chuàng)制,其方中紅參大補元氣且復脈固脫,歸心、腎、脾三經(jīng)而能三臟并補,填充元氣而助血運行,周身皆受益而為諸藥之君;黃芪性溫味甘而補氣升陽固表,為“補藥之長”,尤“兼能升氣”,協(xié)紅參共補元氣并促生升之氣化而為臣藥;三七“善化瘀血”,活血而定痛,川芎“上行頭目”,《神農(nóng)本草經(jīng)》稱之能“主中風入腦”,活血兼能行氣以使氣血并行,丹參活血之余尚能涼血,土鱉蟲性善走竄而有破血逐瘀之功,四藥合用以活血涼血、行氣化瘀,共為佐藥;香附能“利三焦,解六郁”,郁金活血行氣,二藥合用,氣行而痰濕自除、郁解而經(jīng)脈自通,以助血行之功,為使藥;全方共奏益氣活血、解郁化痰、祛瘀散結(jié)之功,切合中風病元氣虧虛、病邪內(nèi)生之基本病機。既往研究表明其具有良好的抗動脈粥樣硬化作用[13-16],以此為基礎,本研究進一步觀察了參七脈心通膠囊治療AIS的臨床療效,結(jié)果治療組總有效率明顯高于對照組,表明相較于常規(guī)西醫(yī)治療,給予參七脈心通膠囊的中西醫(yī)結(jié)合治療方法更能使患者獲益。

Lp-PLA2屬于磷脂酶A2家族成員,被發(fā)現(xiàn)于動脈粥樣硬化斑塊中,與內(nèi)皮功能障礙以及低密度脂蛋白的代謝密切相關[17],其水解生物活性脂類產(chǎn)生溶血磷脂可吸引單核細胞和初級巨噬細胞[18],刺激腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的產(chǎn)生,增加區(qū)域炎癥反應,加劇動脈粥樣硬化刺激斑塊生長[19]。hs-CRP可介導各種趨化因子、黏附分子促進AS的發(fā)生和發(fā)展,由經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)從而產(chǎn)生終末攻擊復合物和終末蛋白C5b-9,導致脂質(zhì)聚集、浸潤于血管壁,造成血管損傷,引發(fā)血栓形成或脂質(zhì)沉積,最終引發(fā)血管事件[20]。近期研究表明,hs-CRP、Lp-PLA2水平越高表明斑塊性質(zhì)越不穩(wěn)定[22],而AIS患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平異常升高,加劇炎癥反應并加重腦損傷,導致神經(jīng)功能缺損加重[23]。本研究結(jié)果顯示,治療組患者Lp-PLA2、hs-CRP水平均明顯低于治療前及對照組,IMT改善情況(厚度和有效率)明顯優(yōu)于對照組,與既往相關研究結(jié)果一致[21]。提示hs-CRP和Lp-PLA2水平、AS與AIS三者間存在關聯(lián),參七脈心通膠囊可能通過下調(diào)Lp-PLA2、hs-CRP水平抑制炎癥反應,縮小AS斑塊,進而實現(xiàn)治療AIS的作用。在量表評分方面,2組治療后NIHSS評分均明顯降低,但治療組降低更明顯;BI評分方面,治療組相對獨立率和mRS評分≤2分患者占比均明顯高于對照組。表明聯(lián)合參七脈心通膠囊治療在改善患者神經(jīng)功能、恢復日常生活能力和改善患者短期預后方面效果更優(yōu),可明顯促進神經(jīng)功能康復。

綜上,參七脈心通膠囊能下調(diào)AIS患者血清hs-CRP、Lp-PLA2水平,減輕炎癥反應,縮小斑塊,且能降低神經(jīng)功能缺損并改善預后,治療AIS患者效果良好。但本研究仍存在一定的不足:①樣本量較小,研究結(jié)果尚需增加樣本量以及多中心協(xié)同以進一步證實;②參七脈心通膠囊下調(diào)hs-CRP、Lp-PLA2水平的機制尚不明確,后續(xù)尚需進行相關基礎研究探索其作用機制;③本次研究局限于研究時間而未對受試者進行隨訪,將在進一步研究中進行長期隨訪。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。