崔 雪,劉宗諭,吳 飛,范麗梅

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春130041)

小細(xì)胞癌在臨床上分為很多種類型,其中以肺癌最為常見,惡性度比較高,預(yù)后較差。在婦產(chǎn)科中,宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNEC)比較罕見,其與鱗狀細(xì)胞癌(SCC)、腺癌等通過臨床表現(xiàn)難以區(qū)分,宮頸中SCNEC和SCC的共存更為少罕見。本文報(bào)道1例經(jīng)陰道鏡下病理活檢診斷為浸潤(rùn)性SCC,術(shù)后病理回報(bào)為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,伴極少許中分化SCC,并見有HSIL/CIN3級(jí),累及腺體的病例,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)并討論病例,希望可以為日后此病的診斷及治療提供更多參考。

1 病例資料

患者女,55歲,主因發(fā)現(xiàn)宮頸病變半月余于2022年7月19日就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院。患者已絕經(jīng)2年,既往月經(jīng)規(guī)律。2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)陰道流血,淋漓不盡。半個(gè)月前行宮頸癌篩查提示HPV16陽性;TCT:HSIL,后行陰道鏡下活檢提示:浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌。

入院后行婦科檢查:外陰發(fā)育正常,已婚已產(chǎn)型,陰道通暢,粘膜彈性良,分泌物量少,色白,無明顯異味。宮頸外口可見節(jié)育器尾絲,宮頸前唇可見菜花樣腫物,大小約1.5 cm×1.0 cm,觸之易出血。子宮前位,大小6.0 cm×6.0 cm×6.0 cm,質(zhì)韌,活動(dòng)良好,壓痛(-)。雙附件區(qū)未及明顯異常,壓痛(-)。行婦科彩超提示:子宮后位,宮腔線清,內(nèi)膜0.3 cm,宮內(nèi)環(huán),位置正,宮壁回聲不均勻,于子宮前后壁見多個(gè)低回聲結(jié)節(jié),最大者位于前壁1.7 cm×1.0 cm。宮頸2.6 cm×2.6 cm,回聲不均,其內(nèi)見少許血流信號(hào)。診斷提示:子宮多發(fā)肌瘤?宮內(nèi)環(huán),宮頸回聲不均,請(qǐng)結(jié)合臨床。查腫瘤標(biāo)志物示:神經(jīng)元特異烯醇化酶:18.600 ng/ml(參考值:0～16.3 ng/ml)。全腹增強(qiáng)CT示:子宮內(nèi)見節(jié)育環(huán)影。宮頸見類圓形稍低密度影,邊界欠清,CT值約44HU,增強(qiáng)掃描呈快進(jìn)快出式強(qiáng)化,大小約23 mm×15 mm×17 mm,其與陰道上端似分界不清。宮旁及兩側(cè)盆壁未見明顯軟組織結(jié)節(jié)影,直腸未見明顯異常,增強(qiáng)掃描未見異常強(qiáng)化影。診斷提示:符合宮頸惡性腫瘤影像學(xué)表現(xiàn),盆腔少量積液。

于2022年07月22日行子宮廣泛性切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。探查盆腔見:左右闊韌帶與兩側(cè)盆壁廣泛粘連,鈍銳結(jié)合分離粘連后見子宮正常大,表面光滑,質(zhì)韌,雙側(cè)附件未見明顯異常。切除全子宮后,剖視子宮見宮內(nèi)膜光滑,病灶浸潤(rùn)宮頸深層。術(shù)后病理檢查示:宮頸:癌,分化差,結(jié)合免疫組化染色結(jié)果支持小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌,伴極少許中分化鱗狀細(xì)胞癌,并見有HSIL/CIN3級(jí),累及腺體,小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌局灶浸潤(rùn)至宮頸外1/3層,脈管內(nèi)見癌栓,陰道斷端及宮旁組織未見癌,雙側(cè)附件未見癌轉(zhuǎn)移,萎縮性宮內(nèi)膜,子宮多發(fā)性平滑肌瘤,右側(cè)盆腔(1/8)淋巴結(jié)見小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌轉(zhuǎn)移,左側(cè)盆腔(0/8)、左髂總(0/1)、右髂總(0/1)淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。pTNM分期:pT1b1N1Mx。免疫組化染色結(jié)果:第1次:CK(AE1/AE3)(少量+)、P16(+)、P40(-)、CK5/6(-)、Ki67(陽性率90%)、p63(-)、Syn(+)、CgA(-)、CD56(-)、BRG-1(+)、INI-1(+)、INSM1(+)、LCA(-)。第2次:P40(+)、CK5/6(+);30:P40(+)、CK5/6(+)。明確診斷宮頸惡性腫瘤(IIIC期),建議患者行同期放化療,患者及家屬因個(gè)人原因要求先行化療,遂先行依托泊苷0.3 g+順鉑90 mg化療2周期后轉(zhuǎn)入放療科同時(shí)給予依托泊苷0.1 g+順鉑90 mg化療和放療?，F(xiàn)病人已治療半年余,將繼續(xù)隨訪有無復(fù)發(fā)或順鉑耐藥。

2 討論

第4版世界衛(wèi)生組織腫瘤分類將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌以及額外的外陰Merkel細(xì)胞癌。其中低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為類癌及非典型類癌,高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為小細(xì)胞癌及大細(xì)胞癌[1]。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌占全部惡性腫瘤的2%～5%,患者早期容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處侵襲,預(yù)后較差且死亡率高,5年生存率從0%到30%不等[2]。

有報(bào)告[3]指出SCNEC與高危型HPV相關(guān)。CASTLE等[4]通過相關(guān)研究證明SCNEC的患者很大一部分是由HPV引起的,其中主要是HPV16和HPV18,且HPV18的比例遠(yuǎn)高于HPV16。然而,SCNEC中也報(bào)告了HPV-DNA的缺失,所以還需要進(jìn)一步研究HPV和SCNEC的關(guān)系[5]。

本病例患者術(shù)前病理并未診斷出SCNEC,且SCNEC預(yù)后較其他宮頸惡性腫瘤差,所以SCNEC與SCC之間的鑒別是一個(gè)挑戰(zhàn)。SCNEC的臨床表現(xiàn)與其他宮頸惡性腫瘤相近,大都表現(xiàn)為陰道異常流血、陰道排液,或伴有腰腹部疼痛等,單靠臨床表現(xiàn)及婦科檢查無法辨別。目前SCNEC的診斷常需要結(jié)合免疫組化及病理特點(diǎn),突觸素(SYN)、嗜鉻粒蛋白(CHG)、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(CD56)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的陽性是比較常見的標(biāo)志物[7],但是并無文獻(xiàn)報(bào)告指出可明確診斷SCNEC的免疫標(biāo)志物,因此需要聯(lián)合病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查學(xué)以及免疫標(biāo)志物等以確診SCNEC。WINER等[1]通過基因組學(xué)研究表明,SCNEC可能表現(xiàn)得更像典型的鱗狀細(xì)胞癌或腺癌。SCC的腫瘤細(xì)胞通常具有數(shù)量不等的比較致密的細(xì)胞質(zhì),偶爾顯示角化和明顯的細(xì)胞質(zhì)邊界,因此角細(xì)胞性異型性的存在有助于鱗狀細(xì)胞癌的診斷[5]。SCNEC在形態(tài)上可表現(xiàn)為菜花樣、糜爛樣或潰瘍樣等。SCNEC一般是一個(gè)單一的細(xì)胞群,腫瘤細(xì)胞大小一般較小,細(xì)胞核為橢圓形或者圓形,具有粉末狀染色質(zhì)和不明顯的核仁,細(xì)胞質(zhì)稀少,可能存在廣泛的擠壓、核碎裂和壞死[9-10],而與SCC相比,SCC通常表現(xiàn)出稍多的細(xì)胞質(zhì),較少的成型細(xì)胞核以及清晰的細(xì)胞質(zhì)邊界[6]。大多數(shù)SCNEC是內(nèi)生性的,它可以不侵犯宮頸表面而是直接浸潤(rùn)間質(zhì),由于比較傾向于深度的浸潤(rùn),可能導(dǎo)致宮頸呈桶形,所以很多SCNEC的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,預(yù)后較其他類型的惡性腫瘤差。免疫組織化學(xué)是鑒別SCNEC與SCC的重要的輔助手段,本報(bào)告中患者免疫組化結(jié)果:第1次:Syn(+)、INSM1(+),這兩項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大。其中胰島素瘤相關(guān)蛋白1(INSM1)可能比其他標(biāo)記物更具特異性。KIM等[9]在一項(xiàng)對(duì)37例宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究中發(fā)現(xiàn),>95%的病例中INSM1染色呈陽性。報(bào)告中患者免疫組化第2次結(jié)果:P40(+)、CK5/6(+);30:P40(+)、CK5/6(+),則提示患者伴有鱗癌。有報(bào)告指出,P63和P40支持診斷SCC,但由于P63的表達(dá)在宮頸癌中也有不可忽略的百分比,所以P40似乎是鱗狀細(xì)胞分化的一個(gè)更可靠的標(biāo)志物,因?yàn)樵赑40廣泛表達(dá)的時(shí)候,它排除了腺體或神經(jīng)內(nèi)分泌分化的可能性,此外,它在任何位置的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中都是一致的陰性。除神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物以外,腫瘤標(biāo)志物結(jié)果也可以考慮作為鑒別診斷的一種方法,LI等[10]對(duì)25例宮頸小細(xì)胞癌患者進(jìn)行免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè),發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元特異性烯醇化酶的陽性率為100%。本報(bào)告中患者腫瘤標(biāo)志物提示:神經(jīng)元特異烯醇化酶:18.600 ng/ml,對(duì)此診斷也有一定的意義。但是我們?cè)谠\斷SCNEC時(shí),還是應(yīng)該排除其在其他器官中的轉(zhuǎn)移[11-12]。因此,在診斷和鑒別診斷SCNEC時(shí),應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注免疫組織化學(xué)標(biāo)志物及腫瘤標(biāo)志物,尤其是神經(jīng)元特異性烯醇化酶。

對(duì)于SCNEC,目前還沒有比較標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,主要包括手術(shù)、放療及化療等,早期SCNEC以根治性手術(shù)為主,中晚期SCNEC以同步放化療為主,手術(shù)可行開腹或腹腔鏡兩種方式[13]。有數(shù)據(jù)表明,早期或晚期的宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinomas of the cervix,NECC)的生存率均低于SCC,與患有SCC的女性相比,NECC患者更有可能接受輔助性放療或化療[14]。有一些學(xué)者證明,最開始就進(jìn)行根治性手術(shù)的患者的總體生存率優(yōu)于接受直接放療的患者,他們傾向于在早期進(jìn)行根治性手術(shù)和化療[15]。NECC目前還沒有比較標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案,但是與小細(xì)胞肺癌的常規(guī)治療相似,順鉑/卡鉑和依托泊苷(EP)是最常用的治療方案[7]。一些病例和基于鉑類的報(bào)告指出,以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療可能對(duì)SCNEC產(chǎn)生積極的結(jié)果。Chang等人的研究結(jié)果表明,長(zhǎng)春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺或順鉑和依托泊苷聯(lián)合化療對(duì)子宮切除術(shù)后早期小細(xì)胞宮頸癌患者有效[2]。Hoskins等人報(bào)道,31名早期疾病(Ⅰ-Ⅱ期)患者接受了包括依托泊苷和順鉑在內(nèi)的聯(lián)合治療,其3年無失敗率為80%[16]。像本報(bào)告中這種晚期患者或非手術(shù)患者應(yīng)推薦聯(lián)合化療和放射治療,可順鉑+依托泊苷與放射同時(shí)給藥[17]。為了延長(zhǎng)SCNEC的遠(yuǎn)期生存率,未來需要進(jìn)一步探索SCNEC的治療方案。

對(duì)于SCNEC[18],腫瘤分期、腫瘤大小、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等可能是不良預(yù)后因素。Yin的數(shù)據(jù)表明,Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期患者,復(fù)發(fā)率或進(jìn)展率分別為44%、68%和100%,這也表明FIGO分期是影響生存的重要預(yù)后因素。在我們的案例中,患者宮頸病灶為2.6 cm時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早,診斷為IIIC期,預(yù)后較差。另外有研究發(fā)現(xiàn),在早期疾病中,病灶小于2 cm的患者的生存率明顯高于病灶大于2 cm的患者。隨著患者的增多,腫瘤大小可能最終被證明是生存的重要獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因素[18]。

綜上,我們應(yīng)該重視并及時(shí)診斷SCNEC,尤其要注意與其他宮頸惡性腫瘤相鑒別,其中免疫組織化學(xué)標(biāo)志物和腫瘤標(biāo)志物是確診的重要輔助檢查,一旦確診應(yīng)早期治療,早期進(jìn)行根治性手術(shù)和化療是首選方法。希望通過本文報(bào)告的病例,進(jìn)一步增強(qiáng)大家對(duì)SCNEC的認(rèn)識(shí),從而做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。