郭爽，李樹仁，郝瀟，趙文靜，李健超

作者單位：1.050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 2.050057河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)一科 3.075000河北省張家口市，河北北方學(xué)院研究生學(xué)院

心房顫動(dòng)介導(dǎo)的心肌?。╝trial fibrillation mediated cardiomyopathy，AMC）患者最初為特發(fā)性心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF），因AF長(zhǎng)期控制不佳而繼發(fā)性引起心房、心室的擴(kuò)大，最終發(fā)展為心力衰竭（heart failure，HF），其診斷需具備兩個(gè)條件：（1）排除患者有引起心臟擴(kuò)大、HF的其他病因；（2）恢復(fù)并維持竇性心律時(shí)（包括心室率得到嚴(yán)格控制）心臟擴(kuò)大與HF癥狀得到完全性或幾乎完全性逆轉(zhuǎn)［1］。研究顯示，AF患者AMC發(fā)病率為10%～50%，在臨床實(shí)踐中其發(fā)病率可能被低估［2］。AMC患者與其他繼發(fā)性或原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病合并AF患者的臨床表現(xiàn)相似，這導(dǎo)致其常被漏診而嚴(yán)重影響治療與預(yù)后［3］，故臨床醫(yī)生應(yīng)給予充分重視。在AF與HF發(fā)病過(guò)程中心肌組織均發(fā)生了不同程度的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，本文從電重構(gòu)中的鈣穩(wěn)態(tài)失衡入手，分別介紹其在AF和HF中的作用，進(jìn)而分析其與AMC的關(guān)系。

1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AF中的作用

鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AF的觸發(fā)與維持中均發(fā)揮著重要作用［4］。發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不斷增加，早期由于心肌細(xì)胞調(diào)控機(jī)制的存在，細(xì)胞內(nèi)鈣超載并不會(huì)引發(fā)AF，心肌細(xì)胞通過(guò)下調(diào)細(xì)胞膜上的鈣離子通道蛋白的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞膜上鈉鈣交換體的表達(dá)，減少鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)鈣離子外流，同時(shí)下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的蘭尼堿受體2（ryanodine receptor 2，RyR2），減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放，在這些機(jī)制的共同作用下，最終使細(xì)胞內(nèi)鈣離子重新趨于平衡［5］。而當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度持續(xù)增加時(shí)，上述調(diào)控機(jī)制不足以重新平衡鈣離子，就會(huì)導(dǎo)致AF的發(fā)生。

1.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可觸發(fā)AF

機(jī)體發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)失衡后，RyR2通道開放導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣離子泄漏并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，過(guò)多的鈣離子通過(guò)細(xì)胞膜上鈉鈣交換體排出細(xì)胞，每次轉(zhuǎn)入3個(gè)鈉離子而排出1個(gè)鈣離子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞去極化，產(chǎn)生后除極電位，當(dāng)后除極電位達(dá)到一定幅度時(shí)就會(huì)觸發(fā)AF［6］。RyR2是定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的四聚體膜通道蛋白，在磷酸化、氧化、亞硝基化的作用下其構(gòu)象發(fā)生改變［7］，進(jìn)而導(dǎo)致RyR2通道被打開。研究顯示，RyR2通道開放與蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CAMKⅡ）的磷酸化作用增強(qiáng)有關(guān)［8］。但VOIGT等［9］研究發(fā)現(xiàn)，抑制PKA的活性后，并未減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏，提示CAMKⅡ可能在RyR2通道的開放中起主要作用。除蛋白激酶外，RyR2還受到一些輔助蛋白（如鈣穩(wěn)蛋白2）的調(diào)節(jié)，鈣穩(wěn)蛋白2與RyR2結(jié)合后能穩(wěn)定RyR2的空間結(jié)構(gòu)，而PKA可通過(guò)磷酸化RyR2使得其與鈣穩(wěn)蛋白2解離，導(dǎo)致RyR2的空間結(jié)構(gòu)不再穩(wěn)定，從而形成舒張期鈣離子泄漏［10］。但也有研究表示，RyR2被PKA磷酸化后并不會(huì)與鈣穩(wěn)蛋白2解離［11］。目前關(guān)于RyR2與鈣穩(wěn)蛋白2的關(guān)系還存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究。

1.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可導(dǎo)致AF的維持

研究顯示，與陣發(fā)性AF相比，持續(xù)性AF患者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏更為明顯，而細(xì)胞質(zhì)鈣超載可導(dǎo)致線粒體內(nèi)鈣離子濃度增加，促進(jìn)線粒體質(zhì)子的排出及活性氧的生成，而活性氧可氧化RyR2，從而加重RyR2通道開放導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏，進(jìn)而形成惡性循環(huán)［12］。但也有研究顯示，AF患者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子一直維持在較高水平，這可能與AF發(fā)作時(shí)肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）活性增加，促進(jìn)鈣離子回收入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性AF患者心肌細(xì)胞膜上的L型鈣通道蛋白表達(dá)下調(diào)，但在陣發(fā)性AF患者中并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象［14］，說(shuō)明在AF進(jìn)展過(guò)程中，鈣離子內(nèi)流逐漸減少。而鈣離子內(nèi)流減少可導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短，使心房可以容納更多的折返環(huán)，從而降低AF被終止的可能性。此外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可以激活心肌細(xì)胞內(nèi)Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致心臟電信號(hào)異質(zhì)性傳導(dǎo)，為折返環(huán)的形成提供基礎(chǔ)，從而促進(jìn)AF的維持［15］。

2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡在HF中的作用

鈣平衡對(duì)維持心肌正常收縮與舒張功能十分重要，收縮期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)釋放鈣離子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速升高，而鈣離子與肌鈣蛋白結(jié)合后可引發(fā)粗、細(xì)肌絲的相對(duì)運(yùn)動(dòng)，從而引發(fā)心肌收縮；舒張期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)回收鈣離子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速降低，進(jìn)而導(dǎo)致心肌舒張［16］。鈣穩(wěn)態(tài)失衡可通過(guò)多種途徑促進(jìn)HF的發(fā)生發(fā)展。

2.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可引發(fā)心肌舒縮功能障礙

研究顯示，HF患者發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)主要表現(xiàn)為收縮期胞質(zhì)鈣離子減少，舒張期胞質(zhì)鈣離子增加［17］。HF發(fā)生時(shí)RyR2在氧化、磷酸化等作用下其構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致其與LTCC失耦聯(lián)；此外，RyR2通道的開放可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子泄漏，而SERCA表達(dá)下調(diào)與功能下降可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回收鈣離子的能力下降，二者共同作用可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子存儲(chǔ)減少，收縮期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放的鈣離子也相應(yīng)減少，從而導(dǎo)致心肌收縮功能下降［18］。HF患者舒張期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回收鈣離子的速度變慢，鈣瞬變時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致舒張期細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，從而導(dǎo)致舒張期心室張力增加，進(jìn)而引發(fā)心肌舒張功能障礙［19］。

2.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可導(dǎo)致心肌能量代謝失衡

研究顯示，鈣穩(wěn)態(tài)失衡可能通過(guò)增加HF患者ATP消耗而導(dǎo)致心肌能量代謝失衡［20］。HF患者舒張期胞質(zhì)內(nèi)鈣離子升高可導(dǎo)致線粒體鈣超載，從而影響線粒體ATP的生成，且線粒體內(nèi)鈣超載可促進(jìn)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的打開及線粒體內(nèi)凋亡介質(zhì)（如細(xì)胞色素C）的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體損傷、心肌能量代謝失衡和細(xì)胞死亡［21］。

2.3 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可調(diào)控心肌肥厚相關(guān)基因表達(dá)

鈣穩(wěn)態(tài)失衡可以通過(guò)激活心肌細(xì)胞中Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性信號(hào)途徑而調(diào)控心肌肥厚相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌肥厚和HF的發(fā)生［22］。研究顯示，細(xì)胞內(nèi)鈣超載可以激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-活化T細(xì)胞核因子信號(hào)通路和CaMKⅡ-組蛋白去乙酰化酶信號(hào)通路，促使活化T細(xì)胞核因子和組蛋白去乙?；高M(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而促進(jìn)心肌肥厚相關(guān)基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致HF的發(fā)生［23］。

2.4 鈣穩(wěn)態(tài)失衡可誘發(fā)心律失常

研究顯示，鈣穩(wěn)態(tài)失衡可影響竇房結(jié)的自動(dòng)除極，誘發(fā)心動(dòng)過(guò)緩，而心動(dòng)過(guò)緩是HF患者死亡的重要原因之一［24］。此外，HF患者舒張期胞質(zhì)內(nèi)鈣離子升高容易誘發(fā)后除極電位，導(dǎo)致AF等心律失常的發(fā)生，從而加重HF病情［25］。

3 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AMC的關(guān)系

目前對(duì)于AMC的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，其發(fā)病進(jìn)程可能受患者年齡、基因、AF負(fù)荷、心室率、合并癥等因素影響［26］。研究顯示，恢復(fù)竇性心律后，AMC患者左心室射血分?jǐn)?shù)可在1～3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常［26］。LING等［27］研究顯示，AMC患者恢復(fù)竇性心率后，其心功能恢復(fù)，但仍存在心臟擴(kuò)大和心肌纖維化。而AMC患者心功能的恢復(fù)可能與鈣通道蛋白有關(guān)，基礎(chǔ)研究證實(shí)，敲除鈣通道相關(guān)蛋白（如SERCA）基因的AMC動(dòng)物模型在額外補(bǔ)充這些蛋白后其HF癥狀得到逆轉(zhuǎn)［28］。不同于缺血性心肌病或肥厚型心肌病，AMC主要通過(guò)快速且不規(guī)則的心室率誘導(dǎo)心室功能障礙，而鈣穩(wěn)態(tài)失衡在其中發(fā)揮了重要作用。

3.1 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AMC患者快速心室率的關(guān)系

快速心室率本身即可導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡。研究顯示，快速型心律失常性心肌病動(dòng)物模型心肌細(xì)胞中T管減少，L型鈣通道蛋白、β-腎上腺素能受體降低，這種不均勻的T管丟失可導(dǎo)致異常的興奮-收縮耦合，引起鈣離子內(nèi)流減少，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮功能受損，而在控制心室率后，上述表現(xiàn)得到明顯改善［29］。此外，快速心室率可以通過(guò)激活神經(jīng)體液系統(tǒng)、改變能量代謝等機(jī)制而激活心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子相關(guān)蛋白，進(jìn)一步加重鈣穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致心肌受損［30］。RACEⅡ試驗(yàn)表明，與“寬松”的心率控制（靜息心率＜110次/min）相比，“嚴(yán)格”的心率控制（靜息心率＜80次/min）可以改善AF患者預(yù)后［31］，因此快速心室率可能通過(guò)損傷心室心肌細(xì)胞的鈣平衡而導(dǎo)致AMC的發(fā)生，心率的控制對(duì)防止AF患者發(fā)展為AMC十分重要，但目前尚不清楚是否存在導(dǎo)致AMC的心室率閾值，需要進(jìn)一步研究。

3.2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與AMC患者不規(guī)則心室率的關(guān)系

在沒(méi)有心動(dòng)過(guò)速的情況下，AF本身即可導(dǎo)致心室心肌細(xì)胞興奮-收縮耦聯(lián)受損，鈣穩(wěn)態(tài)失衡。PABEL等［32］研究顯示，心室率得到控制的AF患者心室心肌細(xì)胞收縮期鈣電流幅度、心肌收縮力下降，這可能與SERCA的表達(dá)下調(diào)以及RyR2的不恰當(dāng)開放導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子減少有關(guān)；其還發(fā)現(xiàn)，AF患者心室心肌細(xì)胞鈉鈣交換體表達(dá)增加，鈉離子內(nèi)流增加，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，因此，不規(guī)則的心室率本身即可導(dǎo)致心室心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失衡；此外，不規(guī)則心室率還可增強(qiáng)心室心肌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而激活細(xì)胞內(nèi)一些鈣離子相關(guān)蛋白酶（如CAMKⅡ），導(dǎo)致線粒體DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致心肌損傷。LING等［33］研究顯示，與常規(guī)起搏的心肌細(xì)胞相比，模擬AF的不規(guī)則起搏的心肌細(xì)胞中鈣離子峰值減少59%，肌漿網(wǎng)SERCA蛋白表達(dá)降低54%。因此，不規(guī)則心室率本身即可通過(guò)心室鈣穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)心室功能下降和心室結(jié)構(gòu)重塑，未來(lái)需要進(jìn)一步研究不規(guī)則心室率導(dǎo)致電重構(gòu)的機(jī)制。

4 小結(jié)

臨床對(duì)于AMC的認(rèn)識(shí)并不全面，目前還存在許多問(wèn)題，如影響AF患者發(fā)展為AMC的因素有哪些，如何識(shí)別臨床上的高危AMC患者？此外，目前AMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)有待完善，且缺乏特異性生物學(xué)標(biāo)志物，這使得對(duì)其病理生理機(jī)制的探索尤為重要。本文通過(guò)分析相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，鈣穩(wěn)態(tài)失衡通過(guò)誘發(fā)后除極電位可導(dǎo)致AF的觸發(fā)與維持，還可通過(guò)導(dǎo)致心肌舒縮功能障礙、心肌能量代謝失衡等機(jī)制而促進(jìn)HF的進(jìn)展，此外，AF患者快速且不規(guī)則的心室率可導(dǎo)致心室心肌細(xì)胞發(fā)生明顯的鈣穩(wěn)態(tài)失衡，從而促進(jìn)AMC的發(fā)生。總之，鈣穩(wěn)態(tài)失衡在AMC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是潛在的新的治療靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步研究探索。

作者貢獻(xiàn)：李樹仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；郭爽進(jìn)行資料收集與整理、論文撰寫；趙文靜進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；郭爽、李健超進(jìn)行論文的修訂；李樹仁、郝瀟負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。