褚夢真 林志健 張 冰 王 雨 楊 瑩

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京,102488)

高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)是由嘌呤代謝紊亂而引起血尿酸升高的代謝性疾病[1]。近年來,隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變,高蛋白、高嘌呤食物攝入的大量增加,高尿酸血癥的發(fā)病率不斷攀升[2]。研究顯示,中國高尿酸血癥的總體患病率高達(dá)13.3%,已成為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病,嚴(yán)重威脅著人們的健康狀況和生命質(zhì)量[3]。當(dāng)人體內(nèi)血清尿酸水平達(dá)到過飽和狀態(tài),尿酸在關(guān)節(jié)或組織器官形成單鈉尿酸鹽結(jié)晶并沉積,從而形成痛風(fēng)(Gout)[4]。高尿酸血癥和痛風(fēng)與肥胖、高血壓、冠心病、心力衰竭等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),是過早死亡的獨立預(yù)測因子[5]。

中醫(yī)藥經(jīng)過長期臨床實踐,積累了豐富的治療高尿酸血癥的經(jīng)驗,且具有療效顯著、不良反應(yīng)小、可長期服用等西藥不可替代的優(yōu)勢。但目前該病的國內(nèi)外臨床診治指南,尚無明確公認(rèn)可用于降尿酸的復(fù)方或中草藥[6-8]。因此,本研究基于數(shù)據(jù)挖掘,以臨床觀察及動物實驗文獻研究為切入點,通過梳理降尿酸相關(guān)的中藥復(fù)方,分析其組成、性味及功效等,歸納總結(jié)中醫(yī)藥降尿酸選方用藥規(guī)律,為臨床降尿酸、抗痛風(fēng)的治療及新藥的開發(fā)提供參考和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 本研究文獻來源于國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI),中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD),中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)。

1.2 檢索策略 在上述數(shù)據(jù)庫中以“尿酸”“痛風(fēng)”“中藥”“復(fù)方”為主題詞進行檢索,收集梳理基于臨床或動物實驗研究的降尿酸抗痛風(fēng)中藥復(fù)方,檢索時間自建庫至2022年5月1日。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)以中藥復(fù)方降尿酸或抗痛風(fēng)的臨床觀察及動物實驗研究文獻,組方完整且療效判定標(biāo)準(zhǔn)明確;2)在基礎(chǔ)方上加減,中藥復(fù)方組成藥物完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)綜述、研究總結(jié)、會議論文、理論探討等研究性文獻;2)中藥復(fù)方組成藥物不完整或保密藥方;3)與西藥聯(lián)合應(yīng)用治療;4)藥方中含有中藥提取物或有效成分;5)方名不同,但組成重復(fù)者。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對處方進行篩選后,提取中藥復(fù)方中的中藥信息,錄入Microsoft Excel 2016軟件,并對錄入信息進行核對。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》[9]和《中華本草》[10]規(guī)范復(fù)方中中藥名稱,將相同中藥的不同名字進行統(tǒng)一,如“仙靈脾”改為“淫羊藿”,“生米仁、生薏苡仁”合并為“薏苡仁”等。并且由于中藥炮制前后性味、功效有差異,如地黃和熟地黃分開統(tǒng)計[11]。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物進行聚類分析和因子分析。運用Microsoft Excel 2016軟件統(tǒng)計中藥頻次、藥性和功效;基于IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件所提供的Apriori算法對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,建立“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori→網(wǎng)絡(luò)”數(shù)據(jù)流,設(shè)置支持度≥10,置信度≥80,最大前項數(shù)從1逐漸增加至5,直至不再產(chǎn)生新的頻繁項集,分別提取中藥藥對和中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則;并對使用頻次>3次的27味中藥進行聚類分析,用組間鏈接的距離方法,區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性,生成樹狀聚類圖?？v軸代表中藥變量,橫軸代表中藥之間的“距離”,圖示規(guī)則表示距離越短同質(zhì)性越高。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物頻次結(jié)果 共篩選出57個有效復(fù)方,涉及174味中藥,總頻數(shù)為460次,頻次>3次高頻藥物共27味。見圖1。

圖1 高頻藥物頻次結(jié)果(次)

2.2 藥物性味及類別的頻次分布結(jié)果 174味中藥的屬性中,四氣性寒的藥物最多,頻次為62次,占比35.6%;降尿酸中藥復(fù)方中藥的類別以清熱藥、補虛藥及利水滲濕藥為主,其中清熱藥占比最多;藥味則以苦、辛、甘為主。見表1。

表1 基于文獻研究的降尿酸中藥復(fù)方中藥物性味及類別的頻次分布

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示,共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則24條,其中,2味中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則4條,蒼術(shù)→黃柏組合支持度為最高。見表2。3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則16條。見表3。4味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則4條。見表4。關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果顯示,黃柏、蒼術(shù)之間的連線顏色最深,表明二者藥物組合間的關(guān)聯(lián)性最強。見圖2。

表2 2對中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 3對中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 4對藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 基于文獻研究的降尿酸或抗痛風(fēng)中藥復(fù)方關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 高頻藥物的聚類分析 本研究對樹狀圖中“距離”<20的類別進行藥物組成提取,結(jié)合臨床及中醫(yī)、中藥、方劑理論,共得到3個聚類組合:1)川芎、紅花、桃仁、防己、當(dāng)歸、澤蘭;2)茯苓、陳皮、白術(shù)、白芍、黨參、甘草、桂枝、知母;3)威靈仙、金錢草、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝、秦皮、秦艽、土茯苓、綿萆薢、川牛膝、車前子、澤瀉。其中川芎與紅花、黃柏與蒼術(shù)的同質(zhì)性較高。見圖3,表5。

表5 基于文獻研究的降尿酸中藥復(fù)方中高頻藥物聚類組合

圖3 基于文獻研究的降尿酸中藥復(fù)方高頻藥物聚類分析結(jié)果

3 討論

高尿酸血癥是指機體內(nèi)因尿酸生成過多或排泄減少而導(dǎo)致血液中尿酸水平異常升高的代謝性疾病。無論男性還是女性,非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L,稱之為高尿酸血癥[12]。當(dāng)血液或組織液中血尿酸水平過飽和,可在關(guān)節(jié)局部或臟器組織形成尿酸鈉晶體并沉積,進而形成痛風(fēng)。研究表明,高尿酸血癥和痛風(fēng)與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān),是高血壓、慢性腎病、糖尿病及心腦血管疾病等的獨立危險因素,嚴(yán)重影響著人們的生活[13-14]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床常用治療藥物主要包括:秋水仙堿、苯溴馬隆、別嘌呤醇、黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase From Buttermilk,XOD)抑制劑等[15],但這些藥物易導(dǎo)致不良反應(yīng),如苯溴馬隆和非布司他均可誘發(fā)不同程度的肝、腎功能損傷,而別嘌呤醇因在使用期間可發(fā)生嚴(yán)重的超敏不良反應(yīng),導(dǎo)致該藥物在國內(nèi)外已下架[16-17]。且長期用藥患者依從性差,在臨床使用中受到了極大的限制。因此,尋求安全、有效、廉價的高尿酸防治途徑具有重要的臨床意義。

近年來,越來越多的報道顯示,中藥在降尿酸方面療效顯著,且不良反應(yīng)少[18]。雖然中醫(yī)古籍對高尿酸血癥并無明確記載,但根據(jù)其臨床表現(xiàn),多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)病與“濁”“濕”“熱”等密切相關(guān)[19]。張劍勇教授認(rèn)為高尿酸血癥的病機主要為脾腎虧虛,濕熱內(nèi)阻,治療當(dāng)以泄?jié)崂麧?、潤肺健脾、補益肝腎、標(biāo)本兼治為原則[20]。王孟庸教授認(rèn)為高尿酸血癥多與“濕邪”相關(guān),該病有“濁毒”的特點,治療應(yīng)先分緩急,急者以清熱利濕、健脾利水、通痹止痛等為主,緩者以健脾益氣、化痰祛濕、疏風(fēng)散結(jié)等為主[21]。張冰教授結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代病理研究,認(rèn)為高尿酸血癥和痛風(fēng)是一個連續(xù)的病理過程,進而創(chuàng)新性地提出了“痛風(fēng)病”的概念,且在治療過程中強調(diào)“整合論治”的策略,提出在無癥狀高尿酸血癥時,應(yīng)以健脾益腎、利濕泄?jié)釣橹?在尿酸鹽沉積期,應(yīng)以活血祛瘀、健脾化濁、補益肝腎為主,在痛風(fēng)急性炎癥反應(yīng)階段,以清熱解毒止痛為主,運脾利濕化濁為輔[22]?？梢?利濕泄?jié)帷⒒钛铕?、健脾益氣、清熱止痛等為降尿酸的主要治療原則。

本研究結(jié)果顯示,在57個中藥復(fù)方中,使用頻次靠前的高頻藥物有27味。根據(jù)功效分類,以清熱燥濕、補中益氣、利水滲濕、活血化瘀等為主,這與高血尿酸的發(fā)病病機一致,與中醫(yī)醫(yī)家防治高尿酸血癥與痛風(fēng)的治療原則相契合。使用頻次最高的藥物有土茯苓,蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁等。其中,土茯苓味甘、淡,性平,功效為清熱解毒,除濕,利關(guān)節(jié)?！侗静菥V目》記載土茯苓可“健脾胃,強筋骨,去風(fēng)濕,利關(guān)節(jié)……”是健脾胃、祛風(fēng)濕之良藥[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,土茯苓不僅可有效抑制XOD活性,還可通過抑制尿酸鹽陰離子交換器1在腎小管中的基因表達(dá),從而降低血清尿酸水平[24]。蒼術(shù)味苦、辛,性溫,功效為燥濕健脾、祛風(fēng)濕、發(fā)汗。臨床用于風(fēng)濕痹證、暑濕、濕溫證等。現(xiàn)代藥理研究證明,蒼術(shù)可通過抑制Na+-K+-ATP酶活性,發(fā)揮利尿作用,促進尿酸排泄達(dá)到降尿酸作用[25]。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示,支持度最高的藥物組合蒼術(shù)-黃柏構(gòu)成了降尿酸的核心藥對,蒼術(shù)、黃柏伍用,名曰二妙散,出自《丹溪心法》,主要功效為治療濕熱下注而致的筋骨疼痛,或足膝紅腫熱痛等[26]。黃柏性寒、蒼術(shù)性溫,兩藥配伍可增強清熱燥濕之力,是治療濕熱下注的首選方劑。由此可知,以上構(gòu)成降尿酸的藥對或藥組具有一定的臨床應(yīng)用價值。聚類結(jié)果則體現(xiàn)了針對不同證型的用藥特點,如以蒼術(shù)、黃柏為核心藥物的“蠲痹歷節(jié)清方”經(jīng)實驗研究顯示具有顯著的降尿酸抗痛風(fēng)療效[27]。川芎、紅花、桃仁、當(dāng)歸等核心組合以活血調(diào)經(jīng)、行氣止痛為主要功效,體現(xiàn)高尿酸血癥治法中活血化瘀的思想,可應(yīng)用兼有血瘀證的高尿酸血癥患者[28]。威靈仙、金錢草、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、牛膝等核心組合則是在四妙散的基礎(chǔ)上加減組成,四妙散是臨床常用清利下焦?jié)駸岬挠行Х?加以藥物組合后增強了其清熱祛濕的功效。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析核心藥對的作用機制,結(jié)果表明,蒼術(shù)-黃柏可能是通過漢黃芩素、豆甾醇、卡維丁等關(guān)鍵成分,作用于TNF、IL-17、HIF-1、MAPK等信號通路而起到降尿酸的效果。

綜上所述,中醫(yī)藥降尿酸在其病因病機“濕”“濁”“瘀”“熱”等的基礎(chǔ)上,以利濕泄?jié)?、活血化瘀、清熱解毒為主要治則,兼以行氣止痛、補中益氣等,辨病辨證結(jié)合,健脾益腎、補血活血貫穿其中。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),以臨床觀察及動物實驗研究文獻為切入點,對降尿酸中藥復(fù)方進行頻次、性味和功效分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及聚類分析,深入挖掘了中醫(yī)藥防治高血尿酸的用藥規(guī)律,且進一步分析了核心藥物組合蒼術(shù)-黃柏降尿酸的作用機制,為高尿酸血癥和痛風(fēng)的中醫(yī)臨床治療提供了參考。但由于本研究所納入的文獻數(shù)量有限,且多數(shù)為動物的實驗研究,單從數(shù)據(jù)角度分析可能存在一定不足,因此本研究結(jié)果還需要臨床的進一步驗證,從而更加深入地理解中醫(yī)藥防治高血尿酸的組方用藥規(guī)律。

利益沖突聲明:無。