王雪純 李秀敏 苗明三

(河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院,鄭州,450046)

藥物歸經(jīng)不是孤立的,與其性味勢(shì)必相得益彰,在臨床應(yīng)用中也有藥物引經(jīng)、直達(dá)病位等不同[1]。檢索各數(shù)據(jù)平臺(tái),發(fā)現(xiàn)目前中藥歸經(jīng)研究多針對(duì)某一疾病、某類(lèi)中藥等,針對(duì)中藥大樣本歸經(jīng)的研究較少。為彌補(bǔ)研究空白,本文納入臨床應(yīng)用頻率較高的中藥,通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),探討中藥歸經(jīng)、功效及五臟疾病之間的關(guān)系,以及在《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中治療五臟疾病使用的高頻核心藥物的量效關(guān)系,以期為中藥數(shù)據(jù)的歸納匯聚增添多樣性,挖掘中藥應(yīng)用的內(nèi)部聯(lián)系和規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 檢索《中藥學(xué)》(衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材)、《中藥大辭典》(2006年第二版)、中藥查詢(xún)網(wǎng)(http://www.zhongyoo.com)。

1.2 檢索策略 以《中藥學(xué)》為檢索源、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》臟腑系列疾病常用方為限定,《中藥大辭典》統(tǒng)一藥物名稱(chēng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 《中藥學(xué)》和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》疾病代表方共同包含的藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)同種藥物名稱(chēng)不同者;2)同種藥物因炮制方法改變而名稱(chēng)不同但歸經(jīng)仍相同者;3)附藥。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 用Microsoft Office Excel 365專(zhuān)業(yè)版本軟件記錄所獲得中藥,建立原始數(shù)據(jù)庫(kù)。一級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù):《中藥學(xué)》中包含的中藥的名稱(chēng)、類(lèi)別、歸經(jīng)。二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù):《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》各論中,肺、心、脾胃、肝膽、腎臟腑系統(tǒng)疾病下代表方劑的藥物名稱(chēng)、分類(lèi)、歸經(jīng)。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 參考《中藥大辭典》規(guī)范藥物名稱(chēng),如“生地黃”“干地黃”規(guī)范為“地黃”,“木芙蓉葉”規(guī)范為“芙蓉葉”,“敗醬草”規(guī)范為“敗醬”,“三丫苦”規(guī)范為“三叉虎”。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Office Excel 365對(duì)已錄入藥物的歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),并分析不同歸經(jīng)的中藥類(lèi)別、和功效分布情況。分別應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件Clementine12.0和IBM SPSS Statistics 21對(duì)頻次≥24次的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和系統(tǒng)聚類(lèi)分析。

1.7 高頻中藥配伍規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法 使用Clementine12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,建模使用Apriori算法[5]。支持度指前項(xiàng)中藥和后項(xiàng)中藥在同一五臟疾病中同時(shí)出現(xiàn)的頻率,置信度指前項(xiàng)中藥出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)中藥出現(xiàn)的概率,設(shè)置提升度均≥1,以此條件分析的結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提升度越高表明前項(xiàng)與后項(xiàng)的關(guān)聯(lián)度越強(qiáng)[6]〔MERGEFORMAT。設(shè)置最低條件支持度30.0,最小規(guī)則置信度80.0%,選擇最大前項(xiàng)數(shù)3,分析高頻中藥(頻次≥24次)。

1.8 高頻中藥聚類(lèi)分析方法 使用IBM SPSS Statistics 21統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本文所統(tǒng)計(jì)治療五臟疾病常用藥物中的高頻中藥(頻次≥24次)進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析并繪制使用平均聯(lián)接(組間)的樹(shù)狀圖。

2 結(jié)果

2.1 中藥納入分析結(jié)果 獲得歸屬于肺經(jīng)、大腸經(jīng)、胃經(jīng)等12條經(jīng)脈的中藥共計(jì)461味,經(jīng)排除篩選后納入454味中藥。整理《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》,共獲得2 438味次中藥,經(jīng)剔除重復(fù)藥物和《中藥學(xué)》(一級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)參照書(shū))未出現(xiàn)的藥物后納入249味中藥。見(jiàn)圖1。

圖1 中藥納入分析結(jié)果

2.2 中藥歸經(jīng)分布情況 《中藥學(xué)》符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中藥共收錄454味,頻次排前3的歸經(jīng)分別為肝經(jīng)(18.29%)、肺經(jīng)(15.94%)和胃經(jīng)(14.43%)。依據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果,入肝經(jīng)藥清熱、祛風(fēng)濕、活血化淤功效較多,入肺經(jīng)藥化痰止咳平喘、清熱、解表功效較多,入胃經(jīng)藥清熱、理氣、解表功效較多。其余頻次排名為脾經(jīng)、腎經(jīng)、心經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、小腸經(jīng)、膽經(jīng)、心包經(jīng)、三焦經(jīng)。

2.3 不同歸經(jīng)中藥的種類(lèi)分布情況 按照不同歸經(jīng)中藥進(jìn)行藥物種類(lèi)分析,其中植物藥入12條經(jīng)總頻次916次;動(dòng)物藥入10條經(jīng)總頻次90次;礦物藥入10條經(jīng)總頻次62次。植物藥歸經(jīng)(頻次≥100次)主要為肝經(jīng)(186次)、肺經(jīng)(150次)、胃經(jīng)(128次)、脾經(jīng)(111次)、腎經(jīng)(100次)。動(dòng)物藥歸經(jīng)(頻次≥10次)主要為肝經(jīng)(32次)、腎經(jīng)(16次)、心經(jīng)(10次)。礦物藥歸經(jīng)(頻次≥10次)主要為肝經(jīng)(17次)、胃經(jīng)(10次)。見(jiàn)圖2。

圖2 不同歸經(jīng)中藥的種類(lèi)分布情況

2.4 不同中藥歸經(jīng)的功效頻次分布情況 不同歸經(jīng)藥物涉及功效總頻次為1077次,將歸經(jīng)按照功效總頻次降序排列[2],可以看到入肝經(jīng)的功效頻次最大,其次是肺胃二經(jīng),其中入肝經(jīng)的藥物多具有清熱、祛風(fēng)濕、活血化瘀、止血、補(bǔ)虛等功效;入肺經(jīng)的中藥多具有化痰止咳平喘、清熱、解表、補(bǔ)虛等功效,肺經(jīng)藥物涉及功效最多,為21種;入胃經(jīng)的藥物多具有清熱、理氣、解表和補(bǔ)虛的功效。見(jiàn)表1。

2.5 五臟疾患與藥物歸經(jīng)

2.5.1 高頻單味中藥歸經(jīng)分析和頻次統(tǒng)計(jì) 經(jīng)過(guò)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》五臟病代表方劑對(duì)藥物的再次篩選侯[3-4],獲得249味中藥。前3位歸經(jīng)為肝經(jīng)、肺經(jīng)和胃經(jīng)。見(jiàn)表2及圖3。由圖3可看出入肝經(jīng)藥頻次最高,近入心經(jīng)藥頻次的1.7倍,近入心包經(jīng)藥物的36倍。提示此3條歸經(jīng)相關(guān)聯(lián)的常用單味兒中藥在治療相關(guān)臟腑疾病時(shí)效果顯著作用明顯,因而在臟腑發(fā)病時(shí)多用此三條經(jīng)脈涉及的單味藥,同時(shí)體現(xiàn)了肝、肺、胃三臟腑之間關(guān)聯(lián)緊密也為各自證明肝藏血、肺主氣、脾胃為生化之源。

表2 五臟系統(tǒng)疾病常用中藥歸經(jīng)情況

圖3 五臟常用中藥歸經(jīng)頻次情況

按治療五臟疾病計(jì)數(shù)共254個(gè)證型,其中單味中藥頻次≥24次為高頻中藥占比10%,有25味,其出現(xiàn)頻次占比所有證型的藥物總頻次(2305次)高達(dá)44%。分析結(jié)果顯示高頻藥前5位為甘草、茯苓、陳皮、白術(shù)、當(dāng)歸。見(jiàn)圖4。

圖4 高頻中藥五臟疾病統(tǒng)計(jì)和中藥頻次分布

2.5.2 高頻中藥配伍規(guī)律與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)所得高頻中藥進(jìn)行配伍規(guī)律分析,放在方法中得到了67組核心藥對(duì),348組三階藥物組合,428組四階藥物組合。為進(jìn)一步挖掘治療五臟疾患常用藥物之間不同配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則，減少因某些中藥應(yīng)用的偶然性導(dǎo)致的出現(xiàn)頻率低卻產(chǎn)生極大提升度的情況，同時(shí)避免某種藥物出現(xiàn)的頻率過(guò)多而沒(méi)有代表性，故再次限定頻次≥24，設(shè)置最小規(guī)則置信度100.0%，選擇最大前項(xiàng)數(shù)3，又因甘草在大量經(jīng)方配伍中為輔佐藥，不做主藥，故在建模前刪除字段“甘草”后得到37組。見(jiàn)表3～4。藥物組合順序按照提升度降序排列。分析結(jié)果顯示，其中陳皮-半夏-當(dāng)歸的支持度最高。最終輸出五臟疾病中使用的高頻藥物關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)化分析圖見(jiàn)圖5。如圖5所示，陳皮關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的藥物為甘草、半夏、白術(shù)、茯苓，與半夏關(guān)聯(lián)最強(qiáng)對(duì)藥物為甘草、澤瀉、白術(shù)、茯苓、陳皮,與甘草關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的藥物為當(dāng)歸、山茱萸、半夏、五味子、生姜、陳皮、附子、遠(yuǎn)志、石菖蒲、茯苓。

表3 治療五臟疾患的2味、3味中藥關(guān)聯(lián)性分析

表4 治療五臟疾患的4味中藥關(guān)聯(lián)性分析

圖5 五臟疾患高頻藥物(頻次≥24)關(guān)系復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化分析

2.5.3 高頻中藥劑量情況 將關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果中出現(xiàn)的21味中藥[7],根據(jù)疾病不同證型對(duì)應(yīng)的經(jīng)典名方治療劑量進(jìn)行總結(jié),另與《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》(2020年版)規(guī)定的經(jīng)方藥物劑量進(jìn)行對(duì)比放方法中。見(jiàn)表5。經(jīng)典名方劑量總區(qū)間多處于5～30 g附近,而當(dāng)代藥典劑量范圍處于30～180 g附近,是經(jīng)典名方的6倍。

表5 關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物應(yīng)用劑量情況(g)

2.5.4 高頻中藥聚類(lèi)分析 對(duì)高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析,分析結(jié)果以圖中藍(lán)色基線所示,放方法中共得到6類(lèi)聚類(lèi)中藥組合,類(lèi)1:陳皮、半夏、甘草、茯苓、白術(shù);類(lèi)2:生姜、黃連;類(lèi)3:黃芩、梔子;類(lèi)4:澤瀉、附子、山茱萸、熟地黃、遠(yuǎn)志、石菖蒲、人參、五味子;類(lèi)5:當(dāng)歸、地黃、黃芪、白芍、川芎、柴胡、香附;類(lèi)6:麥門(mén)冬。見(jiàn)圖6。

圖6 高頻藥物間(頻次≥24次)系統(tǒng)聚類(lèi)樹(shù)狀圖

3 討論

藥物對(duì)機(jī)體臟腑的選擇性作用突出的彰顯了中藥的歸經(jīng)理論特點(diǎn),如歸肝經(jīng)的中藥主要作用于心血管和造血系統(tǒng);歸胃經(jīng)的藥物主要作用于消化系統(tǒng);歸肺經(jīng)的藥物主要作用于呼吸系統(tǒng)[2-3]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果,中藥歸經(jīng)與藥物基源有一定的相關(guān)性。諸藥皆以入肝經(jīng)頻次最多,進(jìn)一步充實(shí)了臨床用藥首關(guān)效應(yīng)的原理。胃為倉(cāng)廩之官,主納水谷,脾為濕土,土濕則滋養(yǎng)萬(wàn)物,脾潤(rùn)則長(zhǎng)養(yǎng)臟腑,植物藥多入肝經(jīng)、脾經(jīng)和胃經(jīng)正體現(xiàn)了藥食同源,先入脾胃后滋養(yǎng)五臟周身。本研究在前期數(shù)據(jù)庫(kù)錄入時(shí)發(fā)現(xiàn),歸經(jīng)與藥物的藥理作用和有效化學(xué)成分也有較深的關(guān)聯(lián)意義,如歸肺經(jīng)有效化學(xué)成分中揮發(fā)油和黃酮類(lèi)的頻數(shù)較高,有研究表明,揮發(fā)油和黃酮類(lèi)化合物具有抗菌抗炎、解熱鎮(zhèn)痛解痙和免疫增強(qiáng)的藥理作用,對(duì)于改善咳喘類(lèi)癥狀效果明顯[8];入心經(jīng)有效化學(xué)成分出現(xiàn)頻數(shù)較高的是萜類(lèi)和黃酮類(lèi),數(shù)據(jù)證實(shí)在臨床中萜類(lèi)和黃酮類(lèi)藥物為治療冠心病與動(dòng)脈硬化、心力衰竭與高血壓等病的常用藥[9-10]。人的機(jī)體是動(dòng)態(tài)平衡的,中藥在人體內(nèi)部起作用的方式和過(guò)程復(fù)雜多樣,現(xiàn)代藥理學(xué)研究的中藥單一因素與治療疾病之間的關(guān)系往往需要時(shí)間建立,因此其功效不可單純以有效成分概括[11]。本文重點(diǎn)挖掘了中藥的歸經(jīng)分布情況、中藥歸經(jīng)與功效的相關(guān)性、高頻藥物的應(yīng)用劑量及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和系統(tǒng)聚類(lèi)結(jié)果。

3.1 頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析 藥物歸經(jīng)從本質(zhì)說(shuō),是對(duì)藥物某種臨床作用在中醫(yī)藥方面的理論解釋和歸類(lèi)總結(jié)。歸經(jīng)相同的藥物,往往也具有類(lèi)似的功效[11]。頻次分析的結(jié)果表明,涵蓋功效類(lèi)別最多的是歸肺經(jīng)的中藥,而功效總頻次最多的是歸肝經(jīng)的中藥,治療五臟病的常用藥也是歸肝經(jīng)最多肺經(jīng)其次,“凡周身之血總視血海為治亂,血海不擾,則周身之血無(wú)不隨之而安,肝經(jīng)主其部分,故肝主藏血焉”有引號(hào)的只能用1篇文獻(xiàn)[12],然藥物歸肝經(jīng)時(shí)涵蓋功效總頻次雖多,其中功效頻次較多的仍不外乎清熱、祛風(fēng)濕、活血化瘀、止血、補(bǔ)虛;“肺為乾金,象天之體,又名華蓋,五臟六腑之氣,皆能上熏于肺以為病”有引號(hào)的只能用1篇文獻(xiàn)[13],肺主氣,既主呼吸之氣又主周身之氣,故藥物入肺經(jīng)多具有治其本體化痰止咳平喘的功效又多有清熱、解表、補(bǔ)虛的功效,肝肺共同作用更多體現(xiàn)在氣機(jī)升降推動(dòng)氣血津液運(yùn)行方面。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出共20組兩味和三味藥物組合,關(guān)聯(lián)度強(qiáng)度最高,支持度排名最高的藥對(duì)分別是白術(shù)-黃連(補(bǔ)虛藥-清熱藥)、陳皮-半夏-當(dāng)歸(理氣藥-化痰止咳平喘藥-補(bǔ)虛藥)。治療五臟疾患的藥對(duì)、3味中藥組合關(guān)聯(lián)性分析中支持度最高的依然是前3味中藥組合起來(lái)的藥對(duì)陳皮-半夏-當(dāng)歸。以上藥對(duì)大量出現(xiàn)在各類(lèi)經(jīng)方中,如《太平惠民和劑局方》中的“二陳湯”其藥物組成為半夏、橘紅、白茯苓和甘草,為治濕痰證之基礎(chǔ)方[14],主要在燥濕化痰的同時(shí)輔以理氣和健脾利濕,苦辛之中少佐酸收,散收相合,燥濕化痰而不傷氣津,具有燥濕理氣祛已生之痰、滲濕健脾杜生痰之源的配伍特點(diǎn)。中4味中藥組合陳皮-半夏-當(dāng)歸-茯苓(理氣藥-化痰止咳平喘藥-補(bǔ)虛藥-利水滲濕藥)支持度最高為37.5%,根據(jù)該4味中藥組合不單單只出現(xiàn)在某一疾病的治療中,在五臟病的治療中均為常用藥物組合。此藥對(duì)再加天麻和甘草則可組成名方“半夏白術(shù)天麻湯”,該方為治風(fēng)痰眩暈、頭痛之經(jīng)典名方,出自《醫(yī)學(xué)心悟》,群藥配伍風(fēng)痰并治,肝脾同調(diào),標(biāo)本兼顧。系統(tǒng)聚類(lèi)結(jié)果也恰好吻合,在系統(tǒng)聚類(lèi)分析中得到的6類(lèi)新藥組合中為首的一類(lèi)藥物便是陳皮、半夏、白術(shù)、茯苓、甘草。

3.3 應(yīng)用劑量結(jié)果分析 以治療五臟病經(jīng)典名方為參照對(duì)既定中藥的應(yīng)用劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì),并與現(xiàn)代應(yīng)用范圍作對(duì)照,參照標(biāo)準(zhǔn)為《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》(2015年版)。藥典所收錄成方為中成藥而非湯劑,根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知中成藥的藥物平均劑量均高于經(jīng)典名方中藥物應(yīng)用的平均劑量。但在藥方中存在個(gè)例,如治療脾胃疾病中的泄瀉時(shí),名方“參苓白術(shù)散”(出自《太平惠民和劑局方》)的茯苓劑量為1 000 g,在同樣配方“參苓白術(shù)丸”里藥典對(duì)茯苓的規(guī)定劑量為100 g,此處可見(jiàn)藥典的規(guī)定范圍更狹窄也更安全。藥物應(yīng)用劑量多與君臣佐使、患者胃氣、病癥有關(guān)[15]。藥物劑量的變化會(huì)使君臣佐使變化的同時(shí)還會(huì)改變藥方的功用主治,如治療五臟疾病時(shí)選取的經(jīng)典名方中茯苓、白術(shù)兩味藥物應(yīng)用劑量范圍最大,均為3～1 000 g,茯苓用于治療哮病緩解期的肺脾氣虛證時(shí)小劑量3 g(《太平惠民和劑局方》六君子湯)可甘淡補(bǔ)脾,用于治療泄瀉久瀉脾胃虛弱證時(shí)大劑量1 000 g(《太平惠民和劑局方》參苓白術(shù)散)可健脾滲濕平補(bǔ)脾胃之氣;白術(shù)用于治療不寐的心脾不足證時(shí)小劑量3 g(《正體類(lèi)要》歸脾湯)可益氣健脾,用于治療肺癆的氣陰耗傷證時(shí)大劑量1 000 g(《太平惠民和劑局方》參苓白術(shù)散)可健脾補(bǔ)氣培土生金。

3.4 系統(tǒng)聚類(lèi)結(jié)果分析 聚類(lèi)一方面是從觀測(cè)到的不同個(gè)案對(duì)象的眾多特征中尋找共同特征,另一方面,聚類(lèi)在處理抽象變量時(shí),利用彼此獨(dú)立而又具有代表性的未知變量能夠做出探索性的聚類(lèi),對(duì)獲取新知有著重大意義[16]。本研究通過(guò)系統(tǒng)聚類(lèi)分析共得到6類(lèi)創(chuàng)新組方。C1:陳皮、半夏、甘草、茯苓、白術(shù),五味藥均入脾經(jīng),代表方有“補(bǔ)氣運(yùn)脾湯”“藿香正氣散”,陳皮、半夏、甘草又同時(shí)入肺經(jīng),代表方有治療肺脾氣虛證的“六君子湯”,治療肺腎兩虛證的“生脈地黃湯”和“金水六君煎”。C2:生姜、黃連二者均入脾經(jīng)和胃經(jīng),生姜具有解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳的功效,黃連可以清熱燥濕、瀉火解毒,同用共奏辛開(kāi)苦降、寒熱并調(diào)的特點(diǎn),可以治療脾虛濕滯,寒熱互結(jié)證。C3:黃芩、梔子,均為清熱藥,多次組合應(yīng)用在“黃連解毒湯”“龍膽瀉肝湯”“防風(fēng)通圣散”等經(jīng)典名方中。C4:澤瀉、附子、山茱萸、熟地黃、遠(yuǎn)志、石菖蒲、人參、五味子,偏重于入肝經(jīng)腎經(jīng)和心經(jīng),合用時(shí)藥效體現(xiàn)出補(bǔ)益肝腎、寧心安神、陰陽(yáng)并補(bǔ)、開(kāi)化同施、上下并治的特點(diǎn)。C5:當(dāng)歸、地黃、黃芪、白芍、川芎、柴胡、香附,偏重于氣血雙補(bǔ)、陰陽(yáng)并補(bǔ),同時(shí)川芎香附合用可和血止痛。

綜上所述,中藥歸經(jīng)理論作為中醫(yī)學(xué)的重要組成部分,源于臨床實(shí)踐,反過(guò)來(lái)可指導(dǎo)組方用藥,對(duì)臨床選擇用藥有著重要指導(dǎo)意義。雖然歸經(jīng)理論是古代中醫(yī)整體觀念不可分割的一部分,與現(xiàn)代的微觀審查有著一定的差異性[11],但歸經(jīng)引導(dǎo)用藥的實(shí)用性是不言而喻的,且與現(xiàn)代藥理在體內(nèi)的作用定位殊途同歸。同樣,中藥歸經(jīng)雖然是中藥學(xué)理論不可或缺的組成部分,理論較強(qiáng)內(nèi)涵豐富,但是不可避免的仍存在一些局限性,如相對(duì)來(lái)說(shuō)更適用于臟腑辨證或經(jīng)絡(luò)辨證中,而在體表外用藥時(shí)借鑒意義則不大[17]。我們要用規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)化的方式去不斷挖掘文獻(xiàn)整理歸納中藥歸經(jīng)理論的本質(zhì),與現(xiàn)代技術(shù)融合,更好地應(yīng)用于臨床。

利益沖突聲明:無(wú)。