張 瑤 付 興 侯鑒宸 周冉冉 楊 鳳 李芊芊 葛 飛 羅亞敏 陶曉華

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京,102401)

偏頭痛是一種常見的發(fā)作性疾病,主要表現(xiàn)為單側(cè)、雙側(cè)或全頭痛,持續(xù)4～72 h,發(fā)作時(shí)伴有胃腸和自主神經(jīng)改變癥狀,如惡心、嘔吐、畏音或畏光等[1]。全球患病人數(shù)已超10億,年患病率為15%,我國偏頭痛的年發(fā)病率高達(dá)9%[2]。偏頭痛發(fā)作頻繁且易反復(fù),疼痛劇烈,嚴(yán)重影響患者的生活、工作或?qū)W習(xí),導(dǎo)致4510萬傷殘損失壽命年(Years Lived with Disability,YLDs),占全球疾病負(fù)擔(dān)的5.6%,高于其他所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總和[2]。藥物治療方面,國際上通常采用非甾體抗炎藥、曲坦類藥和降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene-related Peptide,CGRP)受體拮抗劑等藥物。但這些藥物具有不良反應(yīng)和多種禁忌證,或成本較高,故其不能廣泛應(yīng)用于偏頭痛患者[1,3]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)由來已久,歷代醫(yī)家均有豐富的辨治經(jīng)驗(yàn),可發(fā)揮獨(dú)到的治療優(yōu)勢(shì)。古代記載的“偏頭痛”“偏頭風(fēng)”“偏正頭痛”等病證與現(xiàn)代偏頭痛十分相似,并留下大量治療偏頭痛的有效方劑。《中醫(yī)方劑大辭典》[4]詳盡收集了絕大部分古代方劑,可作為偏頭痛方藥研究的重要資料來源。本文基于《中醫(yī)方劑大辭典》對(duì)古代醫(yī)家治療偏頭痛的用藥規(guī)律和思想進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,可為現(xiàn)代臨床治療偏頭痛提供重要參考。

現(xiàn)有的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘往往聚焦于古代整體進(jìn)行用藥頻次和規(guī)律等分析,缺乏對(duì)不同年代治療偏頭痛用藥思路的觀察。本研究首先分析不同年代的偏頭痛藥用規(guī)律是否存在差異,其次對(duì)古代整體治療偏頭痛的方藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 《中醫(yī)方劑大辭典》[4]中收載所治病證包括偏頭痛的方劑,時(shí)間范圍定為清代及以前。

1.2 檢索策略 以“偏正頭痛”或“偏正頭疼”或“偏正頭風(fēng)”或“偏頭痛”或“偏頭疼”或“偏頭風(fēng)”為檢索詞進(jìn)行檢索具有相應(yīng)功用主治的方劑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)清代及清以前的方劑;2)方劑功用主治中出現(xiàn)“偏頭痛”及其近義詞,如“偏正頭痛”“半邊頭痛”“半邊頭風(fēng)”等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)重復(fù)的方劑;2)組方用藥缺失的方劑;3)年代不詳?shù)姆絼?4)清代以后的方劑。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將檢索得到的方劑藥物按照古今醫(yī)案云平臺(tái)的模板錄入Excel軟件中,建立偏頭痛古代用藥數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 以《中華人民共和國藥典》[5]為標(biāo)準(zhǔn),并參考《中藥大辭典》[6]對(duì)藥物名稱進(jìn)行規(guī)范,如“川芎末”“芎”“芎”統(tǒng)一為“川芎”,“川羌活”規(guī)范為“羌活”,“羌獨(dú)活”拆分為“羌活”“獨(dú)活”等;同時(shí)參考已有文獻(xiàn)[7]的研究方式將功效拆分為功效單元,如祛風(fēng)止痛拆分為祛風(fēng)和止痛,而通鼻竅、續(xù)折傷、大補(bǔ)元?dú)?、引火歸元等具有完整語義的3字詞或4字詞功效單元不予拆分。參考《中國醫(yī)籍大辭典》[8]和《中醫(yī)古籍目錄》[9]對(duì)成書年代予以確認(rèn)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái),通過數(shù)據(jù)挖掘模塊統(tǒng)計(jì)古代治療偏頭痛方劑的中藥、四氣、五味、歸經(jīng)和功效頻率,并進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。關(guān)聯(lián)分析設(shè)置置信度≥0.1和支持度≥0.1,將篩選出的藥對(duì)組合繪制成關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析設(shè)置分析類型為普通關(guān)系、邊權(quán)重≥1和顯示邊數(shù)=1000,對(duì)度值排名前50的中藥進(jìn)行可視化。

通過WPS 11.1.0、OriginPro 2021b 9.8.5、TBtools 1.09[10]、GraphPad Prism 8.02和Cytoscape 3.7.2軟件對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析與繪圖。

2 結(jié)果

2.1 各年代中藥頻次統(tǒng)計(jì)

2.1.1 中藥種類和頻率統(tǒng)計(jì) 共納入方劑266首,漢唐、宋代、元代、明代、清代的方劑分別為5、123、11、84和43首,分別包含29、174、54、202和242種中藥,涉及中藥337種。中藥種類呈逐漸上升趨勢(shì)。其中,有15種中藥在5個(gè)年代均有應(yīng)用,宋代、元代、明代和清代分別有31、2、30、81種獨(dú)有的中藥。見圖1。

圖1 各年代中藥種類及交集數(shù)目

5個(gè)年代高頻使用的中藥種類相似度較高,清代使用頻率最高的中藥為當(dāng)歸,其余4個(gè)年代均為川芎。為比較高頻中藥的應(yīng)用情況,依據(jù)使用頻率將各年代排前15位的中藥繪制成熱圖,發(fā)現(xiàn)各年代共有的高頻中藥有6個(gè)(川芎、防風(fēng)、白芷、甘草、細(xì)辛、薄荷),其中川芎在各年代的使用頻率均大于0.40。至少在3個(gè)年代出現(xiàn)的中藥共有8個(gè),為羌活、川烏、生姜、荊芥、當(dāng)歸、草烏、全蝎和石膏。見圖2。

圖2 各年代頻率排前15位的中藥

2.1.2 中藥四氣、五味、歸經(jīng)頻率統(tǒng)計(jì) 漢唐、宋代、元代、明代和清代治療偏頭痛用藥的四氣、五味和歸經(jīng)規(guī)律基本相同。5個(gè)年代都偏重于使用溫性藥物,熱、平、涼和寒性藥物的使用頻率均較少。苦

味和辛味在各時(shí)代中都較為常用,甘味次之,酸味、咸味和淡味較少使用。歸經(jīng)方面,各年代都喜用歸肺、肝和脾經(jīng)藥,歸腎、胃和心經(jīng)藥次之,歸小腸和三焦藥的使用頻率最少。見圖3。

圖3 各年代用藥的四氣、五味、歸經(jīng)頻率

2.1.3 中藥功效頻率統(tǒng)計(jì) 比較各年代高頻功效基本相同,共有功效有8個(gè),分別為止痛、祛風(fēng)、解毒、清熱、解表、散寒、消腫和活血。各年代排名前2位功效均為止痛和祛風(fēng)。見圖4。

圖4 各年代頻率排名前10的中藥功效

2.2 漢唐至清的用藥規(guī)律

2.2.1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和高頻中藥統(tǒng)計(jì) 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)和高頻中藥分析所得排名前50中藥共有43個(gè)中藥重合,可能為漢唐至清治療偏頭痛的重要中藥,其中川芎、防風(fēng)和當(dāng)歸可能為最核心的中藥。見圖5。對(duì)邊權(quán)重前20條邊進(jìn)行展示,以從藥物網(wǎng)絡(luò)角度說明中藥之間的關(guān)聯(lián)性情況,邊權(quán)重排名前3位依次為川芎與甘草、細(xì)辛、防風(fēng)組成的邊。見表1。

表1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)邊權(quán)重前20條邊

圖5 漢唐至清度值前50中藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.2.2 重要中藥的性味歸經(jīng)和功效統(tǒng)計(jì) 43味重要中藥的四氣、五味、歸經(jīng)和功效規(guī)律與各年代基本相同。四氣方面,溫性中藥的應(yīng)用頻率遠(yuǎn)高于平、涼、寒和熱性中藥;五味以辛味為主,其次為苦味和甘味;歸經(jīng)方面,由高到低依次為歸肝、脾、肺、心、胃和腎經(jīng);功效方面,止痛和祛風(fēng)為頻率最高,其次為清熱、解毒、散寒、燥濕、消腫、散結(jié)、解表、活血等。見圖6。

圖6 43味中藥的四氣、五味、歸經(jīng)和高頻功效(%)

2.2.3 中藥關(guān)聯(lián)分析 中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖顯示川芎與其他藥物的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較顯著。見圖7。篩選出支持度排名前20關(guān)聯(lián)藥對(duì)進(jìn)行展示,其中,甘草、細(xì)辛、防風(fēng)、白芷和川芎的支持度最大,置信度均大于0.43,提升度均大于1.47。見表2。

表2 43味重要中藥的支持度前20位關(guān)聯(lián)藥對(duì)

圖7 中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

3 討論

3.1 各年代用藥規(guī)律基本相同 通過對(duì)各年代治療偏頭痛中藥的頻率、四氣、五味、歸經(jīng)和功效的統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)各年代結(jié)果基本相同。這說明各年代用藥思路自古相承,基本未變,均以溫性、苦味或辛味,歸肺、脾或肝經(jīng)的中藥為主。這可能因?yàn)楦髂甏t(yī)家對(duì)偏頭痛的認(rèn)知保持一致,偏頭痛在古代并未演變出新的病因病機(jī)或治則治法。差異較大的方面為各年代的中藥種類,宋代、元代、明代和清代分別有31、2、30、81種獨(dú)有的中藥,這進(jìn)一步證明各年代用藥雖不盡相同,但思路十分相似。而且各年代的用藥思想與漢唐至清整體亦基本一致,因此可以通過對(duì)古代診治整體的分析來挖掘偏頭痛的用藥規(guī)律,而不需要擔(dān)心遺漏各年代獨(dú)特而寶貴的診治經(jīng)驗(yàn)。另外,這也啟示我們偏頭痛的病因病機(jī)發(fā)展穩(wěn)定,古代治法和用藥思路對(duì)現(xiàn)代治療偏頭痛具有極大的參考價(jià)值。

3.2 古代治療偏頭痛用藥性味歸經(jīng)規(guī)律解析 數(shù)據(jù)挖掘有利于從大量隨機(jī)的數(shù)據(jù)中識(shí)別出潛在有用信息[11],通過中藥頻率統(tǒng)計(jì)可直觀反映古代醫(yī)家治療偏頭痛的常用中藥,而中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可通過節(jié)點(diǎn)度和分布特性,尋找處方中的核心中藥[12]。為排除干擾,將2種分析結(jié)果的前50味中藥取交集,共獲得43味中藥。通過對(duì)43味中藥分析,發(fā)現(xiàn)與各年代用藥規(guī)律亦基本一致。

四氣方面,古代喜用溫性藥,且使用頻率遠(yuǎn)高于它藥。這與偏頭痛的病機(jī)多為風(fēng)邪上擾、脾腎陽虛、氣血不通和痰濕阻滯關(guān)系密切[13-14]。祛風(fēng)之藥不乏溫性藥物,不僅可祛除風(fēng)邪,對(duì)夾寒、夾濕、夾瘀等,均可隨證應(yīng)用。治療脾腎陽虛之藥亦多為性溫,溫藥可助脾腎之陽,以散陰霾,并能助脾胃運(yùn)化水谷。古人云“溫能通行經(jīng)脈”[15],溫性藥物不僅能促進(jìn)氣血運(yùn)行從而止痛,還能驅(qū)散凝滯經(jīng)脈的寒邪以助氣血通行。“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”[16],痰飲濕濁屬于陰邪,溫藥可溫化痰飲、祛除濕濁。

五味方面,古人多用辛、苦和甘味中藥,以辛為主。“傷于風(fēng)者,上先受之”[17],風(fēng)邪是頭痛發(fā)作的重要因素,而五味之中唯辛味具有發(fā)散風(fēng)邪的功效,《中藥學(xué)》[18]中記載的解表藥和祛風(fēng)濕藥大多具有辛味。此外,辛味亦多具溫?zé)嶂?《素問·至真要大論篇》曰“辛甘發(fā)散為陽”[17],說明辛味能溫臟腑、祛里寒及溫通血脈?？嗄茉餄?《素問·臟氣法時(shí)論篇》曰“脾苦濕,急食苦以燥之”[17],苦味中藥可燥濕以健運(yùn)脾胃,既能斷生濕之源,又能開濕濁之滯。甘能緩急止痛,可用于偏頭痛急性發(fā)作期;甘味多具補(bǔ)益,可用于偏頭痛后期:久病遷延反復(fù),正氣多虛之慢性偏頭痛。

歸經(jīng)方面,古代醫(yī)家常用歸肝、肺和脾經(jīng)的中藥。肝為風(fēng)木之臟,外應(yīng)于風(fēng),偏頭痛與肝關(guān)系密切[13]。肝主疏泄,肝郁則氣不暢通、脾土壅塞、阻滯清陽上升頭竅;疏泄太過,則肝氣上亢生風(fēng)化火,擾于清竅而頭痛。肺主一身之氣,《素問·五臟生成》曰“諸氣者,皆屬于肺”[17],肺臟能協(xié)助全身臟腑氣機(jī)的調(diào)達(dá),并能協(xié)助后天精微物質(zhì)上養(yǎng)頭竅,《素問·經(jīng)脈別論篇》曰“脾氣散精,上歸于肺……水精四布,五經(jīng)并行”[17]。此外,肝居下多升,肺居上多降,《素問·刺禁論篇》曰“肝生于左,肺藏于右”[17],二者共同維持機(jī)體氣機(jī)的升降。脾為后天之源,化生后天精氣以滋養(yǎng)于肝,以順應(yīng)肝體陰用陽之性,使肝氣調(diào)達(dá)。此外,脾臟健運(yùn),則津液得布而痰飲濕濁得化,亦有助于氣血暢達(dá)和清竅滋養(yǎng)。故可通過歸經(jīng)藥調(diào)節(jié)相應(yīng)的臟腑氣機(jī),調(diào)暢全身氣血,補(bǔ)益精血以養(yǎng)頭竅,從而達(dá)到治療偏頭痛的作用。

3.3 古代治療偏頭痛的藥物選用和配伍解析 漢唐至清的醫(yī)家多用川芎、防風(fēng)、白芷、細(xì)辛、薄荷、甘草和羌活等,除甘草外,其余6味中藥均具有祛風(fēng)邪的功效。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示最核心的3味中藥為川芎、防風(fēng)和當(dāng)歸,川芎和防風(fēng)可祛風(fēng)以止痛,當(dāng)歸和川芎可行血補(bǔ)血以止痛。川芎味辛性溫歸肝經(jīng)和膽經(jīng),能補(bǔ)肝血,行氣開郁,為治療偏頭痛的要藥?！侗静菥V目》[19]指出川芎可“搜肝氣,補(bǔ)肝血,潤肝燥,補(bǔ)風(fēng)虛”,《本草從新》[20]載“川芎,乃血中氣藥,升清陽而開諸郁,潤肝燥而補(bǔ)肝虛,上行頭目,下行血?！物L(fēng)濕在頭,諸種頭痛”。防風(fēng)味辛性溫歸肝經(jīng),可祛風(fēng)行氣通絡(luò)止痛,善治風(fēng)邪所致頭痛,《神農(nóng)本草經(jīng)》[21]載其“主大風(fēng)頭眩痛”,《醫(yī)學(xué)啟源》[22]載其“療風(fēng)通用,瀉肺實(shí),散頭目中滯氣,除上焦風(fēng)邪之仙藥也”,而《長沙藥解》[23]載其“行經(jīng)絡(luò),逐濕淫,通關(guān)節(jié),止疼痛”。當(dāng)歸味辛甘性溫歸肝經(jīng),活血補(bǔ)血溫中以止頭痛,《本草綱目》[19]明確指出其“治頭痛”,而《千金翼方》[24]載其“溫中止痛”,《日華子本草》[25]載其“治一切風(fēng),一切血,補(bǔ)一切勞,破惡血,養(yǎng)新血及主癥癖”。

根據(jù)關(guān)聯(lián)分析支持度和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)邊權(quán)重結(jié)果,可知治療偏頭痛最常用的配伍是甘草、細(xì)辛、防風(fēng)與川芎。防風(fēng)與細(xì)辛皆善祛風(fēng)邪以止痛,防風(fēng)尚能行氣通絡(luò),細(xì)辛亦擅開郁滯結(jié)氣并上達(dá)巔頂[26],可散腎寒擅治少陰頭痛[22],皆可為臣藥助川芎祛風(fēng)通絡(luò)以治偏頭痛。此外,川芎味薄氣雄,上升頭頂,走而不守[26],有走散太過之弊,得甘草之甘緩,既可顧護(hù)正氣,又能助其止痛。根據(jù)置信度結(jié)果,可知古代醫(yī)家選用甘草、細(xì)辛和防風(fēng)時(shí),有80%以上的概率會(huì)合用川芎;反之選用川芎時(shí),則僅有44%～51%的概率會(huì)用到甘草、細(xì)辛和防風(fēng),這說明了川芎可配伍藥味的多樣性。

此外,臨床上也應(yīng)根據(jù)偏頭痛的夾雜病機(jī)和兼證有針對(duì)性地加味治療,如:對(duì)于脾虛濕阻者,加白術(shù)、半夏健脾化濕[13];對(duì)于纏綿不愈、久病入絡(luò)者,加全蝎等搜風(fēng)通絡(luò)的蟲類藥等[14]。

綜上所述,偏頭痛病機(jī)雖復(fù)雜多樣,但古人治療總不離從肝論治,常用祛風(fēng)、活血、止痛之法,這與現(xiàn)代人的認(rèn)知亦有相似之處[27],可為現(xiàn)代臨床治療偏頭痛提供重要參考。

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