姜曉丹 崔欣怡 油紅捷 唐佐青 馬 赟 楊 錚 車念聰 劉文蘭

(1 首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,北京,100069; 2 首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,北京,100069)

積聚乃積證與聚證的合稱,指體內(nèi)結(jié)聚成塊的一類疾病。積證,積塊堅(jiān)硬,推之不移,痛有定處,屬血分;聚證,指腫塊時(shí)聚時(shí)散,痛無定處,屬氣分[1]。積聚的病名最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已經(jīng)提到:“人之善病腸中積聚者,何之候之?……皮膚薄而不澤,肉不堅(jiān)而淖澤,如此則腸胃惡,惡則邪氣留止,積聚乃作?！?/p>

各代醫(yī)家也對(duì)其做了不同的論述,包括診斷方法、辨證分型、治療原則、組方遣藥等,逐漸形成了比較完善的辨證論治體系。如《金匱要略》中“諸積大法,脈來細(xì)而附骨者,乃積也……脈兩出,積在中央,各以其部處之。”對(duì)積聚的脈象進(jìn)行論述;《諸病源候論·積聚病諸候》曰:“諸臟受邪,初未能為積聚,留滯不去,乃成積聚?！睂?duì)積聚的病因病機(jī)有較詳細(xì)的論述,認(rèn)為該病的形成通常是一個(gè)慢性的過程?！夺t(yī)學(xué)原理》謂:“蓋人之氣血,熱則流通,寒則凝滯而積聚之痛生焉。治法當(dāng)以辛溫之劑行氣消積。對(duì)積聚的治療方法有基本的論述。

積聚包括了現(xiàn)代腫瘤學(xué)中肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、腎癌等惡性腫瘤[2]。目前腫瘤的病因、病機(jī)尚不確切,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治愈率低。中醫(yī)學(xué)采用辨病與辨證相結(jié)合的治療原則,治療惡性腫瘤,取得了確切的療效[3-7]。研究中醫(yī)學(xué)治療積聚的用藥特點(diǎn)和組方原則,對(duì)腫瘤的臨床診治具有重要的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源 《中華醫(yī)典》(第5版)數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索策略 以“積聚”為關(guān)鍵詞查詢國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)獲得“痃氣、癖塊、痞塊、癥積、痃癖、伏梁、肥氣、痞氣、奔豚、瘕”等,檢索《中華醫(yī)典》(第5版)中治療積聚的方劑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)明確標(biāo)明治療積聚的完整方劑;2)具有完整方劑名稱、明確藥物組成和藥物劑量;3)病案方劑符合中醫(yī)辨證論治的思想,藥物完整;4)納入首次診斷為積聚的病案方劑;5)治療多次有效的方劑,選初次治療用方;6)加減運(yùn)用有效的處方,納入主方。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)非治療積聚的方劑;2)藥物組成、劑量不明確;3)未明確標(biāo)明治療積聚的方劑;4)藥物組成及內(nèi)容重復(fù)的方劑;5)排除出現(xiàn)的食療、方藥貼敷、外用膏藥、耳穴、艾灸、針灸。

1.5 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 采用計(jì)算機(jī)與人工檢索結(jié)合,篩選及統(tǒng)計(jì)含治療“積聚”的方劑,將篩選出的方劑使用Excel Office 2019單人錄入建庫,錄入后2人進(jìn)行審核,篩除重復(fù)方劑。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 參考《中華本草》[8]和2020年版《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》[9]對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范核對(duì),核對(duì)并修改所納中藥出現(xiàn)的別名。例如將芎統(tǒng)一為川芎;山甲片統(tǒng)一為穿山甲;將龍腦統(tǒng)一為冰片;將元胡統(tǒng)一為延胡索;將辰砂統(tǒng)一為朱砂;將川烏頭統(tǒng)一為川烏;將白丑統(tǒng)一為牽牛子;石槲統(tǒng)一為石斛;懷香子統(tǒng)一為小茴香等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用Excel Office 2019建庫,分析積聚用藥的頻次、頻率、四氣五味、性味歸經(jīng)。用R語言arules包及arulesViz包實(shí)現(xiàn)Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法,對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及可視化,探討藥物與藥物之間產(chǎn)生的影響,采用SPSS Modeler 14.1和Cytoscape 3.9.1統(tǒng)計(jì)藥物共現(xiàn)頻次并進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示,SPSS Statistics 26.0進(jìn)行藥物聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì) 最終納入方劑426首,中藥303味,累計(jì)藥物總使用頻次4 075次。單味藥最高使用頻次168次,最低僅1次,其中使用頻率大于10%的藥物共27味,總頻次達(dá)2 119次,占所有藥物總頻次的49.8%,其中使用頻率最高的10味中藥分別是木香、肉桂、當(dāng)歸、三棱、檳榔、大黃、陳皮、青皮、干姜、人參。見表1。

表1 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥頻次頻率

2.2 藥物四氣統(tǒng)計(jì) 將最終納入方劑426首,中藥303味,運(yùn)用Excel進(jìn)行統(tǒng)計(jì),根據(jù)藥性程度的不同共得出9種,分別是溫、平、微寒、寒、熱、大熱、微溫、涼、大寒。經(jīng)計(jì)算總頻次3 214次,以溫、平、微寒為主。見圖1,表2。

圖1 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

表2 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥性味歸經(jīng)頻次頻率

2.3 藥物五味統(tǒng)計(jì) 將最終納入方劑426首,中藥303味,運(yùn)用Excel進(jìn)行統(tǒng)計(jì),根據(jù)藥味程度的不同共得出8種,分別是辛、苦、甘、酸、咸、澀、微苦、微甘。經(jīng)計(jì)算總頻次5 490次,以辛、苦、甘、咸為主。見圖2,表2。

圖2 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)最終納入方劑426首,中藥303味,運(yùn)用Excel進(jìn)行統(tǒng)計(jì),根據(jù)歸經(jīng)的不同共得出12種,分別是脾、胃、肝、肺、腎、心、大腸、膽、三焦、心包、膀胱、小腸。經(jīng)計(jì)算總頻次11 936次,以脾、胃、肝、肺、腎為主。見圖3,表2。

圖3 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定參數(shù)支持度>0.75,置信度>0.7,提升度≥1,進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,篩選出常用中藥的聯(lián)系。共得到常用2味中藥對(duì)3組,3味中藥對(duì)12組。其中3味中藥對(duì)木香—三棱—當(dāng)歸,置信度84.1%,三棱—莪術(shù)—木香置信度83.63%。見表3～4(按置信度進(jìn)行排序)。對(duì)15組關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化。見圖4。

圖4 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則氣泡圖

表3 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(兩味藥)

表4 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(三味藥)

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)使用的303味中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,通過粗線、細(xì)線表示藥物之間連接(兩味藥在同一中藥復(fù)方中出現(xiàn)的頻次)的強(qiáng)弱程度。連接數(shù)設(shè)置為27～80時(shí),可得到復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。見圖5。

圖5 《中華醫(yī)典》積聚方劑中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

2.7 聚類分析 采用SPSS Statistics 23.0對(duì)27味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,使用組間聯(lián)絡(luò)法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,在皮爾遜相關(guān)性為20位置時(shí),可聚為5類。第1類是三棱、莪術(shù)、青皮、木香、枳殼、檳榔,第2類為鱉甲、桃仁,大黃,當(dāng)歸,川芎,肉桂。第3類為附子、硇砂,第4類為吳茱萸、川烏、干姜、人參、厚樸、黃連、茯苓、桔梗。第5類為陳皮、甘草、半夏、白術(shù),第6類為巴豆。見圖6。

圖6 《中華醫(yī)典》積聚方劑的高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 高頻藥物分析 參考《中藥學(xué)》[10]對(duì)27味高頻藥物進(jìn)行分析,包括5味理氣藥(木香、陳皮、青皮、厚樸、枳殼),5味溫里藥(肉桂、干姜、附子、吳茱萸、川烏),5味補(bǔ)益藥(當(dāng)歸、人參、白術(shù)、甘草、鱉甲),4味活血化瘀藥(三棱、莪術(shù)、川芎、桃仁),2味瀉下藥(大黃、巴豆)、2味化痰藥(半夏、桔梗)、清熱藥(黃連),消食藥(檳榔)和利水滲濕藥(茯苓)各1味。由此可見治療積聚的藥物主要以溫里補(bǔ)虛、活血散郁消積,消食化痰攻積為主,佐以清熱利濕、祛瘀行氣。體現(xiàn)出積聚的治法,與張介賓在《景岳全書》中“凡積聚之治,如經(jīng)之云者,亦既盡矣。然欲總其要,不過四法,曰攻,曰消,曰散,曰補(bǔ),四者而已”[11]的論述相符合。其中化痰攻積體現(xiàn)攻法,消食化積體現(xiàn)消法,活血散瘀體現(xiàn)散法,溫里補(bǔ)虛體現(xiàn)補(bǔ)法,攻消散補(bǔ)相輔相成,對(duì)積聚的治法做了高度概括。

不僅如此,許多現(xiàn)代學(xué)研究也提示這些藥物大多數(shù)具有治療積聚,抑制腫瘤的作用,與我們數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)結(jié)果不謀而合。使用頻率最高的3味中藥分別是木香、肉桂、當(dāng)歸,木香的有效成分木香烴內(nèi)酯可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞遷移和侵襲,抑制細(xì)胞端粒酶的活性等方式抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),具有廣譜的抗腫瘤活性和強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)[12]。其次是肉桂,肉桂提取物肉桂油也可通過抑制DNA損傷和促進(jìn)DNA修復(fù),抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[13];當(dāng)歸及其有效活性成分不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,還能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,提升免疫細(xì)胞的活性[14]。其他的使用頻率較高的藥物也同樣具有抗腫瘤的作用,例如人參、白術(shù)、茯苓這些補(bǔ)益藥可通過提高機(jī)體的免疫功能發(fā)揮抗腫瘤的作用[15-18]。而干姜、附子、川烏、吳茱萸這些溫陽藥均可通過各種機(jī)制直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19-21]。值得關(guān)注的是,吳茱萸堿對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向殺傷作用,而對(duì)正常細(xì)胞無害,有望成為潛在的腫瘤的治療藥物[22]。

3.2 性味歸經(jīng)分析 藥性以溫性藥為主,約占44%。這正好符合積聚形成與寒邪密切相關(guān)的病機(jī)?！端貑枴ぐ俨∈忌吩?“厥氣生足悗,悗生脛寒,脛寒則血脈凝澀,血脈凝澀則寒氣上入于腸胃,入于腸胃則脹,脹則腸外之汁沫迫聚不得散,日以成積?！北砻髁朔e聚的形成與寒邪相關(guān)[23]。張介賓論“積聚之病,凡飲食、血?dú)?、風(fēng)寒之屬,皆能致之,但曰積曰聚,當(dāng)詳辨也”同樣提出了寒邪對(duì)于積聚形成的重要影響。“血?dú)庹呦矞囟鴲汉?寒則泣不能流,溫則消而去之”氣血遇寒則凝,遇溫則易行,積聚為氣血津液凝聚所致,故根據(jù)這一病機(jī),治療多使用溫性藥。

藥味以辛味和苦味為主,其次是甘味。辛味藥約占41%?！靶琳?能散、能行、能通、能溫、能化”[24]?！侗静萸笳妗费?“寒氣久滯于內(nèi),更當(dāng)辛溫以除,故溫散之味,實(shí)為中虛寒滯所必用也。然中界乎上下之間,則治固當(dāng)以中為主,而上下亦止因中而及,是以溫以守內(nèi)而不凝,散以行外而不滯?！薄靶烈陨⒅薄皽貏t消而去之”辛溫藥相配合,有散瘀血、達(dá)郁氣、開堅(jiān)結(jié)、祛寒邪之效,瘀血散,郁氣達(dá),痰結(jié)散則可消已成積聚。祛寒邪,溫陽氣又可防止積聚的形成?！翱嗾?能泄,能燥,能堅(jiān)陰”[25]。堅(jiān)陰顧護(hù)人體津液,防辛溫之劑傷人體陰液,尚可瀉下消積治療飲食之積。《醫(yī)學(xué)原理》論述積聚的病因基本是中氣虧敗,健運(yùn)失常[26]?！案收?能補(bǔ),能和,能緩”健補(bǔ)中焦脾胃,杜絕寒濕生成之源,脾胃常健能運(yùn)而痰濕不生,積聚無生成之源。

藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)、胃經(jīng)為主。《靈樞·五變論》云:“人之善病腸中積聚者……皮薄而不澤,肉不堅(jiān)而淖澤,如此則腸胃惡,惡則邪氣留止,積聚乃傷。脾胃之間,寒溫不次,邪氣稍至;蓄積留止,大聚乃起?！敝赋隽朔e聚的發(fā)生與脾胃有著密切關(guān)系。脾胃虛弱者宜升陽健脾,寒邪中里而脾陽虧虛者宜溫陽健脾,水濕不運(yùn)而成積聚者宜健脾化濕,胃陽不足者可宣補(bǔ)胃陽[27],脾胃居于中焦,為氣血生化之源,脾主升清,胃主降濁,脾胃升降相宜,則水濕得以運(yùn)化,水濕痰瘀難以積聚。

3.3 核心用藥分析 在支持度為0.75、置信度0.7時(shí),共篩選出15條關(guān)聯(lián)規(guī)則,兩味藥組合3對(duì),三味藥組合12對(duì)。其中所涉及到高頻藥物中的9味,分別是:三棱、莪術(shù)、青皮、當(dāng)歸、木香、檳榔、肉桂、大黃、硇砂。其中最常用的兩味藥對(duì)組合為木香與三棱,共出現(xiàn)118次;在三味藥藥對(duì)組合中木香→三棱、當(dāng)歸,置信度84.09%為最高。用藥組合方式體現(xiàn)了行氣導(dǎo)滯,破血消積,氣血同調(diào),補(bǔ)血與攻積并用,消積而不傷正。這與積聚形成之初與氣滯、食積、痰瘀有關(guān),積聚病久,多與氣血虛衰相合的病機(jī)契合。使用頻次≥40次的核心藥物組合有:1)木香,三棱;2)三棱,莪術(shù);3)三棱,莪術(shù),木香;4)木香,檳榔,三棱;5)木香,莪術(shù),三棱;6)木香,青皮,三棱;7)三棱,莪術(shù),青皮;8)木香,三棱,肉桂;9)木香,檳榔,肉桂,從9組核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖可發(fā)現(xiàn),治療積聚以溫中散寒、行氣導(dǎo)滯、破血消積為主要法則,積聚的主要致病因素為氣滯、痰濁、血瘀、食積[15],核心藥物組合分析結(jié)果與積聚的致病因素相符。

3.4 聚類分析 對(duì)27味高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,可聚為5類。第1類是三棱、莪術(shù)、青皮、木香、枳殼、檳榔,第2類為鱉甲、桃仁,大黃,當(dāng)歸,川芎,肉桂。第3類為附子、硇砂,第4類為吳茱萸、川烏、干姜、人參、厚樸、黃連、茯苓、桔梗。第5類為陳皮、甘草、半夏、白術(shù),第6類為巴豆?！夺t(yī)宗必讀·積聚》曰:“初者,病邪初期,正氣尚強(qiáng),邪氣尚淺,則任受攻。中者,受病漸久,邪氣較深,正氣較弱,任受且攻且補(bǔ);末者,病魔經(jīng)久,邪氣侵凌,正氣消殘,則任受補(bǔ)?！碧岢鲋委煼e聚分初、中、末期的治療原則。

初期邪實(shí),應(yīng)以攻邪為主[28],第1類三棱、莪術(shù)能破血行氣,活血化瘀治療以血瘀為主的積聚,活血與行氣并施,氣血同調(diào),體現(xiàn)了氣行則血行,行氣活血的用藥原則。青皮、木香、枳殼、檳榔皆能疏肝行滯,消食化積,治療以食積為主要病因的積聚。第5類中的陳皮、甘草,半夏、白術(shù)具有二陳湯的組方含義,均能健脾燥濕,理氣化痰,治療以痰濁為主的積聚,無論是積聚以血瘀、痰濁、食積為主,行氣始終貫穿用藥的始終,體現(xiàn)了氣機(jī)調(diào)和對(duì)積聚治療的重要性[29]。

中期屬邪實(shí)正虛,予攻補(bǔ)兼施[30]。第2類中,鱉甲滋陰兼能軟堅(jiān)散結(jié),當(dāng)歸補(bǔ)血活血,肉桂補(bǔ)火助陽,散寒。氣血陰陽并補(bǔ),也用到桃仁、川芎活血行氣消積,第6類巴豆和大黃瀉下攻積,共同體現(xiàn)了積聚中期攻補(bǔ)兼施的治療原則。

末期以正虛為主,應(yīng)給予養(yǎng)正除積。第4類吳茱萸、川烏、干姜和第4類中的附子溫中散寒,下氣開郁,人參、茯苓補(bǔ)氣健脾祛濕,藥物偏于溫和多以顧護(hù)脾胃為主,脾胃為后天之本,脾胃和則積聚無再生之源,也配伍厚樸、桔梗,理氣化痰助脾胃功能恢復(fù),稍佐苦寒之黃芩,防止積聚日久化熱,且黃芩經(jīng)歸脾胃,寒熱并用健脾消積。

綜上所述,通過統(tǒng)計(jì)《中華醫(yī)典》治療積聚的藥物頻次頻率,探討了其治療積聚的思路及用藥規(guī)律。積聚的主要致病因素為氣滯、痰濁、血瘀、食積[31],病機(jī)為中氣虧敗,健運(yùn)失常,積聚的治療初期以攻邪為主,中期可攻補(bǔ)兼施,末期需養(yǎng)正除積。對(duì)高頻藥物的分析也體現(xiàn)了攻補(bǔ)兼施、行氣活血、化痰消積的治療原則,與傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)積聚的認(rèn)識(shí)相符合。也符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究,高頻藥物中木香、肉桂、當(dāng)歸、吳茱萸、人參等多味中藥及其有效成分經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)均有抗腫瘤、抑制癌細(xì)胞增長(zhǎng)的作用。經(jīng)過關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方組方規(guī)律分析,木香-三棱、三棱-莪術(shù)藥對(duì)配伍頻次最高。藥對(duì)和用藥規(guī)律的分析均對(duì)臨床用藥具有借鑒意義。

經(jīng)查閱大量相關(guān)文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)對(duì)積聚疾病數(shù)據(jù)挖掘的系統(tǒng)性研究較少,而本研究廣泛而又全面地收集了《中華醫(yī)典》中治療積聚的處方,將積聚的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行梳理、分析,挖掘潛在的核心藥物(包括性味歸經(jīng)、功效、藥對(duì))及處方,提煉出治療積聚用藥的共性規(guī)律,更清楚地了解古代醫(yī)家對(duì)積聚認(rèn)識(shí),為臨床積聚腫瘤等相關(guān)疾病的治療提供新的思路和參考。另外,本研究也存在一些不足之處:1)中醫(yī)講求病證結(jié)合,由于古代醫(yī)案未有明確的辨證分型,所以研究未對(duì)積聚不同辨證分型的用藥和處方特點(diǎn)進(jìn)行單獨(dú)分析。2)分析內(nèi)容應(yīng)更加全面,藥量也應(yīng)納入分析。

中醫(yī)古代處方和用藥經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)發(fā)展不可多得的瑰寶,隨著當(dāng)今社會(huì)腫瘤的發(fā)病率在逐年的上升,在西醫(yī)治療遇到效果不理想,預(yù)后效果差的困境時(shí),我們可以探索和了解中醫(yī)傳統(tǒng)的治療經(jīng)驗(yàn),讓中西醫(yī)共同為人類健康事業(yè)做出貢獻(xiàn)。