陳亞茹，胡宇凡，閆 瑾，朱正華

(空軍軍醫(yī)大學(xué)：1西京醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員三大隊(duì)十隊(duì)，陜西 西安 710032)

肝移植術(shù)已成為治療終末期肝病的金標(biāo)準(zhǔn)，目前3年總生存率已超過(guò)80%[1]。肝部分切除術(shù)則是治療肝臟良惡性腫瘤的首選治療方法，尤其近些年腹腔鏡肝切除術(shù)的比例高達(dá)30%～60%[2]。然而，術(shù)中大量出血是影響患者圍手術(shù)期結(jié)局和長(zhǎng)期預(yù)后的重要因素。為了減少術(shù)中出血，臨床上采取了一些方法，比如控制肝臟血流和維持低中心靜脈壓[3-4]。盡管這些方法不會(huì)增加肝衰竭的發(fā)生率，但這些措施引發(fā)的肝臟缺血再灌注損傷(hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI)最終會(huì)影響手術(shù)后剩余的肝臟功能，延緩患者的康復(fù)速度，甚至影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后。此外，腔鏡手術(shù)中的二氧化碳?xì)飧箍赡軙?huì)進(jìn)一步加重HIRI[5]，肝移植術(shù)中供肝更是存在經(jīng)典的熱缺血與再灌注損傷現(xiàn)象。因此，HIRI是制約手術(shù)效果的關(guān)鍵因素，如何有效減輕HIRI仍是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。

HIRI的機(jī)制及保護(hù)措施在動(dòng)物研究中取得了較大進(jìn)展，但有效的臨床干預(yù)措施仍非常有限[6]。缺血預(yù)處理是臨床上認(rèn)可的可用于減輕長(zhǎng)時(shí)間缺血引起的肝臟損傷的保護(hù)策略[7]。然而，額外的手術(shù)操作和其創(chuàng)傷性限制了其臨床應(yīng)用。遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理是一種簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、低成本的方法，通過(guò)血壓袖帶的重復(fù)充氣和放氣達(dá)到保護(hù)遠(yuǎn)隔臟器缺血損傷的目的。然而，在近年的臨床試驗(yàn)中，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的有效性仍然存在爭(zhēng)議[8-9]，尚未成為臨床標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。藥物預(yù)處理是指在治療前預(yù)先給予患者特定藥物，以期改善治療效果，具有實(shí)施方便、可操作性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，在臨床上備受關(guān)注。然而，當(dāng)前對(duì)藥理預(yù)處理的臨床評(píng)估仍然有限。因此，本綜述旨在概括臨床研究中可以減輕HIRI的各種藥物預(yù)處理的策略，為其臨床應(yīng)用及減輕肝切除術(shù)后肝臟損傷并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 緩解炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激反應(yīng)的藥物預(yù)處理策略

HIRI過(guò)程中涉及炎癥反應(yīng)的激活，而過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)則會(huì)導(dǎo)致器官功能的損害。在再灌注的早期階段(再灌注后2 h)，涉及庫(kù)普弗細(xì)胞激活、活性氧(reactive oxygen species，ROS)和促炎介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、線粒體通透性轉(zhuǎn)變和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的壞死和凋亡。在再灌注的晚期階段(再灌注后6～48 h)以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為特征，在細(xì)胞因子、趨化因子或補(bǔ)體因子的作用下，導(dǎo)致ROS或蛋白酶的釋放從而損傷肝細(xì)胞。此外，內(nèi)皮素介導(dǎo)的血管收縮和血小板聚集的增加可能誘導(dǎo)微循環(huán)障礙，進(jìn)一步加重肝臟的損傷[5-7]。因此，用抗炎或抗氧化藥物進(jìn)行預(yù)處理可通過(guò)清除過(guò)多的ROS、減少白細(xì)胞黏附和炎癥因子的釋放等減輕肝細(xì)胞的損傷。

糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制炎癥基因的表達(dá)并增加抗炎蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，減少細(xì)胞因子的釋放來(lái)減輕肝細(xì)胞損傷。HASEGAWA等[10]首次在腹腔鏡肝切除術(shù)中使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)處理。結(jié)果顯示，其可顯著降低術(shù)后總膽紅素水平，增加白蛋白水平，降低C-反應(yīng)蛋白和IL-6水平，縮短凝血酶原時(shí)間，從而改善肝功能，提高腹腔鏡肝切除術(shù)的安全性。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析納入了6項(xiàng)使用糖皮質(zhì)激素預(yù)處理給藥方式的研究，該研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素預(yù)處理可以顯著降低肝切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，并且不會(huì)增加感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能緩解手術(shù)相關(guān)的炎癥反應(yīng)，改善術(shù)后肝功能[11]。因此，圍術(shù)期給予糖皮質(zhì)激素對(duì)肝切除術(shù)后的結(jié)局具有積極影響。在肝移植術(shù)中，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用不僅有利于抑制或減輕排斥反應(yīng)，在防治HIRI亦具有重要作用，然而在用藥時(shí)機(jī)及方式上仍值得進(jìn)一步探索。

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是一種常用的抗氧化劑。它通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)、清除氧自由基和抑制凋亡過(guò)程來(lái)發(fā)揮肝細(xì)胞的保護(hù)作用。莊永敬等[12]首次探討了NAC預(yù)處理對(duì)HIRI的保護(hù)作用。其方法是在肝門阻斷前30 min，將NAC稀釋到100 mL，并以恒速泵注。結(jié)果表明，在肝門阻斷開(kāi)放后1 h和6 h，與對(duì)照組相比，預(yù)處理組的丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量以及NF-κB明顯減少，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平也顯著降低，提示NAC預(yù)處理可減輕HIRI。由于該研究?jī)H包含了18例患者，樣本量較小且限定了特殊的手術(shù)類型，因此需要謹(jǐn)慎解讀目前的研究結(jié)果。STEIB等[13]首次在肝移植手術(shù)中使用NAC，但研究結(jié)果未顯示NAC在肝移植手術(shù)中可對(duì)肝功能產(chǎn)生有益影響。這種效果不顯著可能與給藥時(shí)機(jī)或肝移植手術(shù)的復(fù)雜性有關(guān)。D’AMICO等[14]進(jìn)行了類似的研究，他們的方案是在供肝獲取前給予供體30 mg/kg NAC全身輸注15 min(最大劑量3 000 mg，50 g/L葡萄糖溶液500 mL)以及肝門阻斷前經(jīng)歷靜脈灌注NAC(最大劑量300 mg)。結(jié)果表明NAC顯著提高了移植肝的存活率。盡管如此，在肝移植手術(shù)中使用NAC的潛在益處和效用尚需進(jìn)一步深入研究和全面的臨床驗(yàn)證，包括NAC的劑量、給藥時(shí)間、具體治療方案等，以更充分地評(píng)估其對(duì)肝移植患者的安全性和有效性，從而為臨床實(shí)踐提供更可靠的指導(dǎo)。

右美托咪定是一種高選擇性α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感和抗焦慮的作用，作為麻醉輔助用藥已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來(lái)右美托咪定在許多器官缺血再灌注損傷中呈現(xiàn)出一定的保護(hù)效應(yīng)，如心臟、腦、腎臟、胃腸道、肝臟等，引起了臨床廣泛關(guān)注。右美托咪定的肝保護(hù)作用不僅可由術(shù)中持續(xù)給藥方式實(shí)現(xiàn)[15-16]，預(yù)處理給藥亦可產(chǎn)生良好的保護(hù)效應(yīng)。邢現(xiàn)良等[17]觀察了右美托咪定經(jīng)門靜脈預(yù)處理(1.0 μg/kg)對(duì)肝部分切除術(shù)患者術(shù)中HIRI的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響。結(jié)果顯示，右美托咪定經(jīng)門靜脈預(yù)處理能更有效減輕患者的HIRI，同時(shí)減弱機(jī)體的炎癥反應(yīng)。朱麗等[18]在手術(shù)前給予右美托咪定0.7 μg/kg，10 min內(nèi)輸注完畢，后以0.4 μg/(kg·h)維持至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果也提示術(shù)前右美托咪定預(yù)處理能顯著減輕HIRI，保護(hù)肝臟功能。盡管如此，仍需要更多的大樣本臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)右美托咪定的肝保護(hù)作用并明確其機(jī)制。

褪黑素具有直接清除自由基、上調(diào)抗氧化系統(tǒng)、下調(diào)促氧化酶并增強(qiáng)其他抗氧化劑的作用。因此，褪黑素被廣泛用作有效的自由基清除劑。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，褪黑素可以減少肝切除術(shù)后的炎癥反應(yīng)，從而對(duì)術(shù)后產(chǎn)生積極影響。然而，在臨床研究方面，相關(guān)研究仍然相對(duì)較少。NICKKHOLGH等[19]首次證明，在肝切除術(shù)中使用大劑量的褪黑素(50 mg/kg)是安全可行的，但術(shù)后褪黑素組和安慰劑組對(duì)肝酶的影響方面沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此其是否具有保護(hù)肝臟的作用仍需要大量臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。MEURISSE等[20]首次采取口服維生素E和褪黑素聯(lián)合用藥的方式以減輕肝移植術(shù)后的HIRI，遺憾的是聯(lián)合用藥在肝移植術(shù)中未減輕HIRI。因此，將藥物聯(lián)合使用，是否能夠達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的作用，仍需更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

2 抑制特異性酶的藥物預(yù)處理策略

烏司他丁是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，其通過(guò)顯著抑制高遷移率蛋白B1在肝細(xì)胞中的表達(dá)水平以及下游炎癥因子的水平，從而減輕肝細(xì)胞的損傷[21]。李利文等[22]在肝臟切除術(shù)中使用烏司他丁進(jìn)行預(yù)處理，結(jié)果表明烏司他丁預(yù)處理后炎癥標(biāo)志物如TNF-α、IL-6以及肝功能指標(biāo)如AST、ALT、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)明顯低于對(duì)照組，這表明烏司他丁可能通過(guò)抑制細(xì)胞因子的釋放，從而起到肝臟保護(hù)作用。此外，一項(xiàng)關(guān)于烏司他丁在肝切除術(shù)中對(duì)肝臟保護(hù)作用的meta分析也支持了上述結(jié)果[23]，然而該分析中只有一項(xiàng)研究以烏司他丁預(yù)處理的方式給藥，而其他8篇研究在術(shù)前和術(shù)后均使用了烏司他丁。因此，雖然該分析確認(rèn)了烏司他丁可以減輕肝切除術(shù)后的HIRI，但關(guān)于烏司他丁預(yù)處理在肝切除術(shù)中的效果如何，有待未來(lái)的研究進(jìn)一步探索。國(guó)內(nèi)多家移植中心的研究成果提供了對(duì)烏司他丁在肝移植術(shù)中的應(yīng)用證據(jù)[24-25]。他們的研究結(jié)果表明肝移植手術(shù)中持續(xù)輸注烏司他丁能夠顯著降低術(shù)后肝功能酶指標(biāo)，如AST和ALT的活性。值得注意的是，這種降低效應(yīng)與烏司他丁的用藥劑量密切相關(guān)，這為精準(zhǔn)的藥物治療提供了新的理論依據(jù)。

辛伐他汀，是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，除了具有抗血栓和抗炎作用外，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)皮一氧化氮、血紅素加氧酶-1、內(nèi)皮素-1、微血管穩(wěn)定性和減輕氧化應(yīng)激等對(duì)心臟和血管起到保護(hù)作用。楊文杰等[26]首次探索了辛伐他汀預(yù)處理在肝切除術(shù)中對(duì)肝臟的保護(hù)效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前3 d連續(xù)口服辛伐他汀(20 mg/d)組術(shù)后第1日血清ALT、AST、TBIL水平顯著低于對(duì)照組；IL-1、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、MDA也較對(duì)照組明顯降低，而超氧化物歧化酶水平顯著高于對(duì)照組；另外，預(yù)處理組的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)水平較對(duì)照組減少。該試驗(yàn)結(jié)果表明辛伐他汀預(yù)處理可有效緩解肝部分切除術(shù)后的肝功能損傷，并推斷其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平有關(guān)。但該研究樣本量相對(duì)較小，仍需更多大規(guī)模的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

3 改善肝臟微循環(huán)的藥物預(yù)處理策略

肝臟發(fā)生缺血再灌注損傷的原因之一是肝臟微循環(huán)受損，這與缺氧狀態(tài)下縮血管物質(zhì)和擴(kuò)血管物質(zhì)的局部比例失衡有關(guān)。研究證實(shí)去除擴(kuò)血管物質(zhì)NO可加劇再灌注損傷，而添加外源性NO可以減輕再灌注損傷。此外，通過(guò)添加左旋精氨酸以刺激NO的生成，從而減輕肝臟的再灌注損傷[27-28]。因此，在肝切除術(shù)中，吸入NO是否能夠成為一種新型策略來(lái)減輕肝臟損傷需大樣本臨床研究來(lái)證實(shí)。

七氟烷，是一種臨床上廣泛使用的吸入麻醉藥物。BECK-SCHIMMER等[29]首次證明了七氟烷預(yù)處理對(duì)肝切除術(shù)患者具有保護(hù)作用，其方法是預(yù)處理組在肝門阻斷前30 min使用七氟烷，結(jié)果表明預(yù)處理組的肝酶顯著降低，此外，通過(guò)檢測(cè)iNOS mRNA的表達(dá)，研究者推測(cè)，七氟烷可能通過(guò)上調(diào)iNOS，促進(jìn)NO的生成來(lái)改善肝臟的微循環(huán)，從而發(fā)揮保護(hù)作用。胡禮宏等[30]同樣發(fā)現(xiàn)七氟烷預(yù)處理可以減輕HIRI，且與抑制TNF-α、IL-1激活，抑制氧自由基的生成以及促進(jìn)IL-10的激活和釋放有關(guān)。劉杏等[31]則對(duì)七氟烷的吸入時(shí)機(jī)進(jìn)行了研究，將患者隨機(jī)分為3組，即預(yù)處理組、后處理組和全程吸入組，結(jié)果顯示，七氟烷預(yù)處理對(duì)行肝臟部分切除術(shù)患者的HIRI具有顯著的保護(hù)作用。呂志堅(jiān)等[32]的研究也支持上述結(jié)果。因此，七氟烷預(yù)處理對(duì)行肝部分切除術(shù)的患者有積極的意義，有可能成為一種新型的、有效的且更易實(shí)現(xiàn)的臨床策略來(lái)減輕肝切除術(shù)中的HIRI。

4 拮抗Ca2+超載的藥物預(yù)處理策略

細(xì)胞內(nèi)鈣超載是肝細(xì)胞損傷的關(guān)鍵機(jī)制之一。鈣超載激活Ca2+依賴蛋白酶，破壞細(xì)胞骨架與細(xì)胞膜聯(lián)結(jié)的完整性；激活Ca2+依賴磷脂酶C和磷脂酶A2，使其雙分子層結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致膜性結(jié)構(gòu)的破壞；線粒體膜電位喪失，氧化磷酸化脫偶聯(lián)，且Ca2+可與含磷酸根的化合物結(jié)合，干擾線粒體的氧化磷酸化，引起嚴(yán)重能量代謝障礙。以上改變均可導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

維拉帕米是一種鈣通道拮抗劑，可以通過(guò)阻斷鈣通道，抑制再灌注期的鈣離子內(nèi)流，從而減輕HIRI。楊勇等[33]首次在肝切除術(shù)中使用維拉帕米預(yù)處理，預(yù)處理的方法是在肝門阻斷前經(jīng)胃右靜脈注入20 mL生理鹽水和維拉帕米5 mg，最終發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組術(shù)后第1～3日轉(zhuǎn)氨酶升高幅度均低于對(duì)照組，肝細(xì)胞內(nèi)游離鈣也顯著低于對(duì)照組。因此證明維拉帕米用于肝切除患者的肝臟功能的保護(hù)可以通過(guò)阻斷鈣通道，抑制了再灌注期的鈣離子內(nèi)流，從而減輕了HIRI。另外，值得關(guān)注的是王相等[34]在肝切除術(shù)中將烏司他丁和維拉帕米聯(lián)合使用，結(jié)果表明烏司他丁與維拉帕米在肝臟切除術(shù)中肝門阻斷前預(yù)處理，二者具有協(xié)同作用，較單用烏司他丁能維持相對(duì)穩(wěn)定的肝內(nèi)能量代謝，進(jìn)一步降低術(shù)后肝功能損害，也提示聯(lián)合用藥可能的優(yōu)勢(shì)。

鎂在缺血和再灌注過(guò)程中發(fā)揮了重要的細(xì)胞保護(hù)作用，這是因?yàn)樗哂卸喾N生理作用，包括穩(wěn)定細(xì)胞膜電位、抑制過(guò)多的鈣內(nèi)流以及抑制細(xì)胞凋亡。CHUNG等[35]首次在肝移植手術(shù)中采用了鎂預(yù)處理策略，研究結(jié)果顯示，鎂預(yù)處理在減輕肝移植術(shù)后綜合征方面發(fā)揮了顯著作用；此外，研究還揭示了鎂預(yù)處理對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用，特別是通過(guò)增強(qiáng)Th2細(xì)胞的活性。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解鎂在肝移植手術(shù)中的免疫調(diào)節(jié)作用具有重要意義，為未來(lái)的治療策略提供新的思路和方向。

HIRI的病理生理過(guò)程涉及多組織器官、多因素、多學(xué)科交叉關(guān)聯(lián)并相互制約的復(fù)雜過(guò)程。無(wú)論在肝切除術(shù)或肝移植術(shù)中，這是一個(gè)不可避免的挑戰(zhàn)性難題之一，與術(shù)后并發(fā)癥及患者生活質(zhì)量密切相關(guān)。目前已有許多研究證明，藥物預(yù)處理可以減輕再灌注損傷來(lái)有效保護(hù)肝臟，然而，多數(shù)研究是在動(dòng)物模型上進(jìn)行的，雖然取得了有希望的結(jié)果，但由于其嚴(yán)重的副作用等因素，尚未在臨床上廣泛使用或尚未以預(yù)處理的形式進(jìn)入臨床。因此，未來(lái)還需要更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)藥物預(yù)處理的作用并尋找更有針對(duì)性的藥物來(lái)減輕肝臟的損傷，其次，藥物之間的聯(lián)合使用或者不同干預(yù)措施之間聯(lián)合使用是否會(huì)起到更好的保護(hù)效果，將成為未來(lái)重要研究方向之一?？傊幬镱A(yù)處理具有非侵襲性、無(wú)需額外的手術(shù)操作、簡(jiǎn)潔和實(shí)用等優(yōu)勢(shì)，臨床應(yīng)用價(jià)值以及前景值得期待。