張小晶，金 亮，陶開山，王 琳

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710032)

原發(fā)性肝癌發(fā)病率及死亡率在全球呈上升趨勢，2020年其發(fā)病率位于全球第六位，癌癥相關死亡率位于第三位，約有90.56萬新增病例和83.02萬死亡病例；在中國其死亡率位于第二位，約有41.00萬新增病例和39.12萬死亡病例[1-2]。肝癌早期無明顯癥狀，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)屬于中晚期，而其中41%～75%的患者最初診斷為多灶性肝癌[3-4]；一項研究發(fā)現(xiàn)37%接受肝移植的患者在病理檢查時發(fā)現(xiàn)有隱匿性肝癌病變，而術前影像學檢查很難發(fā)現(xiàn)隱匿性病灶，這就提示多灶性肝癌的實際發(fā)生率可能更高[5]。肝癌多灶性往往提示肝癌的高侵襲性及高增殖性，與患者的不良預后密切相關，因此術前明確診斷多灶性肝癌對患者治療方案的選擇及預后有著至關重要的作用[6]。目前對多灶性肝癌的治療存在較多爭議，需要更多的研究來探索其合理的治療方式，所以多灶性肝癌的診療仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

1 對多灶性肝癌發(fā)生機制的認識

1.1 多灶性肝癌發(fā)生相關的基因組學研究

多灶性肝癌發(fā)生的相關因素較多，現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，其中谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶3(transglutaminase 3，TGM3)、含伴侶蛋白的無尾復合物多肽1亞基6A(chaperonin-containing tailless complex polypeptide 1 subunit 6A，CCT6A)蛋白、驅(qū)動蛋白超家族成員2A及TGM3mRNA、CCT6AmRNA在腫瘤組織中表達增加，其高表達與肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)多灶性相關；胰島素受體底物4的過表達可能會促進肝癌的進展，但其與Ki-67的降低可能與肝癌多灶性相關[7-10]。在多灶性肝癌的不同病灶中可觀察到廣泛的腫瘤驅(qū)動基因突變異質(zhì)性，TP53及TERT是多灶性肝癌最常見的主要驅(qū)動因子，TSC2是最常見的次要驅(qū)動因子[11]。這些研究僅揭示了多灶性肝癌發(fā)生的冰山一角，尚處于探索階段。

1.2 多灶性肝癌的分類及基因組學特點

1.2.1 多灶性肝癌的分類 多灶性肝癌有兩種發(fā)生機制，一種是原發(fā)性肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移(intrahepatic metastases，IM)，另一種是多中心肝癌獨立癌變(multicentric carcinogenesis，MC)，也可以兩者同時存在，由IM引起的多灶性肝癌的預后比MC的肝癌預后更差[12]。其中MC發(fā)生率約33%，IM發(fā)生率約17%，約8%的患者同時發(fā)生MC和IM，目前靶向測序只能解決大約60%的多灶性HCC患者的這種區(qū)別[13]。

1.2.2 多灶性肝癌的基因組學特點 兩種肝癌表現(xiàn)出不同的基因組結(jié)構(gòu)和進化模式。IM腫瘤表現(xiàn)出強大的轉(zhuǎn)移潛能和不同的轉(zhuǎn)移模式，特別是線性擴散和平行擴散模式。相比之下，MC患者則因致癌物暴露、MMR基因缺失、遺傳易感性等因素而偏向致癌背景。描述多灶性肝癌的進化軌跡有助于評估轉(zhuǎn)移風險，并有利于患者的臨床管理。例如，需要努力消除微轉(zhuǎn)移，以防止IM的復發(fā)，而改善致癌背景可能有助于減少MC的新腫瘤發(fā)生，如抗病毒治療[3]。另一項研究揭示：IM和MC具有不同的克隆結(jié)構(gòu)、突變譜和遺傳易感性[14]。免疫微環(huán)境也顯示出細胞生物學時空異質(zhì)性，如IM中T細胞較少，M2巨噬細胞浸潤較多，MC中抑制性免疫檢查點表達較高；來自同一患者腫瘤中的新抗原和TCR庫在IM中豐富，而在MC中稀少。由于免疫浸潤相對較低，免疫編輯主要發(fā)生在MC，而非IM。兩種多灶性肝癌的鑒別具有重要的臨床意義，因為每一種肝癌在生物學行為、治療選擇和預后方面都有顯著差異，IM肝癌通常在診斷前已發(fā)生轉(zhuǎn)移擴散，而MC肝癌通常在早期就被發(fā)現(xiàn)[15]。這些發(fā)現(xiàn)提示我們應該對多灶性肝癌的診斷及治療選擇進行重新思考。

2 多灶性肝癌的臨床分期及治療

2.1 多灶性肝癌的臨床分期及預后

目前臨床上有多種肝癌臨床分期系統(tǒng)，但最為廣泛接受的是巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期系統(tǒng)。多灶性肝癌中2～3個結(jié)節(jié)，直徑≤3 cm，無血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的肝癌在BCLC分期系統(tǒng)認為是早期肝癌(A期)的一種特殊形式，手術切除后5年的中位生存期為50%～70%；2～3個結(jié)節(jié)，直徑>3 cm或≥4個結(jié)節(jié)，無血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的肝癌在BCLC分期系統(tǒng)中屬于B期，未經(jīng)治療中位生存時間為16個月；合并有重要血管侵犯的多灶性肝癌定義歸類為C期，預期中位生存時間為6～8個月，1年生存率為25%；分別對應了中國肝癌臨床分期系統(tǒng)中的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期肝癌[16-17]。

2.2 多灶性肝癌的治療

對早期多灶性肝癌治療統(tǒng)一的認識是手術、移植及局部射頻治療，但BCLC B期及C期或中國肝癌臨床分期Ⅱ期及Ⅲ期肝癌的治療尚存在爭議，BCLC分期系統(tǒng)建議只有非常早期和早期(分別為BCLC 0期和A期)的HCC患者進行手術切除，中期(BCLC B期)和晚期(BCLC C期)HCC患者建議分別接受肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或索拉非尼治療[18]，中國肝癌臨床分期系統(tǒng)推薦部分Ⅱ期及Ⅲ期肝癌可行手術切除。越來多的研究證實，多灶性肝癌是可以從手術切除中獲益，但是具體哪一類型的多灶性肝癌更適宜手術切除尚缺乏臨床研究。

2.3 多灶性肝癌相關的亞臨床分期研究

1999年一項綜述[19]分析了早期肝癌接受根治性治療生存率和非手術治療的生存率，認為早期多灶性肝癌是早期肝癌中治療效果最差的，并定義為A4期。BOLONDI等[20]提出了腫瘤負荷概念，綜合Child-Pugh評分、米蘭標準、up-to-7標準及體力狀況評分，將BCLC B期肝癌分為B1～B4期，并進行了分層研究；YAMAKADO等[21]及KIM等[22]也進行了類似的分層研究；KUDO等[23]綜合了BOLONDI等[20]的研究提出了BCLC Kinki分期標準；但以上研究均是基于TACE的研究，在多灶性肝癌的臨床實踐中存在一定的局限性。一項基于BCLC Kinki分期的研究[24]認為：BCLC Kinki分期可判斷肝癌根治術后患者預后，BCLC Kinki B1期患者行根治術預后更好。

3 多灶性肝癌治療的臨床研究

盡管肝癌有肝移植、手術切除、TACE、消融、靶向藥物、免疫治療、肝動脈灌注化療等多種治療方式，肝切除依然是最有效的手術；多灶性肝癌治療方式的選擇主要受腫瘤數(shù)目、腫瘤位置的制約；隨著外科技術的發(fā)展，更多的研究旨在探討手術切除是否可以挑戰(zhàn)標準治療。

3.1 BCLC A期(A4期)肝癌治療的研究

JIANG等[25]納入了BCLC A期(A4期)的多灶性肝癌患者共384名，其中手術切除(HR)組224人，消融(RFA)組60人；HR組及RFA組1、3、5年總生存率(overall survival，OS)分別為96.0%、71.7%、36.3%和90.0%、72.7%、37.8%(P=0.609)；在1、3和5年時，HR組無復發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS；分別為87.5%、53.1%和20.1%)明顯高于RFA組(分別為83.1%、34.0%和9.7%；P=0.001)。在傾向匹配模型中選擇的患者顯示出類似的結(jié)果。亞組分析還表明，對于具有2個腫瘤、位于同一葉(Couinaud分段)和節(jié)段(Takasaki分段)的多灶性腫瘤患者，手術切除可獲得更好的RFS。多變量分析顯示，3個腫瘤、門靜脈高壓癥和位于不同節(jié)段的腫瘤(Takasaki分段)是符合BCLC A期的多灶性腫瘤患者預后不良的獨立預測因子。對于符合BCLC A期的多灶性腫瘤患者，手術切除患者RFS明顯優(yōu)于消融患者，并且手術切除可能被視為這些患者的一線治療選擇[26-28]。

3.2 BCLC B期肝癌手術切除的研究

早期多灶性肝癌手術切除已經(jīng)被廣泛認可和接受，但是對于中晚期的多灶性肝癌的治療手術仍存在爭議。KIM等[29]研究報道：887例BCLC B期肝癌患者，其中83例為第一次或第二次手術切除，597例行非手術治療。手術切除組的中位生存期(50.9個月)優(yōu)于非手術治療組(22.1個月；P<0.001)。切除組的1、2、3、5年OS分別為90%、88%、75%、63%，而非手術組的OS分別為79%、48%、35%、22%(P<0.001)。一項納入了814例患者的研究[30]表明：BCLC B期的患者與單個腫瘤直徑>5 cm的患者術后5年的OS沒有差異(56.9%vs49.9%，P=0.259)，所以BCLC B期不應被認為是手術的禁忌證。BARTOLINI等[31]研究報道：144例接受手術的多灶性肝癌患者，90 d的發(fā)病率和死亡率分別為38.3%和8.3%。5年OS和RFS分別為33.3%和19.1%，1、3、5年OS率分別為80.6%、43.8%和33.3%，1、3、5年無病生存率分別為65.5%、35.0%和19.1%。這些研究中均未對多灶性肝癌手術切除標準進行明確界定，僅止于部分多灶性肝癌患者手術可以獲得良好的預后[32]。

3.3 BCLC C期肝癌手術切除的研究

目前暫無BCLC C期肝癌手術切除的獨立研究，但有研究[33]認為腫瘤分化等程度、甲胎蛋白、腫瘤大小和腫瘤范圍是多灶性HCC患者預后不良的獨立預測因素，多灶性HCC患者手術切除遠期生存率優(yōu)于消融，可作為多灶性HCC患者的一線治療，大腫瘤和血管侵犯的存在不是手術切除的禁忌證。所以對于BCLC C期的部分多灶性肝癌患者行手術切除是安全有效的。

3.4 多灶性肝癌聯(lián)合治療的研究

多灶性肝癌一期手術切除的療效優(yōu)于聯(lián)合治療[34]，不能一期切除的多灶性肝癌可考慮聯(lián)合治療。一項手術切除聯(lián)合射頻消融(HR+RFA組)與肝經(jīng)動脈化療栓塞(TACE組)療效和安全性的研究[35]納入了超過米蘭標準(≤5個結(jié)節(jié))的多灶性肝癌患者469人，HR+RFA組59人，TACE組410人。通過傾向評分匹配(propensity score matching，PSM)分析以1∶2的比例比較了他們的OS，并納入了141例患者(HR+RFA組，n=47；TACE組，n=94)；根據(jù)與治療方案相關的因素進行亞組分析，在PSM之前，HR+RFA組的1、2、3年OS率分別為81.5%、68.3%、64.3%，TACE組分別為58.7%、35.5%、24.4%(P<0.001)；PSM后，HR+RFA組的1、2、3年OS率分別為81.8%、68.7%、63.4%，而TACE組分別為59.3%、36.1%、19.4%(P<0.001)。相比TACE，對于超過米蘭標準的多灶性肝癌患，HR+RFA可獲得更好的長期生存率，HR+RFA可作為多灶性肝癌患者的替代治療。CHEN等[36]研究認為TACE后HR對大/多灶性HCC是安全有效的，并且與單獨TACE相比可延長OS。對于Child-Pugh A、符合美國加州大學舊金山分校標準的多灶性肝癌，HR+RFA也可作為不考慮肝移植患者的主要治療方式和有移植計劃患者的過渡治療[37]。這些研究證實對于不能一期手術根治性切除或肝移植的多灶性肝癌患者聯(lián)合治療也是一種有效的治療手段。

4 結(jié)束語

多灶性肝癌患者應首先考慮手術切除而不是姑息治療，但是多灶性肝癌異質(zhì)性強，表現(xiàn)形式差異大，并不是所有患者都適宜行手術切除，選擇最可能從手術切除中獲益的患者是最關鍵的一步，也是最困難的一步。肝癌的影像學診斷方法有肝膽造影劑磁共振成像(hepatobiliary contrast agent magnetic resonance imaging，HBA-MRI)、增強CT、超聲造影等，其中篩查檢出率最高的為HBA-MRI，具有代表性的HBA是釓塞酸二鈉造影劑(Gd-EOB-DTPA)，因此對于高?；颊卟捎肏BA-MRI可進一步提高多灶性肝癌的檢出率，同時能更好地對肝癌患者進行分期和評估[38]。

目前一些基于臨床的簡單評分系統(tǒng)的探索研究取得了一些成功，但是這些方案都有一定的局限性，其中最重要的是過度簡化了肝癌發(fā)生、進展的復雜性，以及肝癌患者的異質(zhì)性，這些肝癌患者可能在病因?qū)W、潛在風險因素和基因組突變譜方面存在差異，因此，使用一些臨床變量來量化單個患者的風險/收益比是非常困難的[39]。一些研究證實[40-43]：腫瘤最大直徑是肝癌結(jié)節(jié)數(shù)目及血管侵犯的始動環(huán)節(jié)，肝癌結(jié)節(jié)數(shù)目的增多使患者發(fā)生血管侵犯的概率增加，同時血管侵犯也促使肝癌多結(jié)節(jié)病灶的發(fā)生；甲胎蛋白可反映肝癌結(jié)節(jié)數(shù)目及血管侵犯的風險程度，同時，隨著肝癌結(jié)節(jié)數(shù)目的增加，患者的生存時間進一步下降，這說明腫瘤直徑、病灶數(shù)、甲胎蛋白與多灶性肝癌患者的預后密切相關。腫瘤負荷也是肝癌的研究熱點之一，TSILIMIGRAS等[44]研究發(fā)現(xiàn)多灶性肝癌患者的預后在很大程度上依賴于腫瘤總負荷，對于超過米蘭標準的多灶性肝癌患者，低負荷肝癌患者應考慮肝切除術。多灶性肝癌患者能否采用手術切除除受上述因素影響外，還受技術、設備、患者自身條件等因素制約；且多灶性肝癌術后微血管侵犯發(fā)生率更高，這提示多灶性肝癌患者術后復發(fā)和預后不良的風險更高[45]。

對于不能一期手術切除的多灶性肝癌患者，可考慮聯(lián)合治療；多灶性肝癌中大病灶動脈血供豐富，對TACE反應較好；與大病灶相比，小病灶具有更高的免疫細胞浸潤性，包括更多的CD8+T細胞、M1巨噬細胞和單核細胞；此外，在小病灶中，免疫途徑更為活躍，而增殖途徑則較少，因此，小病灶比大病灶對免疫治療更為敏感[46]。部分患者通過聯(lián)合治療后可以達到降期甚至根治性切除的效果，這需要更多的分層研究，以探索不同表現(xiàn)形式的多灶性肝癌最適宜的治療方式。

綜上所述，多灶性肝癌肝切除術可以被認為是一個有效的治療方式，具有較好的長期預后和更低的復發(fā)率和死亡率。通過多學科討論制定個體化治療方案，準確選擇患者是至關重要的，但還需要更多可靠的研究來支持臨床實踐。同時，不同的治療方式在不同表現(xiàn)形式的多灶性肝癌中效果存在一定差異，所以在聯(lián)合治療中選擇最有效的治療方式更符合多模式及精準醫(yī)療的理念，使多灶性肝癌患者獲益更大。