王凱旋，李林玲，馬增香，孫梅

山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院女性生殖科，濟(jì)南 250002

代謝相關(guān)性脂肪肝（MAFLD）是由非酒精性脂肪肝（NAFLD）更名而來，由于NAFLD的診斷過分強(qiáng)調(diào)乙醇攝入，忽視其作為與肥胖、糖尿病等代謝紊亂密切相關(guān)的異質(zhì)性疾病，故2020 年更名為MAFLD。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于代謝異常，增加了對(duì)肥胖、2 型糖尿?。═2MD）及其他代謝紊亂的要求，并明確了MAFLD 與代謝綜合征之間密不可分的關(guān)系。隨著肥胖的流行，MAFLD 發(fā)病率在育齡期女性中呈現(xiàn)不斷增長的趨勢。妊娠期是女性的一個(gè)特殊生理階段，該階段內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)波動(dòng)明顯，這種波動(dòng)與MAFLD 互為因果，推動(dòng)妊娠期疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，組成MAFLD的三大基礎(chǔ)疾病均可導(dǎo)致育齡期女性不孕，降低輔助生殖技術(shù)助孕的成功率?，F(xiàn)將MAFLD 對(duì)育齡期女性妊娠功能影響的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 MAFLD對(duì)妊娠并發(fā)癥的影響

1.1 MAFLD 對(duì)妊娠期高血壓疾病（HDP）的影響HDP 是妊娠與血壓升高并存的一組疾病。MAFLD可導(dǎo)致HDP 發(fā)病率上升，孕婦肥胖、胰島素抵抗、炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙、胎盤異常、脂肪酸代謝異常均參與HDP的發(fā)病機(jī)制。

1.1.1 肥胖及脂肪代謝異常對(duì)HDP 的影響 肥胖作為MAFLD 重要的診斷條件，是HDP 的獨(dú)立影響因素。HAGSTROM 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在增加產(chǎn)婦先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)方面存在交互作用，調(diào)整BMI 后，NAFLD 與先兆子癇無關(guān)，表明肥胖是先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。肝臟脂質(zhì)代謝異?？稍黾友褐械挠坞x脂肪酸，造成脂質(zhì)在胎盤血管及母體血管沉積，間接導(dǎo)致HDP 高發(fā)。JUNG 等［2］報(bào)道，MAFLD 患者游離的脂肪酸顯著高于普通女性，這導(dǎo)致供應(yīng)胎盤的子宮螺旋動(dòng)脈壁上脂質(zhì)沉積加速，小動(dòng)脈重鑄不足，引起HDP。

1.1.2 胰島素抵抗對(duì)HDP 的影響 胰島素抵抗可導(dǎo)致糖耐量受損，糖耐量受損與血清硒蛋白增加及脂聯(lián)素降低相關(guān)。硒蛋白P是一種主要在肝臟產(chǎn)生的與胰島素信號(hào)傳遞和糖代謝相關(guān)的蛋白，NAFLD患者的外周血中硒蛋白P水平顯著增加，并與HDP的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)［2］。脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的影響肝臟和肌肉組織糖脂代謝的激素。MAZAKI-TOVI等［3］報(bào)道，輕度子癇前期孕婦血液中高分子脂聯(lián)素（脂聯(lián)素最活躍的形式）濃度低于血壓正常的孕婦。脂聯(lián)素低下導(dǎo)致間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲受阻，蛻膜血管生成減少；妊娠期和動(dòng)脈重構(gòu)不充分可導(dǎo)致胎盤灌注不足、缺氧或缺血，促進(jìn)先兆子癇的發(fā)展。NAFLD導(dǎo)致的全身胰島素抵抗與脂代謝異常共同作用，形成類似于動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，導(dǎo)致HDP。

1.1.3 血管內(nèi)皮功能障礙及腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活對(duì)HDP 的影響 內(nèi)皮功能障礙、過度炎癥反應(yīng)及RAAS 激活是心血管疾病發(fā)展的常見機(jī)制，也是導(dǎo)致NAFLD 的重要原因。MAFLD 患者同時(shí)存在胰島素抵抗、脂代謝改變和全身性慢性炎癥因子升高，這些病變共同損傷血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血栓前狀態(tài)?？扇苄訤MS 樣酪氨酸激酶1（sFlt-1）屬于促血管生成因子，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和HDP 的關(guān)鍵因素。HDP 患者sFlt-1 水平高于正常產(chǎn)婦，且開始升高的時(shí)間更早［4］，游離血管內(nèi)皮生長因子和胎盤生長因子水平降低。NAFLD 患者妊娠前就存在的胰島素抵抗與RAAS 相互作用，胰島素激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信號(hào)通路可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮以及增加胰島素敏感組織對(duì)葡萄糖的攝??；血管緊張素Ⅱ抑制胰島素介導(dǎo)的PI3K 信號(hào)通路激活，損害胰島素敏感組織中內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致全身胰島素抵抗［5］。因此推測，妊娠期NAFLD 患者RAAS 激活可能是導(dǎo)致HDP風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素。

MAFLD 導(dǎo)致的肥胖、脂質(zhì)沉積、脂代謝異常可以直接沉積于母體全身系統(tǒng)及胎盤血管，導(dǎo)致HDP發(fā)生；MAFLD 可通過影響血清硒蛋白P、血清脂聯(lián)素等導(dǎo)致糖耐量受損、全身性胰島素抵抗，間接導(dǎo)致HDP 發(fā)生；炎癥、氧化應(yīng)激所致的血管內(nèi)皮功能障礙、RAAS 激活是HDP 發(fā)生的重要機(jī)制。上述復(fù)雜的多種代謝異?；橐蚬ハ啻龠M(jìn)，共同參與HDP的發(fā)病機(jī)制。

1.2 MAFLD對(duì)妊娠期糖尿?。℅DM）的影響 妊娠過程中持續(xù)存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，以確保向成長中的胎兒提供充足的能量。NAFLD 可導(dǎo)致GDM 發(fā)病率升高，一項(xiàng)納入13 641例NAFLD女性患者的Meta分析指出，NAFLD 孕婦患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是無脂肪肝孕婦的6 倍［6］。反過來GDM 也導(dǎo)致NAFLD 的進(jìn)一步發(fā)展，GDM 患者發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非GDM 女性［7］?，F(xiàn)普遍認(rèn)為，MAFLD 伴發(fā)的肥胖、胰島素抵抗和肝功異常是妊娠期糖耐量受損及GDM風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。

1.2.1 肥胖、脂代謝異常對(duì)GDM 的影響 妊娠期女性超重和肥胖與GDM 風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。MAFLD 患者普遍伴隨肥胖或超重，故該群體GDM發(fā)病率更高。血脂異常作為MAFLD 診斷中的重要一環(huán)，與GDM 發(fā)病密切相關(guān)。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，隨著甘油三酯（TG）的升高，GDM 發(fā)病率呈線性增加［8］。其作用機(jī)制可能為：妊娠過程中，機(jī)體最大限度地減少蛋白質(zhì)分解代謝，為胎兒保存葡萄糖和氨基酸；脂肪代謝發(fā)生改變，儲(chǔ)存的脂肪分解能力增強(qiáng)，增加游離脂肪酸和甘油水平；游離脂肪酸在肝臟中被轉(zhuǎn)化為TG，并以極低密度脂蛋白的形式返回循環(huán)；甘油是糖異生的首選底物，故血糖進(jìn)一步上升，從而造成晚期GDM 發(fā)生。因此認(rèn)為，MAFLD 通過增加孕婦肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平，導(dǎo)致GDM。脂聯(lián)素與肝臟胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)，提示肝臟脂肪含量與肝臟胰島素敏感性之間存在重要聯(lián)系，肥胖及肝臟脂質(zhì)沉積是引起胰島素抵抗的重要原因。

1.2.2 胰島素抵抗對(duì)GDM 的影響 胰島素抵抗是MAFLD 發(fā)展的核心，也是GDM 的早期標(biāo)志。妊娠中晚期，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)增多，增敏物質(zhì)減少，如瘦素、硒蛋白P 分泌增加，血清脂聯(lián)素分泌減少。瘦素具有中樞調(diào)節(jié)作用，減少食物攝入量，增加能量消耗，其升高與葡萄糖攝取減少和糖異生增加有關(guān)，可導(dǎo)致高血糖并參與胰島素抵抗的發(fā)展。脂聯(lián)素可抑制糖原分解和脂肪生成，并促進(jìn)葡萄糖利用，從而減少肝臟糖異生和非脂肪組織中的外周脂質(zhì)堆積，緩解肝臟胰島素抵抗［9］。硒蛋白P 增多與妊娠早期NAFLD 的嚴(yán)重程度以及妊娠中期GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)［10］。NAFLD 可通過改變脂聯(lián)素、瘦素及硒蛋白P 的分泌加重孕期胰島素抵抗。為維持正常的糖代謝水平，孕婦對(duì)胰島素的需求量相應(yīng)增加。腫瘤壞死因子除導(dǎo)致胰島素抵抗外，還可通過激活信號(hào)旁路增加鞘磷脂酶和神經(jīng)酰胺水平，干擾胰島素受體酪氨酸自磷酸化，促進(jìn)胰島素受體激酶的主要底物IRS1 絲氨酸磷酸化，擾亂胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［11］。肝細(xì)胞中脂質(zhì)代謝物和游離脂肪酸的積累激活絲氨酸/蘇氨酸激酶，如蛋白激酶C、c-Jun 氨基末端激酶和核因子κB 激酶亞基β 抑制劑，它們使胰島素受體或IRS 在絲氨酸或蘇氨酸殘基上磷酸化，從而干擾其酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路中斷［12］。以上因素導(dǎo)致孕婦胰島素分泌受限，妊娠期不能滿足胰島素增加的需求，從而引起血糖升高，進(jìn)而引發(fā)GDM。

1.2.3 血清膽汁酸升高對(duì)GDM 的影響 膽汁酸是膽固醇代謝的產(chǎn)物。膽汁酸不僅可以促進(jìn)脂肪酸和脂溶維生素的吸收，還可以作為信號(hào)分子調(diào)節(jié)糖脂代謝。JIAO等［13］報(bào)道，NAFLD 患者血清膽汁酸及初級(jí)、次級(jí)膽汁酸水平均升高。孕中期膽汁酸水平越高，發(fā)生GDM 的風(fēng)險(xiǎn)越高［14］。膽汁酸可能通過兩個(gè)主要膽汁酸受體與患GDM 風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。首先，參與嗜堿性粒細(xì)胞合成調(diào)節(jié)的法尼醇-X 受體（FXR）可以通過調(diào)節(jié)肝臟的糖異生、糖酵解以及橫紋肌和脂肪組織對(duì)外周胰島素敏感性來調(diào)節(jié)糖代謝［15］；其次，抑制FXR 的激活還促進(jìn)了胰高血糖素樣肽1（GLP-1）表達(dá)，GLP-1 不僅可以減少攝食量，還可以促進(jìn)胰島素和抑制胰高血糖素分泌，從而加速葡萄糖分解［16］。因此，較高的膽汁酸水平可能是MAFLD導(dǎo)致GDM的原因之一。

由此可見，MAFLD 導(dǎo)致GDM 發(fā)生的機(jī)制為妊娠期肥胖、脂肪過度囤積、胰島素抵抗、膽汁酸升高。肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗推動(dòng)這兩種疾病共同發(fā)展，針對(duì)前者進(jìn)行控制可能會(huì)減少后者的發(fā)生，抑制后者可以反過來減輕MAFLD的程度，阻止其他妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)良性循環(huán)。

2 MAFLD對(duì)妊娠結(jié)局的影響

2.1 MAFLD 對(duì)剖宮產(chǎn)率的影響 MAFLD 女性通過低位剖宮產(chǎn)分娩的可能性增加，異質(zhì)性顯著。LEE 等［17］發(fā)現(xiàn)，MAFLD 與無代謝紊亂的NAFLD 及無NAFLD 患者相比，剖宮產(chǎn)率明顯上升。另有研究認(rèn)為，MAFLD 導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率上升的機(jī)制可能與產(chǎn)婦肥胖有關(guān)［1］。肥胖增加剖宮產(chǎn)率的作用機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：妊娠前因肥胖導(dǎo)致的合并癥和妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率增加；肥胖女性催產(chǎn)素達(dá)到靶器官需要更長的時(shí)間，自然分娩延遲；腹部脂肪堆積及胎兒過大導(dǎo)致產(chǎn)程進(jìn)展較慢［18］。

2.2 MAFLD 對(duì)早產(chǎn)的影響 目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，MAFLD 可造成孕婦早產(chǎn)。HAGSTROM 等［1］報(bào)道，NAFLD 女性不足32 周生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。ZHUANG 等［19］發(fā)現(xiàn)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ 谷氨?；D(zhuǎn)移酶異常和正?？偰懠t素2倍上限是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MAFLD 可能通過影響肝功能導(dǎo)致孕婦早產(chǎn)。代謝綜合征導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和應(yīng)激氧化可能與自發(fā)性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［20］。也有學(xué)者認(rèn)為，NAFLD 患者早產(chǎn)的高發(fā)生率可能與患有GDM和HDP 等已知的早產(chǎn)危險(xiǎn)因素有關(guān)［21］。肥胖也可能是MAFLD 影響早產(chǎn)的潛在機(jī)制之一［22］。目前尚缺少單獨(dú)針對(duì)MAFLD對(duì)早產(chǎn)及其機(jī)制的影響研究，MAFLD與早產(chǎn)的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 MAFLD 對(duì)產(chǎn)后出血的影響 MAFLD 可導(dǎo)致產(chǎn)后出血概率增加。SAKAR 等［23］發(fā)現(xiàn)，NAFLD 與無NAFLD 患者相比，產(chǎn)后出血發(fā)生率升高；對(duì)NAFLD 于產(chǎn)后出血進(jìn)行不包括先兆子癇、子癇和HELLP 的敏感性分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血的估計(jì)值仍然顯著，表明出血風(fēng)險(xiǎn)不能完全由以上并發(fā)癥來解釋。其可能原因是代謝性脂肪肝導(dǎo)致初步肝硬化，進(jìn)而影響肝臟凝血因子的產(chǎn)生；MAFLD 導(dǎo)致的大于胎齡兒或巨大兒分娩時(shí)，母體出現(xiàn)子宮收縮不良，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)后出血。

3 MAFLD對(duì)育齡期女性生殖功能的影響

MAFLD 中的肥胖、T2MD、代謝紊亂均可影響育齡期女性生殖功能，導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生，并降低輔助生殖技術(shù)助孕的成功率。

3.1 肥胖對(duì)育齡期女性生殖功能的影響 肥胖可導(dǎo)致育齡期女性卵巢反應(yīng)不良、卵母細(xì)胞數(shù)目減少、直徑減小、卵子質(zhì)量降低、胚胎質(zhì)量差等異常。接受輔助生殖技術(shù)的不孕癥肥胖女性在進(jìn)行助孕促排卵期間，脂肪堆積、體表面積增加，影響醫(yī)生對(duì)于Gn用量的估計(jì)，從而影響促排卵效果。在胚胎移植方面，F(xiàn)ARHI 等［24］發(fā)現(xiàn)，移植優(yōu)質(zhì)胚胎的不孕癥患者，超重與否均對(duì)著床率和妊娠率無顯著影響，表明子宮內(nèi)膜對(duì)肥胖的不孕癥患者的妊娠結(jié)局影響較小，而卵母細(xì)胞或卵巢功能異常是肥胖患者妊娠率下降的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖對(duì)輔助生殖技術(shù)的妊娠成功率有不同影響。有研究認(rèn)為，肥胖對(duì)體外受精的妊娠率及單鮮/凍胚移植的臨床妊娠率、出生率、持續(xù)妊娠率等方面無影響［25-26］；而另有研究認(rèn)為，肥胖可降低接受卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射的妊娠率、宮內(nèi)妊娠率和活產(chǎn)率，增加其流產(chǎn)率［27］。

3.2 T2DM 對(duì)育齡期女性生殖功能的影響 不加控制的糖尿病可能導(dǎo)致育齡期女性促性腺激素水平低下，包括基礎(chǔ)性激素和促性腺激素水平低下以及黃體生成素波動(dòng)性降低；隨之而來的性腺軸正反饋干擾可導(dǎo)致育齡期女性排卵前黃體生成素高峰延遲或消失以及無排卵。女性與糖尿病相關(guān)的一些生殖缺陷可能是由于卵巢改變?cè)斐傻?，在糖尿病?dòng)物模型中可觀察到卵泡生長和存活異常，包括顆粒細(xì)胞和卵泡凋亡增加，卵母細(xì)胞—顆粒細(xì)胞雙向通訊受損，卵母細(xì)胞成熟和卵泡發(fā)育［28］。此外，胰島素缺乏與排卵障礙相關(guān)，卵巢蛋白糖基化可能導(dǎo)致卵巢早衰。以上研究結(jié)果提示，高血糖和低胰島素水平對(duì)女性卵巢功能及激素水平具有負(fù)面影響，直接影響女性的生育能力及輔助生殖的成功率。

3.3 代謝紊亂對(duì)育齡期女性生殖功能的影響 代謝紊亂常伴隨胰島素抵抗、下丘腦—垂體—腎上腺軸和交感—腎上腺—髓質(zhì)通路的中斷，胰島素抵抗及MAFLD 本身都與多囊卵巢綜合征（PCOS）發(fā)病相關(guān)。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖不孕癥女性輔助生殖過程中，PCOS 導(dǎo)致移植率、胎兒出生率進(jìn)一步下降，流產(chǎn)率升高［29］。

從肥胖、T2MD、代謝紊亂方面推斷，MAFLD 可能會(huì)導(dǎo)致育齡期女性不孕及輔助生殖失敗。目前尚無直接針對(duì)MAFLD與女性不孕癥關(guān)系的研究報(bào)道，仍需大量研究來填補(bǔ)相應(yīng)空白。

隨著社會(huì)發(fā)展，環(huán)境污染、生活壓力的增加，MAFLD 患病人數(shù)迅速增加。肥胖、T2DM 及代謝紊亂與女性妊娠功能密切相關(guān)，MAFLD 已成為育齡期女性妊娠的潛在威脅，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)妊娠期MAFLD患者的監(jiān)測，以期改善妊娠結(jié)局，提高母嬰健康。