馮逸豪 李威 黃振 葉佰盛 周航 孟世龍 郄鳳卿 史曉林

1.浙江中醫(yī)藥大學,浙江 杭州 310053

2.東京癒心健康研究所,東京

3.浙江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,浙江 杭州 310005

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)由于女性在絕經(jīng)后卵巢機能減退,體內(nèi)雌激素的合成和分泌水平降低,引起成骨細胞的活性降低、破骨細胞的活性增強,骨密度、強度和骨鈣含量降低[1]。PMOP是絕經(jīng)后婦女常見的疾病,對其身心健康、生活質(zhì)量造成了嚴重的影響,甚至縮短壽命[2]。絕經(jīng)后婦女體質(zhì)特點除“虛”外的另一特征為“瘀”,虛與瘀相互夾雜,虛則無以生髓化骨,瘀則血不通,血液循環(huán)不暢,淋巴循環(huán)受阻,水谷精微等營養(yǎng)物質(zhì)無以運行至骨,同時,淋巴循環(huán)障礙易誘發(fā)炎癥,引起骨的異常增生及破壞,造成骨質(zhì)疏松[3]。關(guān)于瘀與PMOP的關(guān)系已經(jīng)得到了相當多的研究,但淋巴循環(huán)作為循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分,其與PMOP的關(guān)系卻未受到更多的關(guān)注,非常值得深入探討。

1 虛瘀為PMOP病機之根本

關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的認識在先秦時期就有了初步發(fā)展,歷代醫(yī)家曾用“骨痹”“骨痿”等詞描述此類疾病?！端貑枴ゐ粽摗吩?“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿。”提出了骨痿特點為“骨枯髓減”,以“腰脊不舉”為臨床表現(xiàn)[4]。關(guān)于此類描述在古代醫(yī)籍中還有很多,這些描述與現(xiàn)代醫(yī)學中骨質(zhì)疏松癥有相通之處,可以視為中醫(yī)關(guān)于骨質(zhì)疏松癥概念的最早出處,同時也為研究PMOP奠定了理論基礎(chǔ)。PMOP病因病機復雜多變,涉及多個臟腑,與腎、肝、脾、瘀密切相關(guān)[5-6]。

1.1 腎虛與PMOP

《素問·上古天真論》曰:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長;二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛……四七筋骨堅,發(fā)長極,身體盛壯……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”女子七七之年,任虛沖衰,天癸衰竭,損傷腎精,氣血瘀阻,地道不通,生理病理特點以虛瘀為主。腎虛為骨質(zhì)疏松癥的根本病機?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義·五臟所主》云:“腎之合骨也,骨內(nèi)有髓,骨者,髓所生?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》亦云:“腎生骨髓……在體為骨?！标U述了腎、骨、髓之間的關(guān)系。《素問·六節(jié)藏象論》提到:“腎者……其充在骨?！闭f明腎的狀態(tài)可影響骨的生長狀況,腎強則骨健,腎衰則骨弱。絕經(jīng)后女性腎氣虛衰,腎精匱乏,骨失濡養(yǎng),而成“骨痿”。

1.2 脾虛與PMOP

《素問·太陰陽明論》曰:“今脾病不能為胃行其津液……氣日以衰,脈道不利,筋骨肌肉,皆無氣以生,故不用焉?！敝赋銎⑹н\化,胃之津液即水谷之精氣不能轉(zhuǎn)輸至四肢全身,于是氣逐漸虛衰,血脈運行不利,不能濡養(yǎng)筋骨肌肉,故而骨枯肉痿。氣衰則“脈道不利”,氣機與脾的關(guān)系最為密切,脾氣盛,則可化生五谷之精氣,充養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸,如《素問玄機原病式》曰:“五臟六腑,四肢百骸,受氣皆在于脾胃。”《靈樞·決氣》亦載:“谷入氣滿,淖澤注于骨,骨屬屈伸,澤補益腦髓。”《素問·五藏生成論》曰:“多食甘,則骨痛而發(fā)落?！闭f明了調(diào)和五味,飲食均衡,脾胃運化功能正常,精血化生充沛,則骨骼強壯、筋骨柔和,否則可造成腰膝酸軟、骨痛發(fā)落。《脾胃論》曰:“大抵脾胃虛弱……脾病則下流乘腎……令人骨髓空虛,足不能履地?！逼⑽柑撊?運化失常,水谷精不能輸布全身以濡養(yǎng)臟腑骨骼,下流乘腎,造成骨骼失養(yǎng),膝脛無力,加重“骨痿”的發(fā)展。

1.3 血瘀與PMOP

絕經(jīng)后婦女體質(zhì)特點除“虛”外的另一特征為“瘀”,如“地道不通,形體衰極”,虛決定著瘀的形成。精化氣,腎精不足,無以化氣,氣行無力則滯,肝虛失疏泄則氣滯,脾虛統(tǒng)血無力則血瘀,即“因虛致瘀”。《靈樞·營衛(wèi)生會》曰:“老者之氣血衰,其肌肉枯,氣道澀?！苯^經(jīng)后女性已是七七之年,氣血衰弱,肌肉瘦削,脈道枯澀,骨骼營養(yǎng)不足而“痿”。《靈樞·本藏》曰:“經(jīng)脈流行……筋骨勁強,關(guān)節(jié)清利矣。”經(jīng)脈暢通,氣血運行順暢,則筋可強骨可健。瘀是絕經(jīng)后婦女的一種特殊體質(zhì),是PMOP的重要病理狀態(tài)。

女子以肝為先天,絕經(jīng)后血?？仗?沖虛任衰,氣血虧虛瘀滯,也可引發(fā)骨質(zhì)疏松。綜上所述,絕經(jīng)后女子“虛中夾瘀”“因虛致瘀”,“氣日以衰”致使“脈道不利”,“天癸竭”致使“地道不通”,導致四肢肌肉、骨骼痿痹不用[7-8]。

2 淋巴循環(huán)與PMOP

2.1 淋巴循環(huán)與“虛瘀”相關(guān)性

淋巴細胞通過產(chǎn)生一系列細胞因子、抗體等物質(zhì)參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)和控制,從而維持機體的免疫平衡,在某些情況下,淋巴細胞的活化和分泌的物質(zhì)可能會超出正常范圍,導致機體對自身組織的攻擊,從而引發(fā)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng),促進血瘀證的形成[9]。研究表明,運動促進骨髓巨噬細胞分泌網(wǎng)鈣蛋白-2(RCN2),其為局部脂肪-成骨/免疫軸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,激活cAMP-PKA信號通路,該通路通過動員骨髓脂肪分解,以推動間充質(zhì)和造血干細胞的分化和功能,在尾部懸吊和老年小鼠中使用重組RCN2顯著減少骨髓脂肪累積,從而促進成骨和淋巴細胞生成[10]。根據(jù)中醫(yī)“氣”的理論,運動是氣的根本屬性,《類經(jīng)·臟象類》曰:“精、氣、津、液、血、脈,無非氣之所化也。”運動可促進體內(nèi)物質(zhì)新陳代謝,即為“氣化”,是各臟腑機能發(fā)生的基本方式,氣化失?？梢鹞⒀h(huán)障礙、血液流變學改變、炎癥反應(yīng)等[11]?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》曰:“中焦亦并胃中,出上焦之后,此所受氣者……化其精微……乃化而為血?！逼⒛I虧虛則氣的生成不足,氣為血之帥,氣虛則血不行致瘀,淋巴循環(huán)不暢,出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)。有研究顯示,微血管性心絞痛氣虛血瘀證患者在使用四物加人參湯后,CD3+、CD4+、IgA、IgG和IgM水平較治療前顯著升高,CD8+水平較對照組顯著降低,TNF-α、CRP、IL-6和Hs-CRP水平均明顯低于治療前,說明益氣養(yǎng)血、理氣化瘀能促進淋巴系統(tǒng)改善免疫功能,減輕炎癥反應(yīng)[12]。骨質(zhì)疏松癥患者的臟腑器官和氣血狀態(tài)通常處于虧虛狀態(tài),同時伴隨慢性炎癥的存在,這些癥狀會刺激周圍組織增生,導致淋巴結(jié)的淤堵,造成回流障礙,從而加重炎癥的程度,這與“虛瘀”理論有一定相似性[13-14]。

2.2 淋巴循環(huán)通暢防治骨丟失

PMOP主要是由于絕經(jīng)后雌激素水平顯著降低,雌激素缺乏會改變正常的骨細胞機械感覺和機械傳導功能,降低組織的機械反應(yīng)性,細胞內(nèi)信號傳導受阻,無法激活成骨細胞和破骨細胞以重塑骨骼的生化物質(zhì)和蛋白質(zhì)來響應(yīng)機械刺激,從而增加了骨細胞凋亡,成骨細胞與破骨細胞之間的平衡被打破,引起骨丟失[15]。雌激素的缺乏對骨骼造成了一定的負面影響,絕經(jīng)后婦女免疫功能的改變間接導致了骨破壞[16-17]。相關(guān)研究表明,炎癥與PMOP密切相關(guān)。T細胞能分泌細胞因子來調(diào)節(jié)破骨細胞與成骨細胞的功能,可能決定著慢性炎癥性疾病中的破骨細胞分化,影響骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié),促進骨質(zhì)流失,影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[18-19]。因此,免疫調(diào)節(jié)在預防和治療骨質(zhì)疏松癥中具有重要作用。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1β和IL-6等炎性因子能激活巨噬細胞的NF-κB通路,通過調(diào)節(jié)骨代謝,增強破骨細胞活性,引起骨吸收增強,骨量減少[20-21]。巨噬細胞M1經(jīng)典極化時生成促炎因子如TNF-α和IL-6,誘導破骨細胞生成,增強骨吸收;M2交替極化時生成抗炎因子如IL-4和IL-10,抑制破骨細胞生成,巨噬細胞對骨細胞的作用可能不同,這取決于它們的極化特征,因此巨噬細胞極化平衡影響骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的過程[22]。T細胞對類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的骨代謝也產(chǎn)生一定的影響,Th1、Th2亞群對破骨形成起負調(diào)節(jié)作用,分泌如干擾素γ和IL-4等抑制性細胞因子,Treg細胞在TNF誘導的關(guān)節(jié)炎的動物模型中似乎具有抗炎作用,Th17細胞是類風濕性關(guān)節(jié)炎中破骨形成的關(guān)鍵刺激因子,通過各種機制誘導破骨形成[23]。淋巴循環(huán)的改變可能會導致骨質(zhì)疏松癥的加重或惡化,而促進淋巴循環(huán)可以減輕炎癥反應(yīng),預防和治療骨丟失。

3 益氣溫經(jīng)法改善微循環(huán)促進骨吸收

PMOP患者“虛瘀”貫穿全程,因此“虛瘀兼顧”為治療基本原則[24]。史曉林教授針對PMOP患者“多虛多瘀”的特點,基于“虛瘀兼顧”的治療原則,創(chuàng)建強骨飲,組成為黃芪、鹿角霜、骨碎補、杜仲、續(xù)斷、川芎、蜂房、忍冬藤、雞血藤、秦艽、防風、肉桂。方中黃芪、鹿角霜為君,益脾氣補腎陽;杜仲、續(xù)斷補肝腎,川芎、雞血藤活血止痛,骨碎補活血化瘀,肉桂、蜂房、忍冬藤益氣溫經(jīng)通絡(luò),秦艽、防風祛風濕止痹痛,諸藥合用共湊益氣補腎、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)之功。絕經(jīng)后婦女腎虛癸竭,氣日以衰,脈道不利,地道不通,此時骨始枯,肉始痿,多虛多瘀,故治療PMOP應(yīng)當以虛為本、以瘀為標,虛瘀兼顧,在補益的同時,佐以活血化瘀之藥。益氣溫經(jīng)法將益氣與活血并用,益氣行滯,補腎助陽,化生腎氣,發(fā)揮其開闔作用,固攝腎精;溫經(jīng)活血,化瘀通絡(luò),使腎能正常提供精微物質(zhì),從而達到化髓充骨,改善PMOP[25-26]。

近來相關(guān)研究也表明強骨飲代表的益氣溫經(jīng)法能提高骨密度,促進骨吸收,改善臨床癥狀,治療PMOP。Yuan等[27]用不同劑量的強骨飲治療切除卵巢后的小鼠,通過研究發(fā)現(xiàn),與對照剖腹組相比,PBS緩沖液組骨密度較低,骨小梁減少,破骨細胞數(shù)量顯著增加,強骨飲組的有效效果呈劑量依賴性,強骨飲高劑量組的小鼠破骨細胞的數(shù)量顯著減少,可顯著改善骨顯微結(jié)構(gòu),提高骨密度,降低骨質(zhì)疏松大鼠股組織中CKIP-1的表達,并通過AKT/mTOR途徑介導自噬,因此強骨飲能抑制成骨細胞中CKIP-1和AKT的組合,激活AKT/mTOR信號通路,抑制自噬,促進細胞分化,從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用。李少華等[28]通過觀察腎虛血瘀型PMOP患者在服用強骨飲后下肢肌力、平衡及步態(tài)改善作用優(yōu)于對照組,表明強骨飲能預防跌倒,從而降低PMOP患者發(fā)生骨折的風險。崔龍慷等[29]發(fā)現(xiàn)服用口服強骨飲的老年女性骨質(zhì)疏松癥患者中醫(yī)癥候積分、骨密度顯著高于對照組,血清炎癥細胞因子和RANKL水平低于對照組,OPG水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義?；菝鞔蟮萚30]發(fā)現(xiàn)使用鈣爾奇D片聯(lián)合電針治療的對照組和在其基礎(chǔ)上加用強骨飲的觀察組相比,觀察組骨密度比對照組顯著提高,表明強骨飲聯(lián)合電針治療可以有效提高PMOP腎虛血瘀型患者的骨密度,改善中醫(yī)癥狀。何才劍等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀型PMOP患者口服強骨飲再骨折發(fā)生率低于基礎(chǔ)用藥組,腰椎骨密度高于基礎(chǔ)用藥組。因此,益氣溫經(jīng)法能有效治療PMOP。孫堅鋼[32]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)ATF7iP轉(zhuǎn)染的TH17細胞共培養(yǎng)破骨前體細胞形成的破骨細胞多于對照組,證明ATF7iP可以促進破骨細胞形成,而在強骨飲干預后,其表達活性被抑制,從而間接抑制了破骨細胞的形成。外泌體通過水平轉(zhuǎn)移或細胞-受體相互作用來進行內(nèi)容物的傳遞,調(diào)節(jié)其他細胞的功能,破骨細胞可以釋放外泌體通過傳遞miR-214-3p抑制成骨細胞分化,而強骨飲能夠改善細胞內(nèi)的微循環(huán),唐彬彬等[33]研究發(fā)現(xiàn)強骨飲可以改善破骨細胞外泌體的抑制作用,抑制破骨細胞分化,能促進破骨細胞內(nèi)β-catenin蛋白的表達。

4 小結(jié)

骨痿與“虛瘀”理論密切相關(guān),因此防治骨質(zhì)疏松主要通過益氣補腎健脾化瘀等方法。目前關(guān)于骨質(zhì)疏松癥與虛、瘀的相關(guān)性研究已經(jīng)受到了特別的重視,但淋巴系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松癥研究中的重要性還未引起足夠的重視。益氣溫經(jīng)法代表方強骨飲能夠有效改善PMOP患者臨床癥狀,提高骨密度,其益氣活血兼顧,但益氣溫經(jīng)法調(diào)控淋巴系統(tǒng)、促進淋巴循環(huán)仍需要更多的研究去證實,這也是未來研究中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松的新方向。