董佩 袁普衛(wèi),* 康武林 高亞麗 白元帥 王振凱 劉揚 姚彬

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000

2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性自身免疫性疾病。其特征是受累關(guān)節(jié)進行性對稱性炎癥,導(dǎo)致軟骨破壞、骨侵蝕[1],屬于中醫(yī)“痹癥”的范疇。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是RA的主要合并癥之一[2],OP是骨骼系統(tǒng)中一種以骨轉(zhuǎn)換增加和骨量減少,導(dǎo)致骨脆性增加、骨折風(fēng)險增加為特征的疾病[3],屬于中醫(yī)“骨痿”的范疇。據(jù)報道,中國RA并發(fā)OP的患病率為37.67%,其中,男性為29.29%,明顯低于女性的41.89%,此外,絕經(jīng)前婦女的患病率為15.19%,遠(yuǎn)低于絕經(jīng)后婦女的54.29%[4]。RA與骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險增加有關(guān)[5],骨折會進一步導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和致殘率、病死率增加。因此,RA并發(fā)OP的治療研究具有重要臨床意義。本文就RA并發(fā)OP的發(fā)病機制和治療進展作一綜述。

1 RA并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制

RA是骨免疫疾病的原型,其中骨量減少是最具特征性的表現(xiàn)之一。RA中骨質(zhì)流失的發(fā)病機制主要涉及炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子釋放和自身抗體的產(chǎn)生[6]。

關(guān)節(jié)炎癥會增加骨吸收,使患者容易發(fā)生骨質(zhì)流失。RA中的炎癥會增加多種免疫細(xì)胞如白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)細(xì)胞因子的分泌,這些細(xì)胞因子直接或間接激活破骨細(xì)胞前體細(xì)胞并進一步誘導(dǎo)骨質(zhì)流失[7]。TNF-α是炎性疾病發(fā)病機制的核心。TNF-α通過激活下游MAPKs影響骨細(xì)胞RANKL的表達(dá),誘導(dǎo)骨細(xì)胞的破骨能力[8]。TNF-α能招募TNF受體相關(guān)因子(TRAFs)以順序激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p50和p52,活化T細(xì)胞核因子(NFATc1)以誘導(dǎo)OC分化與成熟[9]。TNF還能抑制成骨細(xì)胞與前體細(xì)胞的分化,使成骨細(xì)胞發(fā)生程序性壞死[10]。IL-1β是重要的促炎細(xì)胞因子之一。IL-1β的產(chǎn)生能夠直接激活破骨細(xì)胞,從而誘導(dǎo)骨侵蝕[11]。在RA病變滑膜中,IL-1β通過復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄上調(diào)MMPs表達(dá),進而加重滑膜炎癥,增加關(guān)節(jié)破壞[12]。IL-6間接影響破骨細(xì)胞產(chǎn)生,通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中的RANKL和JAK2活性來促進破骨細(xì)胞形成[13]。IL-8是破骨細(xì)胞分化和骨吸收的潛在刺激劑,IL-8上調(diào)成骨細(xì)胞中的RANKL表達(dá),并通過與細(xì)胞上的CXCR1結(jié)合直接誘導(dǎo)破骨形成[14]。此外,IL-10、IL-17等細(xì)胞因子均可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成和骨質(zhì)流失[15]。

骨保護素(OPG)/核因子-κB受體活化因子(RANK)/RANKL信號通路是影響破骨細(xì)胞激活、分化、成熟及調(diào)節(jié)其功能最重要的途徑[16]。Xu等[17]研究OPG/RANKL/RANK信號通路在RA繼發(fā)骨質(zhì)流失中的可能作用,發(fā)現(xiàn)RA組患者的血清RANKL水平顯著升高,血清OPG水平降低,導(dǎo)致這些患者骨質(zhì)流失。Mohamed等[18]研究發(fā)現(xiàn),患有RA的絕經(jīng)后婦女,攜帶RANKL-290 T等位基因或擁有RANK 575CC基因型,更易患OP。另有研究發(fā)現(xiàn)[19],TNF-α可誘導(dǎo)RA滑膜細(xì)胞中的DKK1表達(dá),DKK1通過上調(diào)MKK3-p38通路和抑制RA中的Wnt/β-catenin信號通路參與加速骨吸收和抑制骨形成。Wnt5a通過腫瘤細(xì)胞激活JNK和Src參與調(diào)節(jié)MMPs的產(chǎn)生[20]。因此,滑膜細(xì)胞產(chǎn)生的Wnt5a可能通過促進RA中MMPs的產(chǎn)生參與軟骨破壞。

抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)是RA早期骨破壞的主要危險因素,ACPA與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞結(jié)合,并直接促進它們分化為破骨細(xì)胞[21]。ACPA可介導(dǎo)骨質(zhì)流失,因為它們能夠與破骨細(xì)胞表面的瓜氨酸蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化,刺激骨重塑[22]。研究發(fā)現(xiàn),與RA未合并OP的患者相比,RA合并OP患者的ACPA滴度更高,由Th17/Tregs失衡或B細(xì)胞不足引起的免疫紊亂也可能導(dǎo)致RA患者的OP[23]。

2 RA并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的治療

2.1 中醫(yī)藥療法

2.1.1經(jīng)方:獨活寄生湯出自《備急千金要方》,是用于治療“痹癥”的經(jīng)典古方。吳素琴[24]用獨活寄生湯加味治療RA并發(fā)OP患者56例,發(fā)現(xiàn)獨活寄生湯能明顯降低患者CRP、RF、抗CCP抗體水平,提高腰椎BMD,此外,患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵等癥狀明顯緩解。桂枝附子湯出自《傷寒論·太陽病脈證并治篇》,是中醫(yī)臨床常用于RA早期病變或急性發(fā)作期的經(jīng)方。研究發(fā)現(xiàn),桂枝附子湯加味能夠有效降低RA并發(fā)OP患者的炎癥因子水平,提高BMD,改善關(guān)節(jié)功能[25]。田昱平等[26]采用桂枝附子湯加味治療RA并發(fā)OP患者,12周后,患者ESR、RF水平明顯降低,腰椎、股骨頸BMD升高,臨床療效顯著。

2.1.2中藥自擬方:研究發(fā)現(xiàn),補腎通絡(luò)方可有效調(diào)節(jié)RA并發(fā)OP患者的骨代謝狀況,提高血鈣濃度,可起到預(yù)防機體骨丟失的作用[27]。其機制可能與補腎通絡(luò)方改善成骨細(xì)胞功能的作用密切相關(guān)。楊昌文等[28]采用二仙湯治療114例RA并發(fā)OP患者,結(jié)果表明,二仙湯通過抑制RA并發(fā)OP患者機體IL6、IL7等炎性因子表達(dá),減少骨量丟失,延緩OP的發(fā)生。舒建龍[29]研究發(fā)現(xiàn),寒痹康湯能提高人體血清中OPG水平,降低 RANKL水平和RANKL/OPG比值,促進破骨細(xì)胞的凋亡,達(dá)到延緩骨破壞,促進骨修復(fù)的目的。王芳等[30]認(rèn)為RA病情纏綿,長期不愈致使患者正氣虧虛甚至命門火衰以及不同程度的腎陰、腎陽或腎陰陽俱虛,指出正氣虧虛既是外邪入侵的主要原因,也是RA并發(fā)OP的關(guān)鍵因素,并依據(jù)“命門”學(xué)說創(chuàng)立“培補腎陽湯”。王芳[31]采用培補腎陽湯治療RA合并OP患者62例,發(fā)現(xiàn)培補腎陽湯能降低ESR、CRP、BALP水平,提高25-OH-D、骨鈣素等指標(biāo),并且提高BMD,明顯緩解RA繼發(fā)OP患者臨床癥狀。

2.1.3中成藥:武曄等[32]采用堅骨膠囊治療100例RA合并OP患者,發(fā)現(xiàn)患者ESR、CRP等炎性指標(biāo)及BGP、PTH、PICP等臨床骨代謝指標(biāo)均明顯改善,提示堅骨膠囊通過改善骨重建和骨代謝水平,提高BMD。研究發(fā)現(xiàn),強骨膠囊能降低RA并發(fā)OP患者CRP和ESR水平,增加RA患者的BMD,從而改善OP[33]。羅曉光等[34]采用仙靈骨葆膠囊治療RA合并OP患者48例,發(fā)現(xiàn)仙靈骨葆膠囊能提高血清OPG水平,降低RANKL水平,減輕疼痛程度,并改善膝關(guān)節(jié)功能,從而達(dá)到治療的目的。

綜上所述,中醫(yī)藥在治療上多采用補益肝腎、活血通絡(luò)等方法,通過改善骨代謝水平或炎性因子水平或相關(guān)通路或緩解臨床癥狀來發(fā)揮治療效果。

2.2 西醫(yī)學(xué)療法

2.2.1抗風(fēng)濕治療:常規(guī)DMARDs是指干擾RA的癥狀體征、改善軀體功能并抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷進展的藥物。早期抗風(fēng)濕治療是預(yù)防骨破壞的有效手段,其中最常用的有甲氨蝶呤(MTX)、氫氯喹和磺胺嘧啶。Kwon等[35]在一項納入153例RA合并OP患者的臨床試驗中發(fā)現(xiàn),來氟米特能顯著增加患者腰椎BMD。目前,關(guān)于MTX對BMD的調(diào)節(jié)存在爭議,有研究發(fā)現(xiàn)MTX并不能防止RA患者腰椎和髖部BMD的降低[36]。其他常規(guī)DMARDs與BMD水平、OP和骨折風(fēng)險之間關(guān)系的數(shù)據(jù)相對較少,因此,還需要大樣本的研究來證實。生物和靶向合成的DMARDs如TNF抑制劑可以有效地抑制關(guān)節(jié)炎癥以及軟骨和骨損傷,改善RA患者的骨穩(wěn)態(tài)。采用英夫利昔單抗治療RA患者后,腰椎和髖部BMD的改善,骨吸收標(biāo)志物減少,骨形成標(biāo)志物增加[37]。其他TNF抑制劑如依那西普和阿達(dá)木單抗對BMD水平也具有有利影響[38-39],但需要一定程度的謹(jǐn)慎,因為多數(shù)研究的隨訪期很短。托珠單抗是IL-6抑制劑,研究發(fā)現(xiàn),托珠單抗使I型膠原羧基末端交聯(lián)端肽(CTX-1)下降,以及骨鈣素(OC)和N末端前肽增加,具有骨保護的作用[40]。Chen等[41]研究也證實,托珠單抗使ACPA陽性RA患者CTX水平降低,股骨BMD增加。阿巴西普具有骨保護和對破骨形成有一定的抑制作用。一項研究比較了阿巴西普與其他生物制劑對BMD的影響,發(fā)現(xiàn)阿巴西普組RA患者股骨頸和腰椎的BMD顯著升高[42]。此外,還有DMARDs中非常有前途的JAK抑制劑。雖然為尚未發(fā)表關(guān)于BMD和JAK抑制劑的研究,但巴瑞替尼作為一種特異性JAK1/2抑制劑,已被證明通過降低成骨細(xì)胞上RANKL的表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞的發(fā)育[43],未來將揭示這些藥物是否會成為有效的骨保護劑。

2.2.2抗骨質(zhì)疏松癥治療:雙膦酸鹽是一類抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的藥物,是OP的一線治療選擇。具有增加BMD和使骨轉(zhuǎn)換正?；淖饔肹44]。Xie等[45]研究了唑來膦酸聯(lián)合MTX治療RA患者骨破壞的有效性,發(fā)現(xiàn)唑來膦酸聯(lián)合MTX改善了腰椎和髖部BMD,并降低了FRAX評分,表明唑來膦酸與MTX具有協(xié)同作用,可抑制RA疾病活動,降低骨折風(fēng)險,并提高RA合并OP患者的生活質(zhì)量。Lems等[46]研究顯示阿侖膦酸鈉能使長期接受低劑量潑尼松治療的RA患者腰椎和臀部骨BMD升高。由此可見,雙膦酸鹽可降低骨折的風(fēng)險并且預(yù)防和治療骨丟失,對RA合并OP患者安全有效。特立帕肽是一種甲狀旁腺素類似物。它通過減少成骨細(xì)胞凋亡、促進成骨細(xì)胞分化來增加骨形成。一項納入了約900例RA患者的前瞻性研究觀察到,用特立帕肽治療的RA患者椎體和非椎體骨折顯著減少,認(rèn)為特立帕肽是一種骨形成藥物,對RA并發(fā)OP和骨折具有防治作用[47]。此外,Saag等[48]研究發(fā)現(xiàn),特立帕肽組腰椎的平均BMD增加幅度大于阿侖膦酸鈉組,特立帕肽組椎體骨折發(fā)生率低于阿侖膦酸鈉組。地諾單抗是破骨細(xì)胞分化和增殖的激活劑。研究發(fā)現(xiàn),與利塞膦酸鈉相比,地諾單抗在1年后對增加脊柱和髖關(guān)節(jié)BMD有更好的效果,在GIOP患者中2年后仍然有效[49]。Takeuchi等[50]研究表明,地諾單抗可顯著抑制RA患者關(guān)節(jié)破壞的進展,增加腰椎BMD,認(rèn)為地諾單抗直接作用于骨代謝。羅莫單抗是一種人源化單克隆抗體,具有刺激骨形成和減少骨吸收的雙重作用,研究發(fā)現(xiàn),在增加腰椎骨密度方面,羅莫單抗治療比地諾單抗治療更有效,而羅莫單抗治療對早期抑制疾病活動度和并發(fā)嚴(yán)重OP的RA患者的疾病活動度沒有影響[51]。研究發(fā)現(xiàn),在接受維生素D補充劑量高于一般OP患者推薦劑量(600～800 IU/d)的患者中觀察到BMD增加較高,這可能是由于RA患者比一般人群具有更高的患病率和更嚴(yán)重的維生素D缺乏程度。此外,鈣和維生素D補充劑與雙膦酸鹽聯(lián)合使用更能增強RA合并OP患者的BMD[52]。目前,對RA合并OP的防治應(yīng)該在控制炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)上積極管理OP的相關(guān)危險因素發(fā)生,在使用抗風(fēng)濕藥物治療的同時也要聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物,才能取得更好的效果。

3 中西結(jié)合療法

中藥聯(lián)合抗風(fēng)濕藥是目前治療RA合并OP的有效手段。方荔瑋等[53]發(fā)現(xiàn),艾拉莫德聯(lián)合仙靈骨葆膠囊治療RA合并OP的臨床效果值得肯定,能顯著提高患者股骨頸BMD及患者生活質(zhì)量。權(quán)學(xué)蓮等[54]觀察MTX聯(lián)合寒痹康湯治療RA合并OP患者的影響并分析療效,發(fā)現(xiàn)該方案夠明顯改善骨代謝、提高BMD。谷敬欣等[55]采用雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA合并OP患者100例,發(fā)現(xiàn)此方案,可明顯增加BMD,下調(diào)PINP、CTX 水平,緩解機體炎癥反應(yīng),效果顯著。龐學(xué)豐等[56]研究發(fā)現(xiàn),骨痿安湯聯(lián)合西藥治療RA合并OP,能顯著降低BALP水平,提高血鈣及BMD,改善關(guān)節(jié)功能以緩解疼痛。由此可見,中西結(jié)合可發(fā)揮各自優(yōu)勢,揚長避短,促進關(guān)節(jié)功能恢復(fù),減緩RA合并OP進程,為提高RA合并OP的治愈率提供更多可能。

4 小結(jié)與展望

RA患者現(xiàn)在仍然面臨骨折風(fēng)險增加的問題,RA患者的治療需要采用整體方法,同時考慮OP相關(guān)因素和RA相關(guān)因素。首先,管理所有與OP相關(guān)的因素很重要,對于長期服用糖皮質(zhì)激素患者、40歲及以上的RA患者、50歲以上絕經(jīng)婦女以及 T值≤-2.5者,應(yīng)開始服用抗OP藥物,同時補充鈣和維生素D[57];其次,應(yīng)考慮一些與RA相關(guān)的因素,以盡可能低的劑量使用糖皮質(zhì)激素;最后,對于一般生活方式方面的建議,應(yīng)提倡保持正常的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、戒煙和避免過量飲酒,進行體育鍛煉,并盡可能進行日常負(fù)重運動,以減少骨質(zhì)流失。在RA患者中,需要足夠的鈣攝入量,每天攝入高達(dá)1 000～1 200 mg[58]。上述措施能降低RA患者的骨折風(fēng)險。RA合并OP,一般來說,口服阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉是首選,因為這種藥物已被證實可以改善RA患者的BMD 水平?，F(xiàn)代治療藥物地諾單抗和特立帕肽在RA患者中可能更能增加BMD和降低骨折率[59]。盡管這些藥物作為一線治療藥物很有吸引力,但因其價格太昂貴,無法適用于所有患者。因此,對于某些骨折風(fēng)險非常高的患者,如老年RA、低BMD等,二線抗OP藥物是降低骨折風(fēng)險的非常有利的選擇。中西醫(yī)結(jié)合治療可根據(jù)治療理念不同將局部治療與整體調(diào)節(jié)融為一體進而抑制局部炎癥反應(yīng)、提高BMD、改善關(guān)節(jié)功能、促進病情恢復(fù),值得推廣。

目前,RA合并OP的病因病機及辨證分型尚未形成統(tǒng)一,導(dǎo)致辯證、治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),且在中醫(yī)藥基礎(chǔ)與臨床研究中樣本量較少,可信度較低。此外,雖然中醫(yī)藥療法中經(jīng)方、中藥自擬方、中成藥因其安全有效、價格低廉等優(yōu)點被應(yīng)用于RA合并OP的治療中,但其作用機制及藥效靶點尚不明確。因此,應(yīng)通過大樣本、多層次的臨床及實驗研究,進一步明確中醫(yī)藥治療的機制,盡可能統(tǒng)一RA合并OP的病機、證型,提高臨床診療準(zhǔn)確性。此外,未來研究應(yīng)探索更深層次的細(xì)胞、分子、通路研究,開發(fā)出更多具有針對性的藥物,造福于患者。