國家兒童健康與疾病醫(yī)學(xué)研究中心 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)

兒童呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染疾病負(fù)擔(dān)重。據(jù)《柳葉刀》報(bào)告，2019年全球5歲以下兒童RSV相關(guān)急性下呼吸道感染（lower respiratory tract infection，LRTI）病例高達(dá)3 300萬例，住院患兒約360萬例，死亡病例逾10萬例，目前尚無顯著下降趨勢(shì)[1-2]。2019年我國5歲以下兒童RSV 相關(guān)LRTI 病例數(shù)達(dá)350 萬，住院人數(shù)62 萬～95萬[1]。與此同時(shí)，RSV感染防治技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，如RSV 疫苗研發(fā)獲得了突破性進(jìn)展，亟需向臨床醫(yī)師提供2019 年后國內(nèi)外RSV 感染最新前沿。為此，多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫ū竟沧R(shí)，針對(duì)5歲以下兒童，整合新近證據(jù)并提出識(shí)別、診斷、管理和預(yù)防兒童RSV感染的臨床建議。

1 方法

共識(shí)制定小組充分考慮了地域、學(xué)科的代表性，由27 位來自流行病學(xué)、傳染病學(xué)、呼吸病學(xué)和方法學(xué)等領(lǐng)域的臨床和臨床研究人員組成。小組成員使用電子數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 和萬方數(shù)據(jù)庫等進(jìn)行證據(jù)檢索和審查，中文檢索詞包括：呼吸道合胞病毒、RSV、下呼吸道感染、毛細(xì)支氣管炎、病毒性肺炎、兒童等，英文檢索詞包括：respiratory syncytial virus、RSV、lower respiratory tract infection、bronchiolitis、acute、viral pneumonia、neonatal、infant、children和pediatric等，并組配與研究設(shè)計(jì)類型及人群相關(guān)的檢索詞等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式制訂具體的檢索策略。數(shù)據(jù)庫檢索更新截止至2023年3月。小組成員成對(duì)合作進(jìn)行參考文獻(xiàn)篩選和提取，當(dāng)意見不同時(shí)由內(nèi)部討論解決或咨詢第三位成員意見協(xié)商解決。

采用德爾菲法（Delphi method）來達(dá)成最終共識(shí)。共識(shí)制定小組成員對(duì)初稿進(jìn)行了充分評(píng)審，根據(jù)五分制式Likert 量表（強(qiáng)烈同意、同意、既不同意也不反對(duì)、不同意、強(qiáng)烈不同意），通過電子系統(tǒng)對(duì)每一項(xiàng)建議進(jìn)行投票表決，并酌情提供意見評(píng)論。如至少≥75%的參與者同意或強(qiáng)烈同意，則該項(xiàng)陳述通過，否則需討論、修改、再投票；如無法通過，協(xié)商決定去除該項(xiàng)陳述或暫時(shí)擱置。2023年8月，全部27位專家通過在線調(diào)查完成了德爾菲問卷，據(jù)此制定了最終版本，整理并提出了達(dá)成共識(shí)（平均共識(shí)水平超93%）的13項(xiàng)建議。

2 結(jié)果

2.1 疾病負(fù)擔(dān)

建議1（共識(shí)水平：96%）：RSV對(duì)全球范圍內(nèi)5歲以下兒童造成重大健康威脅，6月齡以下嬰兒是極易感的高危人群，發(fā)病率與死亡率高。RSV 的流行與氣候環(huán)境、地理位置、經(jīng)濟(jì)水平及非藥物干預(yù)措施等密切相關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)兒科群體RSV感染的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)。

RSV 是5 歲以下兒童LRTI 最常見的病原體之一[1,3-10]。根據(jù)RSV 病毒膜表面G 蛋白第二高變區(qū)的基因特征，分為A、B 亞型，進(jìn)一步分為不同的基因型（如GA、NA、ON 和BA 基因型等）。RSV-A 和RSV-B 兩種亞型每年以交替優(yōu)勢(shì)共流行[11]。全球RSV相關(guān)LRTI每年發(fā)病率高達(dá)4.9%，住院及門診的醫(yī)療支出高達(dá)50億歐元[1,12]。發(fā)展中國家RSV疾病負(fù)擔(dān)更重，發(fā)病率高達(dá)5.2%，遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家的2.4%，占全球醫(yī)療支出的65%。5 歲以下兒童的死亡約2.0%與RSV相關(guān)，其中97%以上發(fā)生在發(fā)展中國家[1,12]。6 月齡以下嬰兒是極易感的高危人群，20%的RSV相關(guān)LRTI病例、39%的RSV相關(guān)LRTI住院病例及45%的RSV 歸因死亡病例均發(fā)生在這個(gè)年齡階段[1]。巨大的疾病負(fù)擔(dān)凸顯了針對(duì)生命早期RSV免疫計(jì)劃的必要性。

在全球范圍內(nèi)，RSV 通常引起季節(jié)性流行，北半球的流行季是11月至次年4月或5月，南半球是5月至9月，而熱帶地區(qū)則通常與雨季有關(guān)[9,13-15]。溫帶地區(qū)冬春季溫度更低、濕度更高，更適宜RSV 生存；熱帶地區(qū)全年濕度較高、溫度穩(wěn)定，氣溶膠濃度更大，因此RSV 全年流行的變異性較小。實(shí)施非藥物干預(yù)措施如佩戴口罩、手衛(wèi)生、保持社交距離、停課、隔離、關(guān)閉場(chǎng)所及旅行限制等可能使得人群常見病原暴露減少，對(duì)特定病原體的適應(yīng)性免疫力不足，造成“免疫負(fù)債”[16-19]。對(duì)RSV 的免疫負(fù)債尤其值得關(guān)注，季節(jié)性暴露減少導(dǎo)致適應(yīng)性免疫力下降，且因母親暴露減少導(dǎo)致母?jìng)骺贵w減弱，進(jìn)一步增加?jì)胗變簩?duì)RSV的易感性[18-23]。多個(gè)國家和地區(qū)在實(shí)施非藥物干預(yù)措施時(shí)均出現(xiàn)RSV 流行季病例數(shù)銳減，解除非藥物干預(yù)措施后出現(xiàn)了RSV反常流行[16-19]。病毒與病毒之間的相互作用也可能干擾RSV的流行動(dòng)態(tài)和季節(jié)性。RSV 的反常流行給防治工作帶來困難。需持續(xù)監(jiān)測(cè)，制定和實(shí)施免疫預(yù)防策略。

2.2 臨床特征

建議2（共識(shí)水平：96%）：兒童RSV感染臨床表現(xiàn)變化快，應(yīng)警惕喘憋、呼吸暫停、低氧血癥等肺部癥狀體征和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等肺外并發(fā)癥。

兒童RSV感染的臨床表現(xiàn)與年齡有關(guān)，學(xué)齡前期兒童以上呼吸道感染為主，癥狀輕微，嬰幼兒則易發(fā)展成毛細(xì)支氣管炎、肺炎等LRTI[24-25]。幾乎所有兒童在2歲時(shí)都感染過RSV，6月齡以下嬰兒感染RSV 的風(fēng)險(xiǎn)最高。重復(fù)感染非常常見，初次RSV 感染易累及下呼吸道，再次感染約50%累及下呼吸道，反復(fù)多次感染仍有約25%的患兒患有LRTI[26-28]。兒童RSV 感染臨床表現(xiàn)的一個(gè)顯著特征是變化快，癥狀通常在起病后2～4 天達(dá)到高峰，病初表現(xiàn)為發(fā)熱、鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀，很快進(jìn)展為呼吸急促、喘息、呻吟等下呼吸道癥狀，低氧血癥、呼吸費(fèi)力等癥狀體征可在體溫正常后出現(xiàn)[29-30]。除呼吸做功增加的體征（如鼻翼煽動(dòng)、三凹征等），RSV 毛細(xì)支氣管炎患兒往往出現(xiàn)廣泛而多變的濕啰音伴反復(fù)發(fā)作的哮鳴音，影像學(xué)檢查多為正?；虺霈F(xiàn)如支氣管周圍增厚、過度充氣和肺不張等表現(xiàn)[29]。早產(chǎn)兒和新生兒因呼吸中樞控制相對(duì)不成熟而易發(fā)生呼吸暫停，這也是嬰兒RSV 感染常見的癥狀，發(fā)生率可高達(dá)20%[24,31-32]。重癥RSV感染患兒可發(fā)生呼吸衰竭，甚至需轉(zhuǎn)入兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（pediatric intensive care unit，PICU）接受呼吸支持[33]。重癥的高危因素包括早產(chǎn)（＜12 周胎齡）、早產(chǎn)兒慢性肺病、先天性氣道畸形、咽喉功能不協(xié)調(diào)、左向右分流型先天性心臟病、免疫缺陷和神經(jīng)肌肉疾病等[34]。

除呼吸系統(tǒng)外，RSV 感染還可累及其他臟器。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可導(dǎo)致中樞性呼吸暫停、癲癇、腦病、腦炎和腦膜炎等，頭顱影像學(xué)、腦電圖異常多見，部分病例中樞神經(jīng)系統(tǒng)可檢測(cè)到RSV；心血管系統(tǒng)受累可導(dǎo)致心肌損害、心律失常、心肌炎甚至暴發(fā)性心肌炎等[35-38]。其他肺外表現(xiàn)如皮疹及與抗利尿激素分泌增加相關(guān)的低鈉血癥、肝炎等也有報(bào)道[37]。

2.3 實(shí)驗(yàn)室診斷

建議3（共識(shí)水平：96%）：核酸檢測(cè)靈敏度高、特異性高、檢測(cè)周期短，是臨床上兒童RSV 感染病原學(xué)診斷的主流方法。

RSV 流行季患兒出現(xiàn)毛細(xì)支氣管炎表現(xiàn)時(shí)，建議完善病原學(xué)檢測(cè)明確診斷，病原學(xué)診斷有助于和先天性氣道或肺部發(fā)育異常、先天性心血管發(fā)育異常、支氣管異物、重癥肺炎及支氣管哮喘等相鑒別。RSV的病原學(xué)診斷有3種主要方法（表1）：①病毒培養(yǎng)；②抗原檢測(cè)[快速抗原檢測(cè)（rapid antigen detection tests，RADTs）和直接免疫熒光（direct immunofluorescence assays，DFAs）]；③核酸檢測(cè)[基于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）的傳統(tǒng)核酸檢測(cè)和快速核酸檢測(cè)（molecular pointof-care tests，mPOCTs）等]。病毒培養(yǎng)特異性高，是傳統(tǒng)RSV 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但靈敏度有限，易受到溫度、凍融和pH 值變化等影響，人力依賴程度高，檢測(cè)周期長，難以適應(yīng)現(xiàn)階段的臨床需求，目前主要用于表型分析或作為其他檢測(cè)方法的對(duì)照[39]?？乖瓩z測(cè)由于與相關(guān)病毒的類似蛋白的交叉反應(yīng)，比如F和N蛋白的序列在RSV和人偏肺病毒之間高度相關(guān)，更易產(chǎn)生假陽性結(jié)果；由于病毒之間的抗原變異而易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此，不管是RADTs或是DFAs，其敏感性均低于基于PCR的核酸檢測(cè)[40-48]。盡管如此，相較于PCR，RADTs用時(shí)短、成本低、對(duì)專業(yè)知識(shí)和維護(hù)要求低，在臨床中尤其是門急診情境下應(yīng)用仍較廣泛。因?yàn)楦哽`敏度和高特異性，基于PCR的核酸檢測(cè)廣泛代替病毒培養(yǎng)，是目前實(shí)驗(yàn)室診斷RSV感染的主流方法[40,49-53]。依據(jù)急性呼吸道感染癥候群研發(fā)的多重病原體核酸檢測(cè)試劑盒，能同時(shí)快速地從樣本中鑒定出多種病原體核酸，更好地推進(jìn)了核酸檢測(cè)的臨床應(yīng)用。核酸檢測(cè)可區(qū)分RSV 不同血清型RSV-A 和RSV-B。傳統(tǒng)PCR 在經(jīng)濟(jì)成本、時(shí)間、空間和人員上均受到一定的局限，不能完全滿足臨床需求，mPOCTs 的出現(xiàn)正逐漸替代RADTs在門急診的即時(shí)檢測(cè)地位，它具有RADTs的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)即周轉(zhuǎn)時(shí)間短，同時(shí)又具有傳統(tǒng)PCR的性能優(yōu)勢(shì)[50-52]。用于病毒核酸檢測(cè)的樣本，為避免核酸降解，采集后應(yīng)儲(chǔ)存在4 ℃并盡早送檢，若72 小時(shí)內(nèi)不送檢，應(yīng)置于-80 ℃保存[49]。

血清學(xué)檢測(cè)既往曾用于診斷RSV 感染。然而，血清學(xué)檢測(cè)無法有效區(qū)分急性期和恢復(fù)期感染，無法區(qū)分母體來源的抗體，因此RSV IgM抗體陽性不能單獨(dú)作為診斷RSV感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[54-57]。血清學(xué)檢測(cè)目前主要適用于血清流行病學(xué)研究[58]。

建議4（共識(shí)水平：100%）：病毒檢測(cè)靈敏度受到采樣時(shí)間和采樣質(zhì)量的影響。如條件允許，建議在發(fā)病4天內(nèi)采集鼻咽拭子樣本以獲得最佳靈敏度。

采樣時(shí)機(jī)直接影響實(shí)驗(yàn)室診斷的準(zhǔn)確性。成人患者RSV 脫落的持續(xù)時(shí)間平均約為10 天，兒童脫落時(shí)間長，嬰幼兒、免疫抑制患兒長達(dá)數(shù)周甚至逾月[59-61]。與核酸檢測(cè)相比，抗原檢測(cè)的靈敏度在發(fā)病4 天后隨時(shí)間下降得更快[62]。因此，在解讀實(shí)驗(yàn)室結(jié)果時(shí)，應(yīng)綜合考慮采樣時(shí)間、患兒年齡和免疫狀態(tài)及采用的檢測(cè)方法。如條件允許，建議在發(fā)病4天內(nèi)采集標(biāo)本以獲得最佳靈敏度。

標(biāo)本采集的部位是影響實(shí)驗(yàn)室診斷靈敏度的另一重要因素。呼吸道上皮細(xì)胞是RSV感染的主要靶點(diǎn)。鼻咽拭子標(biāo)本優(yōu)于口咽拭子標(biāo)本和中鼻甲標(biāo)本[63-67]。支氣管肺泡灌洗液等下呼吸道標(biāo)本如可獲得，是更合適的檢測(cè)標(biāo)本。

2.4 治療

建議5（共識(shí)水平：92%）：改善氣道通暢性是兒童RSV下呼吸道感染對(duì)癥支持性治療的重要措施之一，3%高滲鹽水霧化可改善臨床癥狀、降低住院率及縮短住院時(shí)間。

嬰兒屬于專性鼻呼吸者，淺表鼻腔吸引可改善RSV感染兒童的氣道通暢性、低氧血癥和喂養(yǎng)困難。但淺表鼻腔吸引治療RSV 相關(guān)LRTI 的有效性尚未得到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

3%高滲鹽水霧化能減輕氣道水腫，改善黏液清除率[68]?；純阂话隳褪芰己茫涣挤磻?yīng)通常較輕，可能出現(xiàn)一過性氣道痙攣性咳嗽，尤其是患有哮喘的兒童，因此建議在觀察室或住院時(shí)應(yīng)用[68]。已有較多高質(zhì)量研究深入探索高滲鹽水霧化治療兒童RSV 相關(guān)LRTI 的有效性。早期研究結(jié)果呈現(xiàn)異質(zhì)性[69-72]，但最近兩項(xiàng)大規(guī)模meta分析綜合多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，3%高滲鹽水霧化能有效改善毛細(xì)支氣管炎患兒的臨床癥狀，降低住院率及縮短住院時(shí)間[73-74]?；诖耍扑]應(yīng)用3%高滲鹽水霧化來治療住院RSV相關(guān)LRTI患兒。

建議6（共識(shí)水平：92%）：呼吸支持和液體管理等對(duì)癥支持治療是管理兒童RSV下呼吸道感染的主要措施。

RSV 相關(guān)LRTI 的主要病理機(jī)制是毛細(xì)支氣管壁水腫引起小氣道病變導(dǎo)致氣道阻塞，從而出現(xiàn)低氧血癥，無法通過支氣管鏡肺灌洗術(shù)緩解。呼吸支持可改善低氧血癥，但何時(shí)啟動(dòng)氧療目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。美國兒科學(xué)會(huì)指南建議將氧飽和度＜90%作為初始氧療閾值[75]，在此基礎(chǔ)上英國國家衛(wèi)生與保健評(píng)價(jià)研究院建議＜6周齡或有基礎(chǔ)疾病的患兒氧飽和度持續(xù)低于92%時(shí)即可啟動(dòng)給氧[76]。國內(nèi)專家建議在血氧飽和度持續(xù)低于90%～92%時(shí)給予氧療。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，90%的初始氧療閾值較94%更能減少吸氧需求和住院時(shí)間，且再入院率并未升高[77]。在醫(yī)療資源有限的情況下，推薦90%作為初始氧療閾值。在給予呼吸支持時(shí)應(yīng)考慮個(gè)體化治療，根據(jù)患兒病情逐級(jí)提升氧流量。低流量吸氧包括最高達(dá)2～3 L/min 氧流量的鼻塞法給氧，和最高達(dá)15 L/min的面罩給氧。經(jīng)鼻高流量氧療（high flow nasal cannula，HFNC）允許輸送2～3 L/(kg·min)、最高達(dá)60 L/min的加濕加溫氧氣，能改善RSV相關(guān)LRTI兒童呼吸參數(shù)，降低插管率[78-79]。若低流量吸氧后患兒仍存在呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)，首選HFNC 或經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP），必要時(shí)氣管插管。對(duì)于重癥毛細(xì)支氣管炎嬰兒，nCPAP 比HFNC更能有效提供初始呼吸支持，但兩者在呼吸支持持續(xù)時(shí)間上無顯著差異[80-81]。HFNC管道易于建立且患兒耐受性良好，因此被廣泛應(yīng)用于危重兒童的院間轉(zhuǎn)運(yùn)，特別是在醫(yī)療資源匱乏地區(qū)。此外HFNC也是拔管后呼吸支持過渡的有效方式[82]。對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、頑固性呼吸暫停或氣道反射消失的兒童，首選氣管插管而非HFNC或nCPAP[83]。發(fā)生呼吸暫停或呼吸衰竭的患兒可能需重癥監(jiān)護(hù)和機(jī)械通氣[83]。

RSV相關(guān)LRTI患兒由于存在鼻塞和低氧血癥，難以維持充足的液體以保證內(nèi)環(huán)境的水電解質(zhì)平衡，因此液體管理是治療成功的關(guān)鍵之一。若患兒可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，建議采用少量多次、經(jīng)口胃管或鼻胃管喂養(yǎng)[84-86]。在澳大利亞和新西蘭的一項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)中，鼻飼喂養(yǎng)和靜脈補(bǔ)液相比，鼻胃管置管首次成功率較靜脈置管高，且在住院時(shí)長、不良事件發(fā)生率、ICU 入住率及呼吸支持需求等方面無顯著差異[86]。極少數(shù)情況下，RSV感染可出現(xiàn)血漿抗利尿激素水平升高，導(dǎo)致液體潴留和低鈉血癥[87]，因此首選等滲液靜脈補(bǔ)液以避免發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)[76]。

建議7（共識(shí)水平：96%）：鑒于抗病毒藥物的安全性和有效性，通常不推薦RSV下呼吸道感染兒童常規(guī)應(yīng)用利巴韋林等抗病毒治療，但免疫抑制（如造血干細(xì)胞移植等）患兒應(yīng)用利巴韋林可能獲益。新型抗病毒藥物正在臨床研究中。

抗病毒藥物可抑制病毒復(fù)制，理論上可用于治療RSV感染，但由于其不良反應(yīng)或耐藥性只有少數(shù)抗病毒藥物被批準(zhǔn)用于人體[88]。傳統(tǒng)抗病毒藥物如利巴韋林因其在嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可能存在潛在的致畸和致癌作用未被廣泛應(yīng)用，然而利巴韋林在靈長類動(dòng)物及人類中是否存在上述不良反應(yīng)尚未明確[89]。2022年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析指出，和對(duì)照組相比，利巴韋林并未顯著降低RSV相關(guān)LRTI患兒的死亡率、機(jī)械通氣比例或細(xì)菌合并感染率，但在患有血液惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植等免疫抑制患兒中，應(yīng)用利巴韋林能顯著降低死亡率[90]，病毒清除率更高[91-92]。目前關(guān)于利巴韋林安全性的數(shù)據(jù)相當(dāng)有限[90]，缺乏關(guān)于利巴韋林治療兒童RSV感染有效性的高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此不推薦用于健康兒童；但利巴韋林可能是免疫抑制兒童RSV感染的一種可選療法。

諸多新型抗病毒藥物正日益涌現(xiàn)。其中，齊瑞索韋（AK-0529）是一種RSV F 蛋白抑制劑，3 期臨床研究證明它能有效改善RSV 感染患兒的臨床癥狀，顯著降低病毒載量，并且安全性良好[93]。其他多個(gè)新型抗病毒藥物諸如RV 521、JNJ-53718678、EDP-938等在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中呈現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和強(qiáng)大的抗病毒作用[94-97]。氣霧劑型RSV抗病毒藥物ALX-0171可降低中鼻甲樣本中的RSV病毒載量，但未顯著緩解臨床癥狀[98]。

建議8（共識(shí)水平：85%）：糖皮質(zhì)激素不能顯著改善RSV下呼吸道感染兒童的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，不推薦RSV下呼吸道感染兒童常規(guī)應(yīng)用吸入或全身糖皮質(zhì)激素。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的諸多有效性研究一致表明，不同種類、不用劑量、不同給藥途徑和不同持續(xù)時(shí)間的糖皮質(zhì)激素治療RSV 相關(guān)LRTI 皆未有效改善近期或遠(yuǎn)期結(jié)局[99-105]。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與meta 分析顯示，應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素不能降低住院率、縮短住院時(shí)間或減少機(jī)械通氣時(shí)間[99-102]。吸入糖皮質(zhì)激素預(yù)防遠(yuǎn)期預(yù)后的研究亦提供了高等級(jí)證據(jù)。荷蘭一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)入組19個(gè)中心243例RSV感染嬰兒，丙酸倍氯米松霧化吸入（200 μg，bid）3個(gè)月，干預(yù)治療組與對(duì)照組相比，兩組患兒1年內(nèi)喘息天數(shù)、喘息人數(shù)比例無差異[104]。同樣在一項(xiàng)納入161例RSV毛細(xì)支氣管炎嬰兒的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，布地奈德霧化吸入（1mg，bid）2周，干預(yù)治療組與對(duì)照組相比，隨訪1 年內(nèi)兩組患兒的住院時(shí)間、無癥狀時(shí)間、再入院率、全科醫(yī)師咨詢率和隨訪期間平喘藥應(yīng)用率均無顯著差異[103]。綜合現(xiàn)有證據(jù)，不推薦RSV相關(guān)LRTI兒童常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

建議9（共識(shí)水平：85%）：不推薦β2受體激動(dòng)劑等支氣管擴(kuò)張劑常規(guī)應(yīng)用于RSV 下呼吸道感染兒童。

現(xiàn)有證據(jù)表明，支氣管擴(kuò)張劑（如β2受體激動(dòng)劑）單獨(dú)或聯(lián)合抗膽堿能類藥物霧化吸入在治療有喘息癥狀的RSV感染兒童中未能獲益。Cochrane系統(tǒng)綜述指出，沙丁胺醇的應(yīng)用未能降低住院率、縮短住院時(shí)間[106]，也無法改善毛細(xì)支氣管炎嬰兒的臨床嚴(yán)重程度評(píng)分、住院時(shí)間或氧飽和度，還會(huì)導(dǎo)致呼吸頻率增加和心率加快[107]。這意味著沙丁胺醇存在潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，不推薦支氣管擴(kuò)張劑常規(guī)用于RSV 相關(guān)LRTI 兒童。美國毛細(xì)支氣管炎指南亦不推薦支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用[75]，2012、2014、2016和2018 年4 個(gè)時(shí)期的數(shù)據(jù)顯示，沙丁胺醇應(yīng)用率從51.2%下降至7.8%。隨著應(yīng)用率下降，毛細(xì)支氣管炎患兒的住院率降低，且72小時(shí)再入院率也沒有升高[108]。這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步印證了本共識(shí)的觀點(diǎn)——不應(yīng)在RSV 相關(guān)LRTI 兒童中常規(guī)應(yīng)用沙丁胺醇。目前尚亦無證據(jù)證明硫酸鎂在治療RSV 相關(guān)LRTI 兒童中的有效性和安全性[109-110]。

RSV 感染患兒在臨床表現(xiàn)、免疫反應(yīng)、分子免疫表征和治療反應(yīng)上呈現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，因此尚需結(jié)合個(gè)體化治療。一項(xiàng)納入200 例毛細(xì)支氣管炎患兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，患有特應(yīng)性皮炎或一級(jí)親屬哮喘家族史的患兒，口服地塞米松聯(lián)合沙丁胺醇霧化吸入可縮短住院時(shí)間[105]，這表明沙丁胺醇聯(lián)合治療可能獲益。另據(jù)意大利羅馬第一大學(xué)的一項(xiàng)前瞻性研究，低毒力RSV基因型（ON1和BA）反而使得有哮喘和特應(yīng)性皮炎遺傳易感性的嬰兒更易發(fā)生毛細(xì)支氣管炎[111]，特定人群接受支氣管擴(kuò)張劑治療的有效性和安全性可能需個(gè)體化分層評(píng)價(jià)。

建議10（共識(shí)水平：96%）：RSV 下呼吸道感染兒童合并細(xì)菌感染率低，不推薦常規(guī)應(yīng)用抗生素，僅在明確有繼發(fā)細(xì)菌感染的臨床證據(jù)時(shí)酌情應(yīng)用。

雖然病原檢測(cè)技術(shù)如二代測(cè)序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）等不斷更新迭代，但臨床上區(qū)分病毒與細(xì)菌感染及定植仍存在困難，RSV感染兒童繼發(fā)細(xì)菌的真實(shí)感染率仍很難確定[112-113]。據(jù)紐約羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院一項(xiàng)為期9年、納入565例RSV感染兒童的前瞻性研究，繼發(fā)細(xì)菌感染率為1.2%；即使在接受抗生素治療的212 例患兒中，該比例也僅為1.8%[112]。RSV 繼發(fā)細(xì)菌感染率低，但抗生素應(yīng)用率仍高達(dá)25%～37%[114-115]，可能與發(fā)熱程度、胸片解讀及對(duì)漏診誤診的擔(dān)憂有關(guān)。一項(xiàng)納入824例2 歲以下毛細(xì)支氣管炎兒童的Cochrane系統(tǒng)綜述顯示，抗生素治療組在氧飽和度、喘息、氣促、喂養(yǎng)困難、發(fā)熱、咳嗽、癥狀持續(xù)時(shí)間、再住院率和入住PICU 率等方面并未獲益[115]。另外，抗生素治療也未降低患兒出院后6月內(nèi)呼吸道癥狀持續(xù)存在的時(shí)間、因呼吸道疾病再次入院率和喘息率[116]。綜上，不推薦RSV相關(guān)LRTI兒童常規(guī)應(yīng)用抗生素，僅在明確有繼發(fā)細(xì)菌感染依據(jù)時(shí)，如血清C 反應(yīng)蛋白＞60 mg/L和前降鈣素≥2 μg/L時(shí)[117-118]，酌情考慮應(yīng)用抗生素。

2.5 預(yù)防

建議11（共識(shí)水平：92%）長效單克隆抗體可有效預(yù)防嬰兒RSV感染。建議嬰兒在第一個(gè)RSV流行季前或期間單次注射尼塞韋單抗。不推薦常規(guī)應(yīng)用靜脈注射非特異性免疫球蛋白治療兒童RSV下呼吸道感染。

新生兒出生后前幾周，母?jìng)骺贵w對(duì)RSV感染具有保護(hù)作用，其后迅速下降[119]。單克隆抗體因其高病原體特異性而成為預(yù)防RSV感染的理想選擇[120]。帕利珠單抗(palivizumab)是全球首個(gè)獲批的預(yù)防RSV感染的單克隆抗體，它是一種抗RSV F蛋白的人源化單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于嚴(yán)重RSV感染風(fēng)險(xiǎn)高的嬰兒，包括早產(chǎn)（胎齡＜29周）、早產(chǎn)（胎齡＜32周）合并慢性肺病、血流動(dòng)力學(xué)異常的先天性心臟病嬰兒[121-122]。但費(fèi)用高昂限制了帕利珠單抗的普及。

盡管早產(chǎn)兒和有潛在肺部或心臟病的嬰兒是發(fā)生重癥RSV感染風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，但大多數(shù)因RSV住院的嬰兒都是足月出生的健康嬰兒[123]。新一代RSV單克隆抗體半衰期更長，可在整個(gè)RSV流行季節(jié)為嬰兒提供單劑量保護(hù)。主要候選藥物是尼塞韋單抗(nirsevimab)，這是一種長效、全人源單克隆抗體，已被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于預(yù)防嬰兒在第一個(gè)RSV流行季前或期間發(fā)生RSV相關(guān)LRTI，及仍易發(fā)生嚴(yán)重RSV感染的2歲以下兒童[124]。與安慰劑相比，尼塞韋單抗在減少嬰兒RSV相關(guān)LRTI方面效果顯著，可減少該人群約75%的醫(yī)療需求，顯著降低住院率[125-126]。據(jù)估計(jì)，在所有嬰兒的第一個(gè)RSV 流行季使用尼塞韋單抗作為預(yù)防策略，可降低約49%的直接醫(yī)療成本[127-128]。另外兩種長效、全人源單克隆抗體clesrovimab（MK1654）和TNM001目前正在臨床試驗(yàn)階段[129-130]。

靜脈注射非特異性免疫球蛋白用于治療RSV感染僅限于經(jīng)驗(yàn)性治療或個(gè)案報(bào)道[131]。少量極低等級(jí)證據(jù)顯示靜脈注射非特異性人免疫球蛋白對(duì)嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎患兒和RSV 感染的動(dòng)物有積極的作用[132-133]。但在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈注射非特異性人免疫球蛋白治療RSV 相關(guān)LRTI 兒童并未顯著改善病死率、住院時(shí)間、通氣時(shí)間、氧氣依賴和不良事件等結(jié)局[134-135]。即使采用先進(jìn)的制造工藝，靜脈注射免疫球蛋白仍存在安全性問題，如血制品可攜帶小的無包膜病毒導(dǎo)致其具有傳染風(fēng)險(xiǎn)[136]，因此不常規(guī)推薦RSV 感染兒童靜脈注射非特異性免疫球蛋白。

建議12（共識(shí)水平：100%）：RSV流行季非藥物干預(yù)措施是預(yù)防兒童RSV感染的主要策略。除長效單克隆抗體外，目前尚無有效的兒童疫苗，數(shù)種疫苗正在臨床試驗(yàn)階段。

RSV 的傳播途徑主要為呼吸道傳播，其次為直接接觸受污染物體的表面，煙草煙霧、空氣污染、氣溫下降、室內(nèi)擁擠等環(huán)境因素也可促進(jìn)病毒傳播[137]。采取非藥物干預(yù)措施包括標(biāo)準(zhǔn)的手衛(wèi)生、減少外出次數(shù)、保持社交距離、佩戴口罩等，是降低呼吸道病毒感染風(fēng)險(xiǎn)最有效、最安全的方法，在控制呼吸道疾病中具有顯著的成本效益。2020—2021 年間，在全球?qū)嵭蟹撬幬锔深A(yù)措施下，RSV 等常見呼吸道病原體感染的發(fā)病率急劇下降[138-139]。佩戴口罩是重要的非藥物干預(yù)措施，不僅能預(yù)防健康兒童呼吸道感染，且對(duì)造血干細(xì)胞移植、新生兒等特殊免疫功能兒童也能起到重要的預(yù)防作用[140-141]。但佩戴口罩可能會(huì)使部分兒童感到不適，引發(fā)心率加快、頭痛、乏力、注意力障礙和幽閉恐懼癥等不良反應(yīng)[142]。因此，在RSV 流行季，建議嬰幼兒居家或遠(yuǎn)離人群，密切接觸者應(yīng)佩戴口罩。

盡管兒童RSV感染的發(fā)病率及死亡率高[1]，但到目前為止尚未有預(yù)防兒童RSV感染的疫苗獲批[143]。當(dāng)前開發(fā)RSV疫苗有多種不同的研究方向，諸如顆粒疫苗、載體疫苗、減毒活疫苗、嵌合疫苗、亞單位疫苗和mRNA 疫苗[144]。部分疫苗進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用來保護(hù)嬰兒的母體疫苗Abrysvo 在部分國家獲批[145]。

2.6 RSV感染的遠(yuǎn)期結(jié)局

建議13（共識(shí)水平：88%）：兒童RSV下呼吸道感染可能與肺功能受損、反復(fù)喘息和哮喘等遠(yuǎn)期并發(fā)癥相關(guān)，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)遠(yuǎn)期隨訪。

嬰幼兒感染RSV后機(jī)體的免疫應(yīng)答、神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制和RSV的持續(xù)存在導(dǎo)致氣道超微結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性重塑，都可能引起氣道高反應(yīng)性，這與患兒日后肺功能受損、反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生密切相關(guān)[146-154]。一項(xiàng)納入906例哮喘兒童的研究發(fā)現(xiàn)，2歲以下嬰幼兒病毒性LRTI與隨后20年內(nèi)的哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其中RSV 是感染的主要病原體[155]。另一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究顯示，嬰兒期感染過RSV 的兒童5 歲時(shí)哮喘患病率高于嬰兒期未感染過RSV的兒童[147]。然而，尚未證實(shí)RSV感染直接造成遠(yuǎn)期肺部并發(fā)癥，還是RSV感染與遠(yuǎn)期肺部并發(fā)癥之間存在共同的遺傳易感性，亦或是兩者兼有[156-157]。一項(xiàng)納入35 個(gè)研究的系統(tǒng)綜述和meta分析提示2歲前RSV感染和后續(xù)反復(fù)喘息發(fā)作的關(guān)聯(lián)主要來自共同的遺傳易感性[158]。沒有足夠的證據(jù)支持免疫預(yù)防對(duì)之后反復(fù)喘息的保護(hù)作用，更全面深入的長期隨訪研究正在進(jìn)行中。

3 結(jié)論

RSV感染對(duì)全球5歲以下兒童造成重大健康威脅，尤其是6月齡以下和中低收入國家的兒童。新型冠狀病毒全球大流行后，RSV 流行病學(xué)發(fā)生了前所未有的變化，這給臨床實(shí)踐帶來了新的挑戰(zhàn)。本共識(shí)擬定了13項(xiàng)循證建議，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)兒童RSV感染診斷、治療和預(yù)防等相關(guān)應(yīng)用。與此同時(shí)，共識(shí)制定小組考慮到部分建議存在高等級(jí)循證依據(jù)相對(duì)不足的局限性，建議深入開展以臨床問題為導(dǎo)向的研究，為實(shí)現(xiàn)兒童RSV感染的有效管理和防治提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。

專家組成員（按姓名拼音排序）：曹玲（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；陳必全（安徽省兒童醫(yī)院感染科）；陳源（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科）；陳志敏（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；董曉艷（上海市兒童醫(yī)院呼吸科）；郝創(chuàng)利（蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科）；花旺（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；黃麗素（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；李煚（南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)系）；林道炯（海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心感染科）；林羅娜（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；劉瀚旻（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院小兒呼吸科）；賈艷會(huì)（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；毛日成（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科）；尚云曉（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科）；舒賽男（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科）；孫新（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院兒科）；王暉（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科）；謝正德（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院北京市兒科研究所）；許紅梅（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科）；徐翼（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染性疾病科）；曾玫（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；張海鄰（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院兒童呼吸內(nèi)科）；張熙（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床研究中心）；張賢麗（國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院感染科）；趙德育（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科）；趙順英（國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科）。