楊亞楠,崔 楠,趙嘉靜,朱友華,張瑜娟,黃欲曉

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京 100091;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100105)

早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40歲之前卵巢功能活動(dòng)衰退的臨床綜合征,主要以月經(jīng)異常(如稀發(fā)月經(jīng)甚或閉經(jīng)),同時(shí)伴有高促性腺激素和低雌激素為特征,是臨床高度異質(zhì)、病因混合復(fù)雜的一類生殖障礙性疾病[1]。近年來POI發(fā)病率逐漸增高,從1986年的1%增長(zhǎng)到2021年的4%[2],且其發(fā)病年齡呈不斷年輕化趨勢(shì)[3]。不僅嚴(yán)重影響女性生殖和心理健康、降低生活質(zhì)量,而且增加了骨質(zhì)疏松和心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。POI的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及改善卵巢儲(chǔ)備功能等方面尚處于不斷探索階段,目前并沒有針對(duì)改善卵巢儲(chǔ)備功能的有效手段。西醫(yī)主要運(yùn)用激素替代療法(hormone replacement therapy,HRT)改善患者低雌激素癥狀等,但存在禁忌證[5]。對(duì)于有生育要求者采取輔助生殖技術(shù),由于卵巢儲(chǔ)備功能差而成功率低[6]。此外一些前沿治療方法,如間充質(zhì)干細(xì)胞移植、自體富集血小板血漿卵巢內(nèi)灌注、外泌體注射、卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)等方法尚處于探索階段,臨床尚難以普及。中醫(yī)藥在防治POI中展現(xiàn)出廣闊前景,能夠減輕患者臨床癥狀,提高卵巢儲(chǔ)備功能和生活質(zhì)量,控制、延緩及防止遠(yuǎn)期伴隨癥狀。POI的基礎(chǔ)研究成果亦不斷顯現(xiàn),研究領(lǐng)域也逐漸細(xì)化[7]。本文對(duì)近年來基于腎主生殖理論治療POI的臨床研究、基礎(chǔ)研究方面進(jìn)行闡發(fā),從“腎精不足”本質(zhì)病機(jī)出發(fā),強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎填精法的重要性,以期推動(dòng)腎主生殖理論和補(bǔ)腎填精中藥在POI辨治中的有效與深入運(yùn)用。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)POI的認(rèn)識(shí)

1.1病因病機(jī)

1.1.1POI病屬腎虛范疇,腎精不足是其本源 《黃帝內(nèi)經(jīng)》中表明女子二七,腎精足,天癸至,沖任盈,月經(jīng)行,可孕育。七七之年,腎精虧,天癸竭,沖任枯,月經(jīng)絕,孕育止[8]。強(qiáng)調(diào)了“生長(zhǎng)壯老已”和腎精盛衰密切相關(guān),腎精是機(jī)體生命活動(dòng)之本;七七之年出現(xiàn)腎精衰退是自然規(guī)律[9]。但若因稟賦不足,或后天損傷,欲竭其精,耗散其真,提早耗散腎中精氣,未至七七之年而出現(xiàn)一系列早衰的癥狀乃是病態(tài)。陳素庵論“經(jīng)水不當(dāng)絕而絕”言:女子月經(jīng)“四十左右先期斷絕”正是此類[10]。

“腎主生殖”理論是指導(dǎo)女性正常生理與病理的重要理論,而“腎藏精”則是“腎主生殖”功能發(fā)揮的前提與基礎(chǔ)?！澳I主生殖”功能可理解為腎主宰著女性生殖軸的啟動(dòng)、發(fā)育和衰退,是維持胞宮行經(jīng)、孕育的根本[11]。過早地腎氣衰,腎精不足,腎主生殖功能失司,影響卵巢生理功能,是導(dǎo)致POI發(fā)生的本源。

1.1.2五臟相關(guān),心肝脾失調(diào)是重要病理機(jī)制 腎精化腎氣,氣又分陰陽(yáng)。即分化為腎陰、腎陽(yáng)。腎中陰陽(yáng)平衡是女子行經(jīng)、孕育的關(guān)鍵。腎為五臟六腑之根本,即腎中陰陽(yáng)充足則全身臟腑之陰陽(yáng)氣足。腎陰陽(yáng)偏衰則五臟陰陽(yáng)亦失衡;同時(shí)五臟陰陽(yáng)虧虛失衡亦可久病及腎,導(dǎo)致腎中精氣虧虛[12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝屬“乙木”,主藏血,腎屬“癸水”,主藏精,精與血均是人體重要的物質(zhì)基礎(chǔ),且水能生木,故“肝腎同源”亦稱“乙癸同源”[13];若腎陰不足,常致肝陰虧虛,從而肝腎陰虛。心屬火、腎主水,腎水上濟(jì)以資心陰,使其能夠濡養(yǎng)心陽(yáng)以保證心火不亢;若腎水不足,致心火亢盛,則出現(xiàn)心腎不交證[14]。腎為元?dú)庵?脾為谷氣之本,脾腎二者交通互贊[15]。脾虛及腎,氣血乏源,均可不同程度地引起沖任失調(diào)。

綜上,無論是先天不足導(dǎo)致腎虛抑或是他臟發(fā)病累及于腎,均會(huì)導(dǎo)致腎功能失司,從而造成女子經(jīng)、孕異常。因此,腎精不足無以化氣,導(dǎo)致腎中陰陽(yáng)不足是POI的本質(zhì)病機(jī)。

1.2治法方藥 《類經(jīng)·疾病類》 云“枯者其來也漸,沖任內(nèi)竭,其證無形,必不可通”[16]。臨證遵循治病求本,虛則補(bǔ)之的原則。縱觀當(dāng)前POI從腎論治經(jīng)驗(yàn),補(bǔ)腎填精為主要治法。針對(duì)腎精不足者,臨床常用熟地黃、黃精、菟絲子,“精不足者,補(bǔ)之以味”,炙龜板、紫河車等血肉有情之品能益精填髓,其作用非一般草木能達(dá),對(duì)于病程日久、腎精虧甚者,尤其須用此類藥物填補(bǔ)真陰,使腎陰精得復(fù)。偏氣虛者,常用黃芪、太子參、白術(shù)、當(dāng)歸、黃精等補(bǔ)益腎中精氣。偏陰虛者,常用枸杞子、女貞子、墨旱蓮、北沙參、何首烏等,益陰養(yǎng)先天,以助天癸化生。偏陽(yáng)虛者,常用續(xù)斷、杜仲、桑寄生、鹿角膠等。兼有肝郁者,加柴胡、香附、白芍等;脾虛者,加黨參、白術(shù)、黃芪等。蔡連香教授就非常重視運(yùn)用填精補(bǔ)腎之炙龜板、熟地黃、菟絲子、女貞子、紫河車治療卵巢早衰[17]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)證明補(bǔ)腎填精法能夠明顯通過填補(bǔ)腎中精氣、恢復(fù)卵巢功能,是治療POI的根本治法[18]。因此,應(yīng)當(dāng)重視補(bǔ)腎填精中藥在POI治療全程中的使用。

筆者閱讀了目前經(jīng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)的婦科各家流派及名家等的文獻(xiàn)后,現(xiàn)將各婦科流派主要傳承人治療“POI”的臨證治療與用藥做了總結(jié),見表1。

2 POI從腎論治(補(bǔ)腎填精)的作用機(jī)制

2.1減少卵巢顆粒細(xì)胞凋亡及自噬 細(xì)胞凋亡是指在一定的生理或病理?xiàng)l件下,細(xì)胞接受機(jī)體刺激信號(hào)后出現(xiàn)的一種主動(dòng)的、受凋亡相關(guān)基因控制的細(xì)胞程序性死亡[30]。當(dāng)細(xì)胞凋亡機(jī)制出現(xiàn)異常時(shí)會(huì)引起細(xì)胞過度增殖或過度凋亡,從而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生[31]。眾多研究顯示各種原因?qū)е碌腜OI都伴有顆粒細(xì)胞凋亡。張芳等[32]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎養(yǎng)精顆粒(熟地黃、當(dāng)歸、白芍、菟絲子、覆盆子、枸杞子等組方)能夠通過下調(diào)POI模型大鼠卵巢顆粒細(xì)胞中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核因子-κB(NF-κB)的表達(dá),進(jìn)而抑制卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡,從而促進(jìn)卵巢卵泡的發(fā)育,改善其卵巢功能。王玲[33]通過研究發(fā)現(xiàn)左歸丸能夠通過抑制AZAb的產(chǎn)生和抑制Fas介導(dǎo)的卵泡細(xì)胞凋亡使卵巢早衰(POF)小鼠模型的Bcl-2增加,FaL降低,細(xì)胞凋亡率明顯下降,從而改善小鼠卵巢功能。

自噬是將內(nèi)、外源細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解的過程[34],是一種重要的維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和能量平衡的機(jī)制,其調(diào)控失衡與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)自噬參與卵泡的發(fā)育和閉鎖,在POI的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[35]。補(bǔ)腎養(yǎng)血法能夠激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路,進(jìn)而促進(jìn)其抑蛋白的表達(dá),同時(shí)抑制凋亡和自噬蛋白的表達(dá),從而起到促進(jìn)卵泡發(fā)育、修復(fù)卵巢損傷的重要作用[36]。

2.2改善氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激(OS)是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序的重要因素,而細(xì)胞凋亡的實(shí)質(zhì)就是細(xì)胞內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡被打破的結(jié)果。核因子相關(guān)因子2(Nrf2)是氧化應(yīng)激反應(yīng)中的關(guān)鍵因子,通過調(diào)節(jié)下游轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)發(fā)揮維持細(xì)胞氧化與還原的平衡作用。相關(guān)研究證實(shí)OS導(dǎo)致了卵巢內(nèi)卵泡的損傷與凋亡,使始基卵泡的活化與丟失加速,從而造成卵巢儲(chǔ)備功能提早衰竭[37]。補(bǔ)腎填精中藥通過調(diào)控Nrf2信號(hào)通路,激活下游抗氧化酶活性,降低一氧化氮合酶(NOS)和丙二醇(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)活性,加強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,防止卵泡顆粒細(xì)胞過度凋亡,減少卵泡異常閉鎖,從而改善卵巢儲(chǔ)備功能[38]。

2.3改善炎癥反應(yīng) 研究表明,POI存在促炎因子高表達(dá),卵巢儲(chǔ)備功能衰退、顆粒細(xì)胞凋亡等與多種炎性因子的異常表達(dá)密切相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)是一種多功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子,在調(diào)控細(xì)胞增殖分化、纖維化、炎癥產(chǎn)生等過程中具有關(guān)鍵作用[39]。謝江燕團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果顯示POF、DOR 患者血清干擾素-γ(IFN-γ)水平較健康女性明顯增高、TGF-β水平明顯降低,并且IFN-γ的增高與卵巢儲(chǔ)備功能下降呈正相關(guān)[40]。機(jī)體促炎狀態(tài)會(huì)改變卵巢內(nèi)穩(wěn)態(tài),影響卵泡形成和排卵[41],甚至引起細(xì)胞凋亡和卵泡閉鎖[42]?；A(chǔ)和臨床研究表明使用滋腎溫陽(yáng)湯聯(lián)合西藥治療卵巢儲(chǔ)備功能減退療效顯著,患者臨床癥狀和血清激素水平改善的同時(shí),抑制了相關(guān)炎癥因子的分泌表達(dá)[43]。

2.4調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路 Wnt/β-catenin是進(jìn)化保守的細(xì)胞間信號(hào)通路,對(duì)于胚胎發(fā)生期間和成年組織體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下的干細(xì)胞更新、細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化非常重要[44]。Cao等[45]報(bào)道稱抑制Wnt信號(hào)通路可以損傷生殖干細(xì)胞,延遲卵巢組織再生。Wang等[46]在大鼠卵泡的各個(gè)發(fā)育階段的顆粒細(xì)胞中都觀察到了Wnt2 mRNA,特別是在排卵前階段的卵泡形成過程中起重要作用,并且與卵泡閉鎖呈負(fù)相關(guān),由此證明Wnt2可以促進(jìn)卵泡發(fā)育和抑制卵泡閉鎖。Prunskaite-Hyyryl?inen等[47]研究發(fā)現(xiàn)在敲除Wnt4基因的小鼠模型中,卵巢卵泡形成受到損害,生育能力嚴(yán)重降低,Wnt4缺乏癥最終導(dǎo)致卵巢功能衰退。補(bǔ)腎法治療能夠有效緩解腎陰虛型不孕癥患者的臨床癥狀;可能是通過上調(diào) Wnt 通路中關(guān)鍵因子 Wnt2、β-catenin 蛋白的表達(dá),促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖,提高患者的受精率、優(yōu)胚率,最終改善其臨床受孕率,從而達(dá)到治療目的[48]。

Hippo信號(hào)通路最早在果蠅中發(fā)現(xiàn),之后進(jìn)一步研究證明哺乳動(dòng)物中也存在該通路,遺傳篩選結(jié)果證實(shí)了Hippo信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡中所起的重要作用,且其參與控制器官大小和組織穩(wěn)態(tài)等生理過程[49-50]。Hippo信號(hào)通路也能影響卵巢卵泡發(fā)育。Li等[51]報(bào)道稱4-乙烯基環(huán)己烯二環(huán)氧(VCD)可以上調(diào)小鼠卵巢組織中JAK、Lats2和YAP表達(dá),而護(hù)陽(yáng)養(yǎng)坤方(HYF)可以通過下調(diào)這些基因的異常表達(dá)而起到修復(fù)POI大鼠受損卵巢功能的作用。

2.5改善卵巢儲(chǔ)備功能

2.5.1改善臨床指標(biāo)及癥狀 楊文文[52]研究提示補(bǔ)腎填精中藥在治療肝腎陰虛型DOR改善FSH、AMH、月經(jīng)評(píng)分、癥候評(píng)分方面優(yōu)于西藥治療,即補(bǔ)腎填精中藥加減治療DOR肝腎陰虛證有較好的優(yōu)勢(shì),能夠使患者恢復(fù)正常月經(jīng),緩解其臨床癥狀,調(diào)節(jié)卵巢性激素水平,使其卵巢功能恢復(fù)正常[52]。王玲玲等[53]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合西醫(yī)激素替代的中西醫(yī)療法不僅能夠有效緩解卵巢早衰患者臨床癥狀,而且對(duì)于患者卵巢功能和焦慮、抑郁負(fù)面情緒以及性激素水平可以起到有效的調(diào)節(jié)作用。

2.5.2延緩并發(fā)癥 骨質(zhì)疏松:POI患者遠(yuǎn)期常伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為POI合成分泌雌激素能力下降,長(zhǎng)期的低雌激素狀態(tài)會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明補(bǔ)腎填精中藥具有類雌激素樣作用,可以升高體內(nèi)血清雌二醇水平,改善卵巢功能,增強(qiáng)骨組織中骨細(xì)胞活性,使骨形成大于骨吸收,調(diào)節(jié)骨代謝平衡,改善由POI引發(fā)的骨質(zhì)疏松[54]。血脂異常:POI以腎虛為主,常兼有脾虛肝郁、內(nèi)生濁痰、氣機(jī)不暢、膏脂轉(zhuǎn)輸不利,也易發(fā)為脂濁。研究表明補(bǔ)腎類藥可以達(dá)到化濁降脂的功效。對(duì)于POI雌激素水平減少引起脂質(zhì)代謝紊亂及相關(guān)疾病,可以考慮采用中藥補(bǔ)腎藥治療,如淫羊藿、杜仲、補(bǔ)骨脂、菟絲子、肉蓯蓉等[55]。

3 展 望

目前POI分型證治繁多,究其核心病機(jī)為腎精不足,治療以補(bǔ)腎填精為大法。明確補(bǔ)腎填精中藥的具體作用機(jī)制是促進(jìn)精準(zhǔn)用藥的前提,未來仍有待更多臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)?，F(xiàn)代藥理學(xué)和臨床研究表明,補(bǔ)腎填精藥治療POI是多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用,但目前研究與實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性不足,更有針對(duì)性的關(guān)聯(lián)研究有助于POI靶點(diǎn)藥物的發(fā)現(xiàn)。精準(zhǔn)用藥和微觀辨證必將推動(dòng)更快更好的腎主生殖理論臨床運(yùn)用,也可以有效拓展POI的治療思路及組方用藥的選擇范圍和配伍法度。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。