付彬 閆露露 李海波 葉啟東

[摘要]?KCNQ2基因編碼電壓門控鉀離子通道亞基Kv7.2，該通道在穩(wěn)定神經(jīng)元、調節(jié)神經(jīng)元興奮性中發(fā)揮重要作用。KCNQ2基因變異導致電壓門控鉀離子通道功能受損或功能異常，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。KCNQ2基因變異相關癲癇患兒的發(fā)病時間早，多發(fā)病于新生兒期或嬰兒早期，且臨床表現(xiàn)具有多樣性。本文對KCNQ2基因變異相關癲癇的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、變異特點及臨床治療等研究進展進行綜述，以便早期發(fā)現(xiàn)此類癲癇患兒，指導臨床診療工作。

[關鍵詞]?KCNQ2基因；基因變異；癲癇；電壓門控鉀離子通道

[中圖分類號]?R596????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.027

鉀離子通道主要參與靜息電位的形成及復級化過程中動作電位頻率和幅度的調控[1]。遺傳性癲癇是兒童癲癇的主要類型。鉀離子通道相關基因是最常見的癲癇易感基因之一；而KCNQ2基因是這類基因的核心成員之一，是癲癇易感基因的研究熱點[2]。KCNQ2基因定位于染色體20q13.3，其長度為80?427個堿基對，包含17個外顯子，負責編碼電壓門控鉀離子通道亞基Kv7.2。該通道在調控神經(jīng)元興奮性、促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等方面起至關重要的作用[3]。KCNQ2基因變異可導致電壓門控鉀離子通道功能受損或功能異常，神經(jīng)元的電生理特性發(fā)生改變，從而誘導癲癇發(fā)作[4]。Singh等[5]對1例良性家族性新生兒驚厥（benign?familial?neonatal?seizure，BFNS）患者進行研究，首次發(fā)現(xiàn)染色體20q13.3上存在一微缺失現(xiàn)象，該區(qū)域可編碼電壓門控鉀離子通道蛋白。Biervert等[6]進一步研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ2基因在大腦中表達。KCNQ2基因相關疾病表現(xiàn)為一系列癲癇譜系疾病[7]。KCNQ2基因變異導致的癲癇常發(fā)生于新生兒期或嬰兒早期，其癥狀表現(xiàn)出顯著的不一致性：輕者可只表現(xiàn)為病情穩(wěn)定、預后良好的BFNS；重者則可發(fā)展為早發(fā)性癲癇性腦病（early-onset?epileptic?encephalopathy，EOEE），這類患兒以難以控制的癲癇發(fā)作及不同程度的智力運動發(fā)育落后甚至倒退為主要特征，往往預后不佳。本文對KCNQ2基因變異相關癲癇的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、變異特點及臨床治療等研究進展進行綜述。

1??KCNQ2蛋白的結構和功能

KCNQ2蛋白是一種跨膜蛋白，廣泛分布于大腦皮質、小腦皮質和海馬等部位，在神經(jīng)細胞軸突起始段和郎飛結處更為多見。該蛋白由6個相互連接的跨膜α-螺旋片段S1～S6及位于胞質內的N端和C端共同組成[3]?？缒て蜸1～S4共同構成電壓門控區(qū)域，S4是該離子通道的電壓感受區(qū)域；而跨膜片段S5與S6之間的P環(huán)區(qū)域，即該離子通道的孔區(qū)，對鉀離子的通透性最佳。胞質內的C端包含4個α-螺旋結構域A～D，其通過內部的錨定蛋白G結合域與鈣調蛋白特異性結合，從而發(fā)揮細胞內定位作用。此外，C端結構域還參與鉀離子通道的組裝和膜磷脂的調控過程。

KCNQ2蛋白與KCNQ3基因編碼的Kv7.3亞基共同構建異四聚體鉀離子通道（M通道），該通道可被緩慢激活，具有電壓門控性和時間依賴性等電生理特性。M通道可調控動作電位后超極化電流（M電流），使膜電位恢復到靜息狀態(tài)，減少重復神經(jīng)沖動的發(fā)放頻率[8]。因此，KCNQ2蛋白在細胞靜息電位的維持、神經(jīng)元興奮性和神經(jīng)沖動發(fā)放的調控等過程中發(fā)揮重要作用。

2??KCNQ2基因變異相關癲癇的發(fā)病機制

目前，KCNQ2基因變異相關癲癇的發(fā)病機制尚未完全明確。有學者認為，KCNQ2基因變異可導致KCNQ2蛋白功能受損或異常功能，繼而誘導癲癇發(fā)作[4]。

KCNQ2蛋白功能受損：①KCNQ2蛋白表達量減少。KCNQ2基因變異導致該蛋白合成不足，產生的M電流減少，靜息電位更接近閾電位，神經(jīng)元興奮性增加，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。Biervert等[6]用非洲爪蟾卵母細胞構建BFNS患兒KCNQ2基因的變異位點，通過雙電極電壓鉗技術監(jiān)測細胞膜的電壓改變，發(fā)現(xiàn)與野生型相比，突變型細胞M電流可減少25%～50%，表明KCNQ2基因變異導致其蛋白表達量不足，推測M電流減少25%便可導致癲癇發(fā)作。②Kv7.2通道發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ2基因p.R213W、p.R213Q和p.R214Q變異均可導致Kv7.2通道出現(xiàn)慢開放和快關閉等改變，顯著降低該通道激活狀態(tài)時的穩(wěn)定性和電壓敏感性，進一步增加神經(jīng)沖動發(fā)放頻率，最終使患兒出現(xiàn)BFNS或EOEE等表型[9-10]。③Kv7.2通道的穩(wěn)定性降低。Soldovieri等[11]研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ2基因2043ΔT發(fā)生1個堿基對微缺失時，Kv7.2通道在細胞膜上的數(shù)量明顯減少，提示這類移碼變異可能可導致胞內KCNQ2蛋白被降解，使最終定位于細胞膜的Kv7.2通道數(shù)量急劇減少。

KCNQ2蛋白異常功能增多：①Kv7.2通道分布異常。位于Kv7.2通道C端的錨定蛋白G結合域的KCNQ2基因變異可導致該通道在軸突起始段的分布減少，減弱對神經(jīng)沖動發(fā)放的調控作用，繼而導致動作電位沖動發(fā)放頻率增加，患兒出現(xiàn)EOEE等嚴重臨床表型。Orhan等[12]通過分析攜帶KCNQ2基因p.A294V變異的突變型與野生型中Kv7.2通道分布情況，發(fā)現(xiàn)相比于野生型，突變型的Kv7.2通道在神經(jīng)元軸突起始部位的分布顯著減少，提示KCNQ2基因變異通過改變Kv7.2通道的分布增加癲癇的易感性。②Kv7.2通道易被激活。研究表明，表達KCNQ2基因p.R144Q、p.R201C和p.R201H變異的細胞在-60mv便能產生顯著外向電流，且最終形成的靜息電位更低[10]。因此，KCNQ2基因變異導致Kv7.2通道易被激活，繼發(fā)神經(jīng)元異常放電。

3??KCNQ2基因變異相關癲癇的臨床表現(xiàn)

3.1??BFNS

BFNS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，以局灶性發(fā)作或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作為臨床特征，患兒通常預后良好[13]。BFNS是一系列癲癇譜系疾病中癥狀最輕的一類，KCNQ2基因相關BFNS患兒通常會在出生后2～9d內發(fā)病，發(fā)作形式多樣，如局灶性強直發(fā)作、局灶性陣攣發(fā)作或自動癥等。大多數(shù)患兒發(fā)作持續(xù)時間只有1～2min，很少發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。此外，BFNS驚厥多成簇發(fā)作，發(fā)作頻率可從每日數(shù)次到數(shù)十次不等。但這類患兒可在生后數(shù)周或數(shù)月內自行緩解，通常不會伴有智力和運動發(fā)育異常，患兒在發(fā)作間期檢測的腦電圖基本正常[2]。

3.2??EOEE

EOEE又稱早發(fā)嬰兒癲癇性腦病7型。EOEE是指胎兒出生后6個月以內的癲癇腦病，臨床特征包括反復且難以控制的癲癇發(fā)作，發(fā)作間期腦電圖異常及智力、運動發(fā)育落后或倒退。攜帶KCNQ2基因變異的EOEE患兒常在出生后1周內發(fā)病，發(fā)作形式與BFNS患兒相似，發(fā)病初期抗癲癇藥物難以控制這類患兒的癲癇發(fā)作，大多數(shù)患兒可在9月齡～4歲癲癇停止發(fā)作?；純喊d癇性腦病表現(xiàn)可在其出生后不久出現(xiàn)，患兒通常不會獨走、不能聽懂指令、只會說個別單詞等；同時，這類患兒并發(fā)癲癇共患病的可能性較高，如孤獨癥、注意缺陷障礙和抑郁癥等。EOEE患兒發(fā)作期腦電圖可監(jiān)測到爆發(fā)-抑制、高度失律或多灶性癲癇樣放電等，發(fā)作間期腦電圖呈現(xiàn)異?；顒?，如背景活動減慢等[14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)伴有發(fā)育落后的KCNQ2基因相關EOEE患兒，其顱腦磁共振成像常表現(xiàn)出不同程度的異常，如髓鞘化延遲、胼胝體變薄、皮質減少和腦溝增深等改變[15]。

少數(shù)KCNQ2基因變異相關癲癇患兒的發(fā)病時間相對較晚。張平平等[16]報道2例非嬰兒期發(fā)病的KCNQ2基因變異相關癲癇患兒，1例攜帶KCNQ2基因p.P335L錯義變異的癲癇性腦病患兒在2歲時發(fā)病，表現(xiàn)為強直陣攣發(fā)作伴中度智力運動發(fā)育落后；另外1例攜帶KCNQ2基因p.A335S錯義變異的良性癲癇患者在青少年期發(fā)病，也出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，但智力運動等正常。此外有研究表明，KCNQ2基因變異相關癲癇嬰幼兒患者的病死率高。謝涵等[17]報道攜帶KCNQ2基因變異相關嬰幼兒癲癇患兒22例，5例患兒死亡，其中1例為意外墜落生亡，其他4例為癲癇不明原因猝死。

4??KCNQ2基因相關癲癇的變異特點

目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫中已收錄超過370個KCNQ2基因的變異位點。KCNQ2基因變異類型以錯義變異為主，還包括剪接變異、無義變異、移碼變異及部分外顯子甚至整個基因缺失或重復等[16]。研究表明，KCNQ2基因的變異類型和變異位點與臨床表型具有關聯(lián)性[4]。KCNQ2基因相關BFNS患兒以KCNQ2蛋白跨膜片段S2和S3胞內區(qū)域的錯義變異最為常見，無義變異、剪接變異和移碼變異也有報道，變異來源多見于家族遺傳[18]。而EOEE患兒往往以新發(fā)的錯義變異為主，少數(shù)來源于表型正常的嵌合體父親或母親，熱點變異位點是Kv7.2通道的4個重要功能域：電壓傳感器S4、孔區(qū)、跨膜片段S6及C端錨定蛋白G結合域[19]。

5??KCNQ2基因變異相關癲癇的臨床治療

KCNQ2基因變異相關癲癇的治療目標：除控制癲癇發(fā)作外，還應改善癲癇患兒的精神、運動、發(fā)育等其他非癲癇癥狀。

鈉離子通道阻滯劑作為治療KCNQ2基因變異相關癲癇患兒的首選藥物，通過抑制鈉離子內流增加細胞膜靜息電位與閾電位之間的差異，進而降低神經(jīng)元興奮性，達到抗癲癇作用。Kim等[20]研究13例KCNQ2基因變異相關癲癇性腦病患兒的臨床特征并分析不同抗癲癇藥物的治療效果，發(fā)現(xiàn)鈉離子通道阻滯劑在11例患兒的治療中有效。曾琦等[15]報道40例KCNQ2基因變異相關癲癇患兒，22例患兒曾使用奧卡西平抗癲癇治療，其中20例有效，1例發(fā)作次數(shù)無明顯減少，1例病情加重。因此，推薦奧卡西平作為鈉離子通道阻滯劑中的首選抗癲癇藥物應用于攜帶KCNQ2基因變異癲癇患兒的治療中。

γ-氨基丁酸激動劑也廣泛應用于KCNQ2基因變異相關癲癇患兒的治療中。γ-氨基丁酸激動劑主要通過促進γ-氨基丁酸的合成并抑制其降解，從而提高組織中抑制性神經(jīng)遞質水平，發(fā)揮抗癲癇作用。γ-氨基丁酸激動劑主要包括丙戊酸鈉和苯巴比妥等。對217例由KCNQ2基因變異導致的EOEE和良性癲癇患兒的治療信息進行分析，發(fā)現(xiàn)苯巴比妥在大多數(shù)良性癲癇患兒中療效明顯，但其在EOEE患兒中的治療效果并不如鈉離子通道阻滯劑，提示γ-氨基丁酸激動劑可優(yōu)先用于KCNQ2基因變異相關良性癲癇患兒的治療[21]。

鉀離子通道開放劑目前主要應用于KCNQ2基因功能缺失型變異的癲癇性腦病患兒的治療中，如瑞替加濱和依佐加濱等[22]。此外，有學者提出少數(shù)KCNQ2基因變異相關癲癇患兒可能存在磷酸吡哆醛依賴性。陳俊等[23]首次報道2例分別攜帶KCNQ2基因p.T771I和p.R291S變異的難治性癲癇性腦病患兒病例，在使用常規(guī)抗癲癇藥物治療的基礎上，均應用大劑量維生素B6，發(fā)現(xiàn)其癲癇發(fā)作的持續(xù)時間及頻率逐漸減少。

6??小結與展望

KCNQ2基因是新生兒和嬰兒早期遺傳性癲癇中最常見的致癇基因之一，該基因變異以錯義變異為主。KCNQ2基因變異導致Kv7.2通道功能受損或異常功能增多，從而誘發(fā)癲癇發(fā)作。攜帶KCNQ2基因變異的癲癇患兒臨床表型具有高度異質性，從輕型BFNS到重型EOEE不等。關于抗癲癇藥物的應用，首選鈉離子通道阻滯劑尤其奧卡西平，其次是γ-氨基丁酸激動劑。同時，治療過程中需加強嬰幼兒照護、注重改善患兒的其他非癲癇癥狀。未來，期望有更多的病例報道及更深入的基礎和臨床研究結果，以進一步闡述KCNQ2基因變異相關癲癇的發(fā)病機制、臨床表型和基因型二者的相關性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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