李洪利 凌明珠 陳曄

[摘要]?非結(jié)核分枝桿菌合并肉芽腫性血管炎（granulomatosis?with?polyangiitis，GPA）在臨床上較為少見(jiàn)，分枝桿菌肺部感染（non-tuberculous?mycobacterial–pulmonary?disease，NTM-PD）是與血管炎有多種臨床和實(shí)驗(yàn)室特征相似，且血管炎可繼發(fā)于感染性疾病，甚至重疊出現(xiàn)。但兩者治療方向矛盾，使得兩者合病的治療出現(xiàn)困境。本文報(bào)道非結(jié)核分枝桿菌合并肉芽腫性血管炎病例一例，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)討論非結(jié)核分枝桿菌肺病和血管炎的特征以及診治的難點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]?非結(jié)核分枝桿菌肺??；肉芽腫性血管炎；診治

[中圖分類號(hào)]?R52??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.032

非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculous?mycobacteria，NTM）是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌屬，其廣泛存在于水、土壤、空氣等環(huán)境中，也稱為環(huán)境分枝桿菌。部分分枝桿菌會(huì)引起任何身體部位的感染，而肺部疾病最常見(jiàn)表現(xiàn)[1-2]。肉芽腫性血管炎是抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)自身抗體（antineutrophil?cytoplasmic?autoantibody，?ANCA）相關(guān)血管炎（ANCA-associated?vasculitides，?AAV）中一種類型，主要累及小動(dòng)脈，出現(xiàn)肉芽腫性炎癥，其器官表現(xiàn)和疾病嚴(yán)重程度不一，最常見(jiàn)且受累最嚴(yán)重的器官包括上/下呼吸道和腎臟[3]。兩者合病少見(jiàn)，血管炎可為原發(fā)病或繼發(fā)于感染性疾病，診斷較為困難，且治療方向矛盾，本文報(bào)道1例分枝桿菌肺部感染（non-tuberculous?mycobacterial–pulmonary?disease，NTM-PD）合并肉芽腫性血管炎（granulomatosis?with?polyangiitis，GPA）病例，探討其診治難點(diǎn)，以期提高對(duì)兩者的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診。

1??臨床資料

患者，女，69歲，因“反復(fù)咳嗽咳痰10月余”入院?；颊?0月余前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咳痰，咳白痰為主，無(wú)明顯胸悶氣急、胸痛咯血及體質(zhì)量下降等，未予重視，未就診治療。既往慢性鼻炎病史45年余，否認(rèn)慢性疾病史，否認(rèn)工業(yè)粉塵及化學(xué)性物質(zhì)、土壤接觸史，營(yíng)養(yǎng)狀況可，無(wú)吸煙史。查體：體溫36.3℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓120/70mmHg（1mmHg=0.133kPa），血氧飽和度96%；兩肺呼吸音粗，右肺中葉可及濕啰音，其他體格檢查未見(jiàn)異常。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)表1。影像學(xué)檢查：鼻竇部CT提示雙側(cè)上頜竇及篩竇炎（圖1）；胸部CT檢查結(jié)果提示支氣管擴(kuò)張，多發(fā)斑片狀高密度影，局部小囊狀改變（圖2）。

A.?2022年6月13日胸部CT：右肺上葉及中葉可見(jiàn)支氣管囊性擴(kuò)張；兩肺上葉及右肺中葉多發(fā)小葉中心性結(jié)節(jié)（樹(shù)芽征），伴浸潤(rùn)影；B.?2022年6月24日胸部CT：浸潤(rùn)影較前減少；C.?2022年8月22日胸部CT：右肺中葉樹(shù)芽征較前增多；D.?2022年9月22日胸部CT：滲出較前吸收減少，樹(shù)芽征較前相仿；E.?2022年12月24日胸部CT：滲出較前進(jìn)一步吸收

患者入院1周內(nèi)，除BACTEC?MGIT?960分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果未回，其余檢驗(yàn)檢查結(jié)果均已回。因患者拒絕活檢穿刺，根據(jù)現(xiàn)有依據(jù)暫且排除腫瘤、腎炎腎病等，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷依據(jù)不足，診斷更偏于血管炎。再根據(jù)我國(guó)沿用的1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)?（American?College?of?Rheumatology，ACR）?對(duì)韋格納肉芽腫?。╓egeners?granulomatosis，?WG）的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬診為肉芽腫性血管炎[4]。因此該患者開(kāi)始針對(duì)GPA的激素聯(lián)合免疫抑制治療，治療方案為甲潑尼龍針40mg靜注，1次/天抗炎8d后序貫潑尼松片35mg口服（逐漸減量）1次/天+他克莫司1mg口服，2次/天?+環(huán)磷酰胺針0.4g靜滴每4周1次免疫抑制。治療10d后咳嗽咳痰等癥狀較前緩解，復(fù)查胸部CT檢查結(jié)果提示兩肺炎癥較前吸收、好

轉(zhuǎn)（圖2B），血紅細(xì)胞沉降率也逐漸下降至36mm/h，尿常規(guī)未見(jiàn)紅細(xì)胞，再次佐證患者血管炎的診斷。

患者接受激素治療3周后，BALF結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果：非結(jié)核分支桿菌，經(jīng)PCR反向斑點(diǎn)雜交法鑒定為胞內(nèi)分枝桿菌，藥敏實(shí)驗(yàn)提示對(duì)利福平、克拉霉素、乙胺丁醇敏感。根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為NTM-PD（胞內(nèi)分枝桿菌感染），考慮NTM-PD合并GPA，而結(jié)合患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，暫時(shí)不改變治療方向，繼續(xù)觀察隨訪。激素聯(lián)合免疫抑制治療2個(gè)月后，患者呼吸道癥狀出現(xiàn)反復(fù)，影像學(xué)較前進(jìn)展表明目前治療效果欠佳，需重新評(píng)估病情，改變治療策略。免疫抑制劑可能使NTM-PD加重，抗NTM治療而停用或降低免疫抑制可能也會(huì)面臨血管炎控制不佳的局面。因此筆者團(tuán)隊(duì)討論后更改了治療策略，根據(jù)藥敏結(jié)果選用口服克拉霉素0.5g，2次/天+利福平膠囊0.45g，1次/d+乙胺丁醇0.75g，1次/天聯(lián)合治療NTM-PD，同時(shí)維持潑尼松10mg口服1d/次。聯(lián)合治療1個(gè)月后，血紅細(xì)胞沉降率下降至23mm/h，胸部CT提示炎性滲出較前略吸收。治療4個(gè)月后再次復(fù)查胸部CT檢查結(jié)果提示炎癥較前吸收，疾病趨于穩(wěn)定。目前患者仍在接受抗NTM及免疫抑制治療，門(mén)診觀察隨訪，最近的隨訪情況見(jiàn)表1。

2??討論

在中國(guó)，最常見(jiàn)的人類致病性NTM是緩慢生長(zhǎng)型鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群、堪薩斯分枝桿菌和快速生長(zhǎng)型膿腫分枝桿菌復(fù)合群[2]。鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群廣泛分布在整個(gè)環(huán)境中，還能長(zhǎng)期存在于45～55℃的熱水環(huán)境中形成氣溶膠，是人類感染的宿主。而隨著熱水器的廣泛使用以及淋浴器氣溶膠接觸，使得大氣濕度增加，造成環(huán)境暴露的增加，NTM-PD發(fā)病率升高[5]。NTM-PD的癥狀和體征多變、無(wú)特異性，典型的主訴癥狀是持續(xù)咳嗽伴不同程度的咳痰，有時(shí)出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，但通常無(wú)發(fā)熱[6-7]。病理學(xué)和影像學(xué)更具提示性，病理改變以干酪樣壞死和纖維化常見(jiàn)；影像學(xué)表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)影與支氣管擴(kuò)張影混合存在[8]。而肉芽腫性血管炎，是一種罕見(jiàn)的多系統(tǒng)疾病，主要累及小血管，以肉芽腫性炎癥、寡免疫壞死性腎小球腎炎和血管炎為病理特征。約80%以上的患者在整個(gè)病程中出現(xiàn)肺部表現(xiàn)[9]。胸部影像學(xué)特點(diǎn)為三多一洞：多形態(tài)、多變化、多部位、有空洞。常見(jiàn)的胸部CT表現(xiàn)為多發(fā)性肺部結(jié)節(jié)多伴有空洞，以及斑片狀或彌漫性的毛玻璃影或?qū)嵶冇癧10]。因此GPA與NTM肺病影像學(xué)都可表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)或單發(fā)結(jié)節(jié)，伴空洞形成，或局限性、浸潤(rùn)性影等。發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、咳嗽咳痰、咯血等肺部臨床癥狀也相似，在臨床上難以鑒別。

通過(guò)對(duì)整個(gè)病程的追溯發(fā)現(xiàn)，患者職業(yè)需經(jīng)常接觸熱水，NTM-PD職業(yè)暴露增加。而患者初發(fā)癥狀是呼吸道相關(guān)癥狀，其支氣管擴(kuò)張、樹(shù)芽征大多分布在肺部的中葉，影像學(xué)更符合NTM-PD。病原學(xué)檢查選用了NGS的同時(shí)并未放棄傳統(tǒng)的病原體培養(yǎng)，使得NTM-PD診斷較為順利。基于典型的影像學(xué)表現(xiàn)，肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞為主，BACTEC?MGIT?960培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，抗NTM治療后炎癥吸收，NTM-PD診斷明確。那么血管炎診斷是否成立？該患者cANCA/PR3-ANCA陽(yáng)性，而cANCA、PR3是GPA標(biāo)志性抗體，對(duì)GPA的特異性達(dá)到95%～?98%[11]。結(jié)合患者的呼吸道及腎臟多系統(tǒng)累及且接受激素聯(lián)合免疫抑制治療后影像學(xué)等改善，因此治療組認(rèn)為該患者同時(shí)存在NTM-PD、GPA，但是由于該患者拒絕行肺或腎臟活檢，血管炎缺少病理確診。

血管炎是原發(fā)還是繼發(fā)？相關(guān)研究表明，血管炎常繼發(fā)于感染或藥物等因素，結(jié)核病是血管炎的重要繼發(fā)性病因[12]。此外中性粒細(xì)胞通過(guò)與分枝桿菌細(xì)胞壁的苯酚糖脂相互作用而被激活，可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在分枝桿菌感染的初始階段產(chǎn)生針對(duì)這些細(xì)胞顆粒成分的自身抗體，因此會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性可能，影響對(duì)疾病診治。在一項(xiàng)對(duì)結(jié)核病患者血清中ANCA陽(yáng)性率的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，約40%的患者ANCA陽(yáng)性。因此在我國(guó)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，當(dāng)cANCA/PR3-?ANCA陽(yáng)性時(shí)，特別是沒(méi)有此類疾病的肺外表現(xiàn)時(shí)，不要直接將ANCA陽(yáng)性結(jié)果解釋為原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎，特別是GPA[13-16]。

GPA合并NTM-PD時(shí)該如何治療？國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，1例痰培養(yǎng)膿腫分枝桿菌陽(yáng)性的患者在未接受治療3個(gè)月后出現(xiàn)血管炎相關(guān)表現(xiàn)，被診斷為繼發(fā)于膿腫分枝桿菌的顯微鏡下血管炎，開(kāi)啟了甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療及霧化吸入阿米卡星和口服莫西沙星、米諾環(huán)素、克拉霉素抗NTM治療，治療5年后病情控制穩(wěn)定[17]。另1例患者被診斷為繼發(fā)于龜分枝桿菌的小血管炎，使用妥布霉素、利奈唑胺和克拉霉素的聯(lián)合治療龜分枝桿菌感染的同時(shí)也使用強(qiáng)的松、利妥昔單抗治療繼發(fā)的小血管炎[18]。可見(jiàn)GPA合并NTM-PD的治療存在矛盾性，大多會(huì)選擇免疫抑制和抗感染同時(shí)兼顧，但目前并無(wú)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)，對(duì)于臨床醫(yī)生仍是一種挑戰(zhàn)。

綜上所述，?NTM感染可引起各種非特異性的臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)表現(xiàn)，給及時(shí)診斷帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)，且NTM-PD與血管炎的表現(xiàn)形式類似，血管炎還可繼發(fā)于NTM-PD。因此盡管cANCA/PR3-ANCA陽(yáng)性高度提示肉芽腫性血管炎，仍需要考慮其假陽(yáng)性的可能，盡量依靠病理結(jié)果確診。在NTM-PD和GPA共病時(shí)應(yīng)評(píng)估血管炎的嚴(yán)重程度，根據(jù)病情進(jìn)行相應(yīng)免疫抑制和抗感染治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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