孫黎明,夏曉露,馬紅萍

[四川大學(xué)華西醫(yī)院全科(特需)病房,四川 成都 610041]

尿酸是機(jī)體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,在正常嘌呤飲食狀態(tài)下,男性、女性非同日兩次空腹血清尿酸(Serum uric acid,SUA)水平分別超過420、360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)[1]。痛風(fēng)是HUA最常見的臨床表現(xiàn),HUA患者SUA水平持續(xù)升高,易導(dǎo)致身體組織中尿酸鈉過飽和,尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍沉積,從而進(jìn)展為痛風(fēng)[2]。晉松等[3]對(duì)云南省布朗山地區(qū)6個(gè)村寨的居民進(jìn)行調(diào)查,統(tǒng)計(jì)HUA患病率為34.38%(175/509),其中約27.31%的患者有痛風(fēng)發(fā)作。痛風(fēng)的主要臨床特點(diǎn)為痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石慢性關(guān)節(jié)炎,不及時(shí)治療可破壞關(guān)節(jié),導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形,嚴(yán)重者甚至可累及腎臟,引起尿酸鹽腎病、慢性間質(zhì)性腎炎或形成尿酸性腎結(jié)石,致使患者生存質(zhì)量急劇惡化[4]。近年來隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民物質(zhì)生活的豐富,我國HUA患病率逐年增長并且呈現(xiàn)日益年輕化的趨勢(shì)。由于HUA缺乏明確的臨床體征,易被忽視;加之HUA可促進(jìn)各類慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展,對(duì)人們的基本生活水平和醫(yī)療費(fèi)用造成了巨大的危害[5]。因此,掌握HUA的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其與高血壓、心血管疾病(CVD)之間的關(guān)系對(duì)疾病的預(yù)防和早期處理有重要意義。

1 HUA的發(fā)病機(jī)制

HUA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前普遍認(rèn)為其發(fā)生主要由機(jī)體尿酸生成增加和(或)排泄減少所致的SUA值升高引起。原發(fā)性HUA主要由于先天性嘌呤代謝異常所致,患者常伴代謝綜合征(MS);而繼發(fā)性HUA多由某些系統(tǒng)性疾病或藥物所致。

1.1 尿酸生成過多 尿酸主要在肝臟中產(chǎn)生,是機(jī)體飲食攝入或內(nèi)源性體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。研究表明,約10%的原發(fā)性HUA由尿酸生成過多所致,而某些關(guān)鍵酶缺失是造成尿酸生成增多的重要原因,這種缺失主要與次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)、肌腺苷酸脫氨酶(AMPD)等多基因突變有關(guān):①HPRT是廣泛存在于體內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)酶,具有調(diào)控嘌呤堿核苷酸的補(bǔ)救合成途徑以及參與嘌呤類藥物體內(nèi)代謝的作用,其基因定位于X性染色體長臂末端。HPRT基因突變可使HPRT活性降低,減少次黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的轉(zhuǎn)化量,造成尿酸升高[6]。日本有學(xué)者對(duì)1例HUA患者進(jìn)行基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)該患者的HPRT1基因中存在一種新的p.V35M基因突變,與健康受試者相比,該患者僅保留了12.4%的HPRT酶活性[7]。該研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了HPRT缺乏可能是導(dǎo)致HUA發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。②PRPS是細(xì)胞合成核苷酸過程中重要的限速酶,在人體內(nèi)主要分為PRPS1、PRPS2和PRPS3三種亞型,其中PRPS1是參與細(xì)胞內(nèi)磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成最主要的合成酶類型,也是目前研究最多的PRPS亞型。PRPS基因突變可使體內(nèi)PRPS活性增加,加速嘌呤堿和核苷酸合成,從而引起血尿酸水平升高[8]。林華等[9]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照小鼠相比,氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的HUA小鼠肝臟PRPS、PRRRAT mRNA的表達(dá)均有升高趨勢(shì),提示PRPS活性增強(qiáng)可能與HUA發(fā)生有關(guān)。③AMPD是一種可催化磷酸腺苷(AMP)轉(zhuǎn)化為磷酸次黃嘌呤核苷(IMP)的一種重要酶,其在腺嘌呤核苷酸及尿酸代謝過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究[10]表明,奧柳氮能通過降低HUA小鼠的血清腺苷脫氨酶(ADA)水平發(fā)揮降尿酸機(jī)制,降低小鼠的尿酸水平。該研究結(jié)果側(cè)面印證了AMPD作為嘌呤代謝過程中的關(guān)鍵限速酶與HUA之間的關(guān)聯(lián)性。除上述總結(jié)的基因突變外,黃嘌呤氧化酶(XOD)和腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)缺乏也被發(fā)現(xiàn)與尿酸代謝異常有關(guān)[11]。

1.2 尿酸排泄減少 尿酸主要通過腎臟和小腸排泄,其中腎臟是人體尿酸排泄的主要途徑,約2/3的尿酸先后經(jīng)過腎小球?yàn)V過、分泌前重吸收、腎小管分泌和分泌后重吸收,最后隨尿液一同排出體外。研究[12]表明,約90%的原發(fā)性HUA是因?yàn)轶w內(nèi)尿酸的排泄異常引起。目前認(rèn)為,腎小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)途徑主要與以下基因有關(guān):①尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1(URAT1):URAT1是一種位于腎臟近端小管上皮細(xì)胞中的膜蛋白,在調(diào)節(jié)尿酸重吸收中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,由溶質(zhì)載體家族22成員12(SLC22A12)基因編碼,該基因位于染色體11q13,含有10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子,編碼555個(gè)氨基酸殘基、12個(gè)跨膜區(qū)域及細(xì)胞內(nèi)部的-NH2和-COOH。研究證實(shí),SLC22A12基因突變與痛風(fēng)或HUA的易感性相關(guān)[13]。②葡萄糖易轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(GLUT9):GLUT9為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)家族成員,在腎臟、肝臟組織中廣泛分布,主要在人腎臟近曲小管表達(dá),由SLC2A9基因編碼。GLUT9最早作為葡萄糖、果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體被報(bào)道。此后VITART等[14]通過基因研究發(fā)現(xiàn),約1.7%～5.3%的尿酸濃度變化與SLC2A9基因變異有關(guān),同時(shí)該研究證實(shí),在英國、克羅地亞和德國人群樣本中,SLC2A9基因突變也與尿酸排泄分?jǐn)?shù)低和(或)痛風(fēng)相關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)有關(guān)深圳沿海地區(qū)人群的基因分析發(fā)現(xiàn),SLC2A9基因的rs2241480位點(diǎn)多態(tài)性與HUA有關(guān)聯(lián),可能是導(dǎo)致HUA患病的致病基因[15]。③3-磷酸腺苷-結(jié)合盒亞家族G-超家族成員-2(ABCG2):ABCG2是一種新近發(fā)現(xiàn)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,定位于染色體4q22,包含16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子,在人體正常細(xì)胞和腫瘤組織中均有表達(dá),具有阻止消化道吸收外源性物質(zhì)、參與血腦及胎血屏障形成等多種生理功能,近年來其作為痛風(fēng)治療的新靶點(diǎn)引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[16]。李瑞等[17]報(bào)道發(fā)現(xiàn),ABCG2基因rs2231142位點(diǎn)可影響尿酸排泄,該位點(diǎn)突變可影響核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域的穩(wěn)定性,降低蛋白表達(dá)。另外,研究發(fā)現(xiàn),SLC17A1、SCL17A3和SLC16A9基因等也可能參與調(diào)節(jié)尿酸鹽的排泄,與HUA和痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[18]。

2 HUA的高危因素

目前認(rèn)為,HUA是遺傳和環(huán)境兩方面因素相互作用所導(dǎo)致的疾病,除遺傳外,男性、高齡、超重/肥胖、飲酒以及嘌呤飲食攝入超標(biāo)等均可能增加本病的發(fā)生概率。伍成凱等[19]調(diào)查發(fā)現(xiàn),廣州市成年人HUA患病率為39.1%,其中男性、女性患病率分別為53.6%、20.9%,且Logistic回歸分析顯示,男性HUA患病率是女性的2.564倍,超重/肥胖者HUA患病率是正常體重者的2.977倍,高嘌呤飲食者HUA患病率是非高嘌呤飲食者的1.134倍,高甘油三酯、膽固醇血癥者HUA患病率是非高甘油三酯、膽固醇血癥者1.699倍和1.233倍。男性HUA患病率較女性更高的原因可能是男性吸煙、飲酒頻率較高,外出就餐應(yīng)酬更為頻繁以及日常飲食結(jié)構(gòu)中高嘌呤食物的占比更重等。高齡人群HUA患病率高的原因可能與隨著年齡增長,腎臟功能減退,女性絕經(jīng)后肥胖等有關(guān),而我國HUA發(fā)病率日益年輕化的趨勢(shì)則與居民的生活質(zhì)量改善、不健康飲食生活方式流行有關(guān)[20]。超重/肥胖者由于內(nèi)臟脂肪堆積,不利于腎臟代謝和尿酸的排泄,從而增加HUA患病的風(fēng)險(xiǎn)。而高嘌呤食物進(jìn)食過多可能導(dǎo)致尿酸生成過多(或)排泄不足,增加HUA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外,噻嗪類利尿劑、阿司匹林、硝苯地平等藥物的長期使用也可能影響尿酸排泄,導(dǎo)致血尿酸增高,促進(jìn)HUA發(fā)生。

3 HUA與高血壓

3.1 HUA與高血壓相關(guān)的臨床研究 目前已知,高水平的SUA值不僅是機(jī)體代謝異常的表現(xiàn),還可能促進(jìn)高血壓發(fā)生。國外一項(xiàng)基于青少年2型糖尿病(T2DM)的研究表明[21],SUA升高與尿白蛋白排泄(UAE)升高和高血壓的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。JI等[22]在一項(xiàng)納入5185例學(xué)生的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn),高血壓組、非高血壓組的SUA值分別為378.0(343.0～484.5)μmol/L、343.0(293.0～400.5)μmol/L,Logistic回歸顯示高血壓與HUA之間存在相關(guān)性(OR=2.975,95%CI:1.672～5.291)。WU等[23]在北京的一個(gè)農(nóng)村地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究,共有2379例老年人參與了待查,結(jié)果顯示,SUA水平每增加1 μmol/L,患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加0.3%,SUA水平最高較最低的四分位數(shù)增加95%,而HUA患者增加111%。陳玉菲等[24]調(diào)查發(fā)現(xiàn),老年原發(fā)性高血壓患者HUA總體患病率為23.88%,且與血壓、血脂、心腎功能指標(biāo)相關(guān),提示在降血壓同時(shí)應(yīng)積極降尿酸。ALI等[25]的研究數(shù)據(jù)表明,SUA水平與高血壓顯著相關(guān),維持正常的SUA水平對(duì)預(yù)防高血壓有重要意義。

3.2 HUA致高血壓的可能機(jī)制 關(guān)于HUA導(dǎo)致高血壓的機(jī)制,目前認(rèn)可度較高的主要有氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及腎臟機(jī)制三種:①氧化應(yīng)激:研究認(rèn)為,高表達(dá)的SUA值可升高環(huán)氧化酶-2(COX-2)和超氧陰離子水平,誘導(dǎo)炎性COX-2和ROS途徑,同時(shí)還能增加活性氧積累,誘導(dǎo)一氧化氮(NO)合酶產(chǎn)生細(xì)胞毒性,造成內(nèi)皮功能障礙,損傷血管舒張功能,繼而引起血壓升高,甚至高血壓[26]。YANG等[27]通過研究發(fā)現(xiàn),尿酸可刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活,影響血管收縮,參與高血壓發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程。此前LONG等[28]研究表明,ATP敏感性鉀通道開放劑可增加NO和前列環(huán)素(PGI2)的血清水平以及主動(dòng)脈和腎內(nèi)組織內(nèi)皮NO合酶的基因表達(dá),減少內(nèi)皮素-1(ET-1)的血清水平以及主動(dòng)脈和腎內(nèi)組織中ET-1的基因表達(dá),從而對(duì)抗HUA誘導(dǎo)的高血壓和腎損傷,該研究結(jié)果也側(cè)面印證了HUA可通過氧化應(yīng)激途徑誘導(dǎo)高血壓。②炎性反應(yīng):高水平的尿酸值可通過誘導(dǎo)血管平滑肌增殖,增厚血管壁,刺激如血管收縮因子、C反應(yīng)蛋白(CRP)、趨化因子等炎性因子的表達(dá),影響血管內(nèi)皮活性,最終造成血壓升高[29]。③腎臟機(jī)制:越來越多研究證據(jù)提示,HUA可通過誘導(dǎo)腎臟炎癥、內(nèi)皮功能障礙和RAS激活,在高血壓和慢性腎病(CKD)的發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮致病作用。ELEFTHERIADIS等[30]發(fā)現(xiàn),尿酸鹽晶體可激活toll樣受體,誘導(dǎo)T、B細(xì)胞增殖,促進(jìn)腎血管炎活動(dòng),造成腎臟損害,而腎臟作為高血壓的重要靶器官,可影響體內(nèi)水鈉排泄、血壓調(diào)節(jié),最終引起高血壓。有關(guān)臨床試驗(yàn)評(píng)估非布索坦抑制黃嘌呤氧化酶在治療高血壓和延緩CKD進(jìn)展中的應(yīng)用效果,發(fā)現(xiàn)降尿酸療法可顯著降低SUA,減輕尿蛋白發(fā)生和腎臟結(jié)構(gòu)的改變,并降低血壓,驗(yàn)證了腎臟機(jī)制在HUA致高血壓中的作用機(jī)制[31]。

4 HUA與心血管疾病(CVD)

現(xiàn)有的研究提示,高水平的尿酸值與多種慢性病的發(fā)生有關(guān),其中SUA水平與CVD的危險(xiǎn)因素之間顯示出較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。盡管CVD的發(fā)生發(fā)展受多種因素影響,但BI等[32]的研究仍表明,較低和較高的SUA水平都與較高的10年CDV風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

4.1 HUA與動(dòng)脈粥樣硬化(AS) 相關(guān)研究[33]指出,在HUA患者中,黃嘌呤氧化酶既可促進(jìn)尿酸形成,又可促進(jìn)ROS產(chǎn)生,而ROS和細(xì)胞內(nèi)尿酸通過調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路、AMPK通路、PI3K-Akt通路及內(nèi)網(wǎng)質(zhì)應(yīng)激等促進(jìn)AS病變的發(fā)展。呂塞等[34]通過研究發(fā)現(xiàn),與非AS相比,AS患者血清SUA水平明顯升高[(354.62±82.71)μmol/L與(376.04±91.63)μmol/L],且Logistic分析顯示HUA為AS發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素(OR=1.846,95%CI:1.086～3.140)。

4.2 HUA與心力衰竭(HF) HF是因心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能受損引起的臨床綜合征,其作為各種心血管系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重階段,通常預(yù)后較差。濮存瑩等[35]研究表明,HUA為急性HF患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(HR=1.64,95%CI:1.07～2.53,P=0.025)。HUA患者黃嘌呤氧化酶上調(diào),可刺激氧自由基產(chǎn)生,并通過氧自由基增殖、減少NO產(chǎn)生激活炎性反應(yīng),導(dǎo)致氧化代謝紊亂和血管內(nèi)皮和功能障礙,引起HF。相反的,HF患者心功能障礙可致心室射血功能降低,影響腎臟血液灌注,導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低,不利于腎臟的尿酸排泄,從而增加HUA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[36]。HUANG等[37]對(duì)5項(xiàng)關(guān)于HF事件的研究進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)HUA與HF事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.65,95%CI:1.41～1.94),SUA每增加1 μmol/L,發(fā)生HF的概率增加19% (HR=1.19,95% CI:1.17～1.21)。

4.3 HUA與其他CVD 除此之外,研究顯示,心肌梗死、心房顫動(dòng)、糖尿病等疾病的發(fā)生、進(jìn)展與HUA也有關(guān)聯(lián)[38-39],臨床應(yīng)引起重視。

5 結(jié) 語

根據(jù)現(xiàn)有的研究以及臨床試驗(yàn)表明,HUA是高血壓以及各種CVD發(fā)生、進(jìn)展不可忽視的危險(xiǎn)因素,并且與疾病不良預(yù)后相關(guān)。HUA可通過炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、NO生物利用度降低導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)皮功能障礙,促進(jìn)高血壓以及各種CVD發(fā)生、進(jìn)展,因此,臨床應(yīng)重視HUA,在高血壓及CVD的臨床治療中,積極采取降尿酸治療方案。另外,現(xiàn)有的關(guān)于HUA與高血壓及CVD關(guān)系的研究多為小樣本病例報(bào)告,HUA是否可以作為防治高血壓及CVD的新靶點(diǎn),如何降低患者SUA水平以及通過降低SUA水平是否能減少高血壓、CVD發(fā)生,改善患者預(yù)后,尚需更多的干預(yù)性實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)。