張忠文，趙 瑞，張浩龍，楊鈺婷，白金霞，張浩令*，王 薇*

甘肅中醫(yī)藥大學 1.公共衛(wèi)生學院；2.中醫(yī)臨床學院；4.針灸推拿學院，甘肅 蘭州 730000；3.馬來西亞理科大學 高級醫(yī)學與牙科研究所，馬來西亞 檳城 13200

癌痛作為癌患者最常見且影響生活質(zhì)量的癥狀,其產(chǎn)生機制涉及眾多疼痛通道和信號轉(zhuǎn)導途徑,其治療策略各異,藥物治療包括非甾體類抗炎藥、對乙酰氨基酚和阿片類等[1-2]。非藥物治療,如神經(jīng)阻滯、放射治療、物理療法和針灸等,可作為藥物療法的有力補充,幫助患者更全面地緩解疼痛[3]。

P2X7受體(P2X7 receptor,P2X7R),作為P2X受體家族的一員, 是一種由細胞外ATP激活的離子通道,廣泛存在于各類細胞表面[4]。該受體在炎性反應、免疫反應、細胞死亡和神經(jīng)轉(zhuǎn)導等多個生理和病理過程中起到關鍵作用。近年來,研究發(fā)現(xiàn)P2X7R在癌組織中的表達增加, 并且在神經(jīng)傳導,尤其是疼痛信號的傳導中,發(fā)揮關鍵作用[5-6]。這些發(fā)現(xiàn)意味著P2X7R可能成為評估和治療癌痛的潛在指標和靶點。因此,本文主要對P2X7R在癌痛中的作用作以綜述和探討,有助于深化對癌痛機制的理解,并為癌痛的治療提供新的靶點和依據(jù),為臨床治療提供有力指導。

1 P2X7簡介

P2X7R是一個跨膜蛋白,由約595個氨基酸構(gòu)成。其構(gòu)造主要包括一個龐大的胞外區(qū)域以及兩個跨膜區(qū)域。胞外區(qū)域主要負責ATP的識別和結(jié)合,而跨膜區(qū)域則形成離子通道?？缒そY(jié)構(gòu)域(TM1和TM2)由α螺旋結(jié)構(gòu)(分別為α1和α6)組成,而胞外結(jié)構(gòu)域則包括14個β鏈(β1-β14)和4個α螺旋(α2-α5)。細胞外結(jié)構(gòu)域與跨膜結(jié)構(gòu)域由上體和下體的多個反平行β鏈形成的連桿,將胞外結(jié)構(gòu)域連接到TM1和TM2結(jié)構(gòu)域(上部);展示了包含1個α-螺旋的N-末端(α0)和兩條β鏈(β-1和β0)(中部);以及C端,不包含缺失的片段(S443-R469),它包含10個α螺旋(α7-α16)和4個β鏈(β15-β18)(底部)[7]。3個胞外結(jié)構(gòu)域相互交錯,形成細胞外部分?？缒げ糠钟?個α-螺旋構(gòu)成,其中,3個居中的TM2(α6)α-螺旋位于離子滲透通道內(nèi),而3個外圍的TM1(α1)α-螺旋位于通道外部。細胞質(zhì)鎮(zhèn)流器位于相鄰亞基的跨膜結(jié)構(gòu)域下方。

P2X7R在人體中廣泛分布,其覆蓋的區(qū)域包括中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)中的各類細胞,以及其他多種細胞類型,如皮膚細胞、腎細胞和心肌細胞等。免疫系統(tǒng)中,P2X7R存在于巨噬細胞、樹突狀細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞以及中性粒細胞等多種免疫相關的細胞中[8]。一旦P2X7R被激活,就可以引發(fā)多種免疫反應,包括炎性介質(zhì)的釋放、細胞死亡以及細胞活化等。在神經(jīng)系統(tǒng)方面,無論是在中樞還是外周,P2X7R的分布都相當廣泛。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,P2X7R主要在小膠質(zhì)細胞中表達,同時也在部分神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)其存在[9]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中,P2X7R主要分布在感覺神經(jīng)元以及一些非神經(jīng)細胞中[10]。在骨骼系統(tǒng)中,P2X7R在骨質(zhì)破壞和骨重建的過程中起著重要作用,主要在成骨細胞和破骨細胞中表達[11]。對于上皮和內(nèi)皮細胞,P2X7R同樣有所表達,這包括腎臟、肺部、皮膚以及血管中的上皮和內(nèi)皮細胞[12]。在腫瘤細胞中,也發(fā)現(xiàn)了P2X7R的表達,包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、骨癌以及膠質(zhì)瘤等多種類型的腫瘤細胞[13]。

2 P2X7在癌痛中的作用機制

炎性反應:P2X7R可以感應到細胞內(nèi)外ATP濃度的變化。當ATP濃度升高(細胞損傷或炎性反應),P2X7R被激活,導致離子通道開放,鈣離子和鈉離子內(nèi)流,鉀離子外流,從而引發(fā)炎性反應,增加神經(jīng)末梢的敏感性,導致疼痛感覺增強[14]。腫瘤微環(huán)境:P2X7R可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞的功能,影響腫瘤細胞的生存和增殖,從而影響癌痛的發(fā)生和發(fā)展。同時,P2X7R在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中的活化,可能會改變疼痛信號的傳輸和處理,增加癌痛的感覺[15]。神經(jīng)元興奮性:P2X7R的活化可能會增加神經(jīng)元的興奮性,從而增強疼痛信號的傳輸。這可能是通過改變離子通道的活性,或者通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來實現(xiàn)的[16]。小膠質(zhì)細胞活化:P2X7R在小膠質(zhì)細胞中的活化,可能會促進小膠質(zhì)細胞的活化和增殖,從而改變神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛處理,增加癌痛的感覺[17]。P2X7R通過NOD結(jié)構(gòu)域樣受體3(NLRP3)/IL-1β信號調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性,從而誘導骨癌疼痛[18]。

在癌痛的發(fā)展過程中,壞死的細胞和活躍的免疫細胞釋放出大量的ATP,激發(fā)表達P2X7的巨噬細胞、雪旺細胞以及癌細胞去釋放一系列促炎因子,刺激痛感受器[19],疼痛信號傳輸至背根神經(jīng)節(jié),進而與T細胞協(xié)同作用,調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性,并參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感化中。在脊髓水平,表達P2X7的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞等細胞被激活,參與炎性反應,并且分泌神經(jīng)調(diào)控劑[20]。這些過程進一步增強疼痛信號并將其傳遞至大腦,最終形成疼痛[21]。因此,通過調(diào)控P2X7的活性,可能可以減輕癌痛的嚴重程度,并為癌患者提供更好的生活質(zhì)量。

3 P2X7拮抗劑治療癌痛

P2X7R的激活可觸發(fā)炎性反應及神經(jīng)病理性疼痛,據(jù)此,P2X7R拮抗劑被廣泛研究,以期用于治療癌痛。這些藥物可阻斷P2X7的激活,進而降低炎性反應和疼痛感。

P2X7R拮抗劑,分為以下4大類。非競爭性拮抗劑:這類藥物通過與P2X7R的非ATP結(jié)合位點形成結(jié)合,進而阻斷ATP的作用。例如,屬于這類藥物的AZ11645373,不僅能夠抑制人體內(nèi)皮細胞中炎性細胞因子IL-8的誘導能力,還能夠抑制不同類別的化學激動劑誘導的炎性分子的表達,包括炎性細胞因子、細菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和內(nèi)源性產(chǎn)生的DAMP(脂質(zhì)氧化產(chǎn)物,如OxPAPC)。此外,AZ11645373還能抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)基因的誘導,因此可能從多個角度阻斷炎性的啟動和傳播[22]。競爭性拮抗劑:這類藥物通過與P2X7R的ATP結(jié)合位點形成競爭,阻斷ATP的作用。例如,A839977、A-438079和A-740003。其中,A-740003不僅能減輕神經(jīng)性疼痛、坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷和長春新堿誘發(fā)的神經(jīng)病模型中的觸覺異常性疼痛,還能有效降低角叉菜膠或完全弗氏佐劑足底給藥后觀察到的熱痛覺過敏。對于骨癌痛大鼠,A-740003具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[23]。堿性染料:這類藥物最早被發(fā)現(xiàn)具有P2X7R拮抗劑的作用,例如P2X7受體拮抗劑亮藍G(Brilliant Blue G,BBG)。BBG可以降低神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化及骨癌引起的疼痛,通過抑制IL-1β和IL-18的釋放,BBG能夠降低炎性反應和疼痛[24-25]。天然化合物:例如大黃素,可以抑制P2X7R的激活、Ca2+的增加、IL-1β的釋放和ROS的產(chǎn)生,旨在體外和體內(nèi)降低癌細胞的P2X7R依賴性信號轉(zhuǎn)導和侵襲性[26]。

在理論上,P2X7R拮抗劑可提供雙重的治療效益:一方面,它們可以直接減輕癌相關的疼痛;另一方面,它們可以通過降低癌細胞的P2X7活性,從而可能抑制腫瘤的生長。然而,盡管存在這些理論優(yōu)勢,但是關于P2X7R拮抗劑在治療癌疼痛方面的實證研究還相當有限。目前還需更多的臨床試驗來證實這類藥物的有效性和安全性,以及確定最佳的劑量和使用時間。因此,P2X7R拮抗劑在癌痛治療中的應用仍需更多的研究支持。

4 問題與進展

P2X7R的激活可能觸發(fā)炎性反應,增強神經(jīng)元的活躍度,刺激小膠質(zhì)細胞的激活,并對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響,從而導致疼痛的加劇和持久化。然而,盡管對P2X7在癌痛中的功能有了初步的認識,但仍有諸多問題待解。首先,需要更深入地探索P2X7在癌痛中的詳細作用機制,包括在不同類型的癌和癌痛中的效應。其次,需要開展更多的臨床試驗來確認P2X7R拮抗劑的效用和安全性,以及確定其最適的劑量和應用方式。

未來可從以下幾個方面進行研究:機制研究:深入了解P2X7R在癌痛的形成和持續(xù)中的機制,包括信號轉(zhuǎn)導途徑、細胞間的相互作用,以及與其他受體的協(xié)同作用。臨床研究:進行更多的臨床研究,以評估針對P2X7R的潛在干預措施對癌痛的緩解效果。藥物研發(fā):研制新型的針對P2X7R的藥物,包括拮抗劑、激動劑和調(diào)節(jié)劑,以提升癌痛治療的多樣性和效率。個體差異:研究遺傳和環(huán)境因素如何影響P2X7R在癌痛中的作用,以推動更加個體化的治療方案的實現(xiàn)。通過這些研究,為癌痛的治療提供新的靶點和依據(jù),為臨床治療提供有力指導。