謝晶日，郭 輝

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，哈爾濱 150040）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以反復發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重為臨床主要表現(xiàn)的慢性非特異性炎癥，病變于直腸、乙狀結腸、甚至累及整個結腸。對于UC 的發(fā)病原因及機制尚無明確定論，現(xiàn)在普遍認為其發(fā)病與家族遺傳、社會環(huán)境、心理壓力等綜合因素作用下腸道菌群紊亂，腸黏膜生物屏障受損，進一步導致機械屏障與化學屏障破壞，腸黏膜通透性由此增高，導致免疫屏障紊亂，最終加重腸道菌群紊亂形成閉合環(huán)路促進局部炎癥反應有關[1]。近年來，我國乃至全世界潰瘍性結腸炎發(fā)病率不斷上升[2-3]，且有相關研究表明潰瘍性結腸炎與直腸癌發(fā)病率相關[4-5]。加之現(xiàn)代醫(yī)學目前治療本病手段較為局限，同時存在不良反應大，療效難以維持，患者病情極易反復，易產(chǎn)生激素依賴等諸多問題。因此發(fā)掘新的治療方法，彌補現(xiàn)代醫(yī)學治療弊端，改變UC 治療現(xiàn)狀極為關鍵。中醫(yī)藥作為中醫(yī)學的瑰寶，擁有獨特的診療方式，特別是中醫(yī)“治未病”的養(yǎng)生保健思想已有上千年的歷史沉淀與臨床實踐，擁有較為完善的理論實踐體系，具有強大的可挖掘力，有望在未來為UC 的治療開辟新的局面，提供更多的治療方法與途徑，甚至從根本上減少UC 發(fā)病率。

根據(jù)UC 的癥狀，歷代醫(yī)家將其歸于“泄瀉”“腸澼”“痢疾”等范疇[6]。臨床上根據(jù)患者癥狀和體征的不同表現(xiàn)，主要將其分為活動期與緩解期。活動期UC主要表現(xiàn)為腹瀉、膿血便、里急后重、舌質紅苔黃膩、脈滑數(shù)等。其基本病機為濕熱蘊結腸腑，日久損傷腸腑血絡，從而產(chǎn)生瘀血，瘀血、濕熱日久，阻滯氣機運行，從而使氣血失和。本期患者多以濕熱為病變基礎，對于本期患者，中醫(yī)多采用白頭翁湯加減灌腸進行治療。

對于中藥灌腸法的起源可以追溯到很早，在中醫(yī)古籍中多有記載，古代多稱之為“導法”，《傷寒論》中就有將其稱為“豬膽導”的記錄。大腸在中醫(yī)理論中為“傳導之官”，主傳化糟粕和吸收精液。中藥灌腸以“開鬼門、潔凈腑”為理論基礎，以通腑泄?jié)?，化瘀解毒等為治療方法，順應大腸“以降為順，以通為用”的特性。中藥灌腸通過直腸直接給藥，將藥物保留與病變腸道，進而促進疾病恢復，同時減輕了肝腎負擔，且可靈活運用辨證論治，治療較為靈活廣泛，相較現(xiàn)代醫(yī)學治療手段具有很大的優(yōu)勢。白頭翁湯是《傷寒論》中經(jīng)典用方，用以清熱燥濕、涼血解毒?！秱摗吩唬骸盁崂?、下重者、白頭翁湯主之”“下利、欲飲水者、以其有熱故也，白頭翁湯主之”，其與UC 活動期病機及癥狀相一致，故對本病具有較好療效。本文就白頭翁湯對UC 患者腸黏膜屏障作用機制作一綜述。

1 恢復腸道正常免疫屏障

1.1 對T 細胞的調節(jié)作用 T 細胞的生長發(fā)育貫穿人的一生，T 細胞同時控制全身的多種損傷，并在幾十年內保持免疫穩(wěn)態(tài)。輔助性T 細胞17（Th17）對體液和細胞免疫具有促進作用，與之相反，調節(jié)性T 細胞（Treg）的活化對細胞免疫和體液免疫產(chǎn)生抑制作用，這2 種細胞的失衡與腸黏膜免疫應答障礙的發(fā)生密切相關。在UC 發(fā)病過程中，Th17 細胞過度活化，而Treg 細胞活化相對不足，導致大量促炎細胞因子分泌而抗炎細胞因子對其抑制不足，從而引起腸黏膜免疫持續(xù)性存在。有研究表明白頭翁湯對UC 患者上述2種細胞的失衡具有調節(jié)作用。譚朝暉等[7]以白頭翁湯及5-ASA 為基礎，進行中藥治療組和西藥對照組的實驗，研究結果顯示各組治療后，患者外周血中Th17、Th17/Treg 均降低，Treg 比例提高，且各項指標改善情況白頭翁湯組明顯優(yōu)于西藥對照組。徐佳萍等[8]圍繞白頭翁湯灌腸治療UC 進行研究，分析結果顯示2 周后外周血中CD4+/CD8+在觀察組中上升幅度更為明顯，突出地證實了白頭翁湯對UC患者T細胞的調節(jié)作用。

1.2 對細胞因子的調節(jié)作用 目前已知與UC 發(fā)病密切相關的細胞因子主要涉及白細胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素和轉化生長因子等，促炎細胞因子的過度活化與抗炎細胞因子的活化不足貫穿UC 發(fā)病的整個過程。白頭翁湯對UC 的治療作用主要表現(xiàn)在對促炎細 胞 因 子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TGF-β1和抗炎細胞因子IL-10、IL-13 的調控作用上。

1.2.1 對白細胞介素的調節(jié)作用 葉益平[9]以SASP為基礎設立對照組，觀察組在此基礎上加用白頭翁湯口服治療，實驗結果證明白頭翁湯可降低UC 患者血清中IL-1β、IL-17 等促炎因子的水平。韓捷[10]利用乙酸建立UC 大鼠模型，運用灌藥與灌腸2 種不同給藥方法，觀察白頭翁湯對UC 的治療作用，研究表明白頭翁湯治療后，造模大鼠血清中的IL-6 有效降低。魏永輝等[11]的實驗證明白頭翁可以抑制UC 患者促炎細胞因子IL-17、IL-23。楊云等[12]選取60 例中度大腸濕熱型UC，從而觀察濕熱型UC 炎癥因子在加味白頭翁湯治療后水平的變化，實驗結果顯示加味白頭翁湯可降低UC 患者IL-8 及升高IL-10、IL-13。

1.2.2 對腫瘤壞死因子的調節(jié)作用 系統(tǒng)性炎癥相關因子TNF-α，在炎癥、細胞凋亡和免疫系統(tǒng)中具有重要作用。吳宗智等[13]通過運用ELISA 法，比較治療前后各組患者血清中的TNF-α 水平變化，實驗結果證實了白頭翁湯可以顯著降低UC 患者TNF-α 水平。胡肖麗等[14]實驗研究結果顯示，白頭翁湯可以恢復UC小鼠腸黏膜物理屏障，恢復腸絨毛物理形態(tài)，以及降低結直腸組織中IL-1β、IL-17、TNF-α 等促炎因子水平。楊玉紅[15]的實驗研究結果表明，白頭翁湯對UC具有顯著的臨床治療作用，并且可以降低患者血清中TNF-α 水平。鞏子漢等[16]的實驗中，白頭翁湯組大鼠血清中TNF-α 含量較模型組大鼠血清中TNF-α 含量顯著降低。

1.2.3 對轉化生長因子及干擾素的調節(jié)作用 轉化生長因子包括轉化生長-α 和轉化生長因子-β。轉化生長因子-α 具有誘導上皮發(fā)育的功能，而轉化生長因子-β是包括細胞免疫在內的眾多細胞功能的主要調節(jié)劑。大量實驗研究表明，TGF-β1在UC 患者血清中表達明顯升高，且與UC 患者病勢輕重緩急息息相關[17]。葛曼青等[18]觀察比較不同灌腸液治療活動期UC 效果的實驗研究結果表明，加味白頭翁湯治療后模型大鼠血清中TGF-β1、IL-8 等促炎細胞因子明顯降低，抗炎細胞因子IL-13 升高，同時模型大鼠結腸黏膜明顯修復。干擾素是一類廣泛的細胞因子，對于動員抵抗病原體對宿主防御的挑戰(zhàn)時至關重要。MCELRATH C 等[19]實驗證明干擾素在胃腸道損傷修復中具有重要作用。代汝偉等[20]臨床研究表明，加味白頭翁湯可以有效抑制INF-γ，控制炎癥反應。

1.3 抑制NF-kB 信號通路激活 核因子kB（NF-kB）調節(jié)先天和適應性免疫功能的多個方面，被認為是許多自身免疫病、慢性炎癥甚至癌癥的驅動因素，與細胞凋亡、病毒復制等密切相關[21]。許多促炎細胞因子的表達與NF-kB 的活化有關，活化的NF-kB 會導致炎癥持續(xù)存在。并且NF-kB 的表達水平在UC 患者結腸病變黏膜組織中明顯升高，而且其升高幅度與UC 患者病情輕重具有明顯相關性[22]。因此抑制NF-kB 信號通路的過度激活對治療UC 至關重要。李云海等[23]采用TNBS 法建立UC 大鼠模型，并用加味白頭翁湯聯(lián)合SASP 進行治療，研究結果顯示加味白頭翁湯對UC大鼠NF-kB 具有明顯抑制作用。經(jīng)典的NF-kB 信號通路由促炎信號、TOLL 樣受體和淋巴細胞受體的參與激活。先天性免疫受體TOLL 樣受體4（TLR4）位于小膠質細胞表面，是一種重要的抵御微生物入侵的防御受體。TLR4 的激活導致下游介質的激活，包括核因子NF-kB[24]。鐘宇等[25]的實驗研究結果表明，白頭翁湯可以對TLR4/NF-kB 信號通路產(chǎn)生抑制作用，實驗結果近一步證實了白頭翁湯可以抑制UC 患者NF-kB信號通路的激活。

2 恢復腸黏膜機械屏障

完整的腸黏膜機械屏障主要是指由腸黏膜上皮細胞和上皮細胞間的緊密連接構成的彼此緊密連接的腸黏膜上皮結構。在UC 發(fā)病過程中，常伴有腸黏膜上皮細胞損壞，杯狀細胞減少，黏蛋白合成量減少，以及緊密連接蛋白occludin、claudin及zo-1表達異常[26-27]。MAPK 信號通路可以將信號從細胞表面?zhèn)鲗У郊毎藘炔浚c細胞增殖、應激、炎癥、轉化、凋亡等信號轉導通路密不可分。p38 是MAPK 中與介導炎癥和凋亡的一個亞族。而MLCK 已被證實在上皮和內皮屏障失調中起核心作用[28]。張培培等[29]實驗研究表明，加味白頭翁湯可以對p38 MARK/MLCK 通路的激活產(chǎn)生抑制作用，進而恢復緊密連接蛋白的表達水平。王學偉等[30]圍繞治療后模型小鼠結腸上皮細胞中緊密連接蛋白的表達水平進行了檢測，實驗結果表現(xiàn)小鼠緊密連接蛋白occludin、zo-1 經(jīng)白頭翁湯治療后幾乎恢復正常。此外，據(jù)相關研究證明，炎癥因子的表達活躍可促進腸黏膜機械屏障的損害[31]。白頭翁湯對炎癥因子的抑制作用也可以進一步促進腸黏膜機械屏障的修復。

3 恢復腸黏膜生物屏障

腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物具有重要的代謝和宿主保護功能，其不僅與宿主先天免疫系統(tǒng)形成與發(fā)育相關，而且對宿主腸道健康也具有一定的影響[32-33]。

3.1 對腸道菌群的調節(jié)作用 腸道菌群與宿主腸道免疫系統(tǒng)，腸道內環(huán)境穩(wěn)態(tài)等密切相關，大量數(shù)據(jù)表明，腸道菌群對宿主的免疫調節(jié)具有雙向性，既可以表現(xiàn)為促進作用，又可以表現(xiàn)為抑制作用。正常人體腸道菌群中，大部分腸道菌群由四大門組成[34]。在UC 的發(fā)病過程中，對于腸道菌群的改變主要表現(xiàn)為細菌多樣性的減少或組成的改變[35]，包括厚壁菌門和擬桿菌門。有研究表明在UC 急性發(fā)作期，厚壁菌門/擬桿菌門（firmicutes/bacteroidetes，F(xiàn)/B）顯著升高[36]。鮑炳州等[37]實驗結果表明發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可以調回F/B比值。同時，普氏菌屬和乳桿菌屬等對宿主有益的腸道微生物經(jīng)白頭翁湯治療后明顯增高，腸道吸收功能明顯改善，而且白頭翁湯提取物正丁醇可以克制白色念珠球菌的生長[38]。

3.2 對代謝產(chǎn)物，短鏈脂肪酸的恢復 微生物的代謝產(chǎn)物，主要組成為短鏈脂肪酸（SCFAS）和群體感應信號等小分子。SCFAS 與維持腸道內環(huán)境平衡密切相關[39]。人類腸道菌群將飲食中不可消化的碳水化合物發(fā)酵為SCFAS[40]，白頭翁湯對于腸道菌群的調節(jié)亦可影響SCFAS 的生成。胡靜怡等[41]的實驗結果顯示，與模型小組相比，白頭翁湯干預后，可以增加小鼠回盲瓣中丁酸、戊酸的含量。MIAO Z 等[42]實驗研究中，與模型組相比，白頭翁湯治療后結腸組織中乙酸、丙酸水平顯著提高。

4 恢復腸道化學屏障

腸黏膜上皮細胞分泌的黏液，各種消化液及腸道正常寄生菌產(chǎn)生的抑菌物質等協(xié)同為腸道筑起一層化學屏障，以抵御致病菌和外來物質對腸道的損害。HUA Y L 等[43]研究實驗證明白頭翁湯可以通過FXR和TGR5 信號通路調控腸道菌群和膽汁酸，從而改善DSS 誘導的潰瘍性結腸炎。

5 小結

面對當前UC 發(fā)病率不斷上升的現(xiàn)狀，現(xiàn)代醫(yī)學的治療主要是緩解臨床癥狀，降低復發(fā)率等。與此同時，中醫(yī)學的發(fā)展不斷運用于臨床診療工作，白頭翁湯作為中醫(yī)經(jīng)典用方，對UC 的臨床療效十分顯著，廣泛運用于UC 的診治。國內外實驗研究白頭翁湯對UC 的治療機制大多都針對單一途徑或單一靶點進行，缺乏對其治療機制的系統(tǒng)把握。關于白頭翁湯對UC治療機制的研究一般基于動物模型展開，與人體腸道內環(huán)境具有一定差距，且對動物模型缺乏統(tǒng)一的標準。

隨著科技社會進步，將會有更先進的工具與方法用于研究白頭翁湯對UC 的作用機制，有望在未來對其作用機制進行系統(tǒng)把握。基于生命健康知識的普及，人們對于UC 的診療意識會逐漸提升，可以盡早診斷治療，從而有效避免病情惡化，降低直腸癌發(fā)病率。