楊未婉，潘 婷，郭曉樂(lè)，盧 琦，王洪峰

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）是對(duì)連續(xù)工作狀態(tài)導(dǎo)致睡眠不足的描述，已逐漸成為了一個(gè)獨(dú)立的概念，特指人們由于環(huán)境或自身原因而失去所需睡眠量，一般來(lái)說(shuō)，24 h 內(nèi)的睡眠不足6 ～8 h 被認(rèn)為是睡眠剝奪[1]。睡眠剝奪可以發(fā)生在短時(shí)間內(nèi)，例如1 d（急性睡眠剝奪），也可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，例如幾個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間（慢性睡眠剝奪）[2]。長(zhǎng)期睡眠剝奪可引起人體一系列學(xué)習(xí)記憶、情緒、免疫功能及體內(nèi)激素、遞質(zhì)的變化，嚴(yán)重可誘發(fā)心臟病、腦卒中、甚至猝死等[3]。長(zhǎng)期睡眠剝奪嚴(yán)重影響公眾的身體健康狀態(tài)以及精神健康狀態(tài)，但人們對(duì)其潛在病理生理學(xué)及其相關(guān)機(jī)制知之甚少，給睡眠剝奪導(dǎo)致的各種疾病的有效預(yù)防和治療帶來(lái)了很大障礙。靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）可通過(guò)血氧水平改變產(chǎn)生的磁共振信號(hào)變化，反映腦區(qū)的結(jié)構(gòu)形態(tài)和功能活動(dòng)狀態(tài)，可以在活體狀態(tài)下研究大腦功能區(qū)的功能連接、局部功能以及功能網(wǎng)絡(luò)[4-5]。rs-fMRI 是研究SD 的重要腦影像學(xué)技術(shù)，而基于個(gè)體水平的腦影像功能圖譜剖分技術(shù)是深入而精準(zhǔn)地揭示SD發(fā)病機(jī)制與病變程度的重要研究手段。如今，SD 患者多個(gè)腦區(qū)局部功能活動(dòng)和功能連接的異常已在很多研究結(jié)果中得到證實(shí)，但是由于研究方法及處理分析方法的差異，導(dǎo)致對(duì)于SD 患者腦區(qū)局部功能活動(dòng)和功能連接在影像學(xué)下的研究結(jié)果及評(píng)估預(yù)后仍存在爭(zhēng)議?；谶@種情況，本文主要將對(duì)目前應(yīng)用于SD 中rs-fMRI 的分析方法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 rs-fMRI 技術(shù)的基本原理

1992 年，OGAWA S 等[6]提出了血氧水平依賴（blood oxygen level dependence，BOLD）成像方法，即當(dāng)大腦神經(jīng)元興奮時(shí)會(huì)同時(shí)增加局部腦血流量及需氧量，這使得局部氧合血紅蛋白含量增加，從而反映局部神經(jīng)元活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了活體腦成像。BISWAL B 等[7]首先在大腦軀體感覺(jué)區(qū)域觀察到了連貫的自發(fā)波動(dòng)，部分存在顯著的功能連接性，提出了rs-fMRI 技術(shù)的概念，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為腦功能障礙研究提供了更加廣闊的研究空間。隨后，rs-fMRI 技術(shù)進(jìn)入快速發(fā)展階段，新的成像與分析方法不斷涌現(xiàn)。

2 rs-fMRI 技術(shù)的分析方法

目前，rs-fMRI 主要是從局部腦區(qū)活動(dòng)及腦區(qū)間功能連接兩方面來(lái)分析，局部腦區(qū)活動(dòng)的分析方法主要包括低頻振蕩振幅（ALFF）和局部一致性（Re Ho），整體的功能連接分析方法包括基于種子點(diǎn)的功能連接分析（SBCA）、獨(dú)立成分分析（ICA）、基于體素鏡像同倫連接（VMHC）等。兩類分析方法各有優(yōu)勢(shì)，下面將對(duì)主要分析方法及進(jìn)展依次展開(kāi)描述。

2.1 局部腦區(qū)活動(dòng)的分析方法

2.1.1 ALFF 分析法 ALFF（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）分析法是反映血液氧合水平相關(guān)信號(hào)變化的研究方法[8]。其主要是測(cè)量大腦局部活動(dòng)幅度，通過(guò)ALFF 值的強(qiáng)弱變化來(lái)反映大腦各區(qū)域代謝活動(dòng)的強(qiáng)度[9]。ALFF 值越高則表明大腦區(qū)域的活動(dòng)強(qiáng)度越高，反之表明神經(jīng)元的活動(dòng)越低。ALFF 可顯示BOLD 信號(hào)振蕩的強(qiáng)度，與ReHo 從時(shí)域上評(píng)估不同，ALFE 法分析相對(duì)較簡(jiǎn)單，且時(shí)間穩(wěn)定性和長(zhǎng)期內(nèi)再測(cè)信度較高[10]。

研究者發(fā)現(xiàn)失眠障礙患者小腦后葉、島葉皮質(zhì)、前額葉和丘腦的ALFF 值降低，而楔前葉、顳葉及枕葉等腦區(qū)ALFF 值升高。睡眠剝奪患者情緒及認(rèn)知功能下降與這些腦區(qū)對(duì)認(rèn)知和情感的影響功能有關(guān)[11-13]。RAN Q 等[14]發(fā)現(xiàn)失眠患者中腦ALFF 值增加，而在涉及頂葉和枕葉等與記憶和注意相關(guān)的腦區(qū)中ALFF值減低。也有研究在患有SD 的護(hù)士中觀察到與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)（包括內(nèi)側(cè)/中/上額回、前/后扣帶回、楔前、角回、眶額葉和下屬區(qū)以及后小腦葉）中發(fā)現(xiàn)ALFF 降低，說(shuō)明SD 擾亂了認(rèn)知區(qū)域的大腦活動(dòng)，并誘導(dǎo)了初級(jí)感覺(jué)中樞的代償反應(yīng)[15]。ZUO X N 等[16]將ALFF 值細(xì)分為四個(gè)不同的頻率范圍（slow-5，slow-4，slow-3，slow-2，slow-1），灰質(zhì)的振幅幅度明顯強(qiáng)于白質(zhì)，提示不同低頻段的血氧水平依賴性可能呈現(xiàn)不同神經(jīng)生理學(xué)表現(xiàn)。ZHOU F 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性疾病效應(yīng)相關(guān)的ALFF 廣泛分布于小腦后葉（CPL）、背側(cè)和腹側(cè)前額葉皮層、前扣帶皮層、楔前葉皮層、軀體感覺(jué)皮層和幾個(gè)默認(rèn)模式亞區(qū)。幾個(gè)大腦區(qū)域（即右小腦、前葉和左殼核）表現(xiàn)出頻段和患者組之間的相互作用。在slow-5 頻段中，睡眠障礙患者中右側(cè)中央后回/頂下小葉的ALFF 升高，且與患者的睡眠質(zhì)量和焦慮指數(shù)有關(guān)。這也提醒我們?cè)谔剿鰽LFF 相關(guān)臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮頻率因素。

2.1.2 局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法 ReHo 分析方法是rs-fMRI 最常采用的影像學(xué)分析方法之一，主要是通過(guò)計(jì)算某一體素與其相鄰體素信號(hào)在同一時(shí)間序列中信號(hào)波動(dòng)的一致性?？系?tīng)柡椭C系數(shù)（kendall coeficient of concordance，KCC）是從靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的一致性角度，反映了局部大腦功能區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)強(qiáng)度變化的相似程度，即當(dāng)局部大腦區(qū)域的ReHo 值異常時(shí)，表明相應(yīng)的大腦區(qū)可能存在功能上異常[18]。簡(jiǎn)言之ReHo 主要反映局部腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上的一致性，異常則提示局部神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)生改變。雖然ReHo 分析方法應(yīng)用比較廣泛，但部分研究結(jié)果并不完全一致，有些結(jié)果呈現(xiàn)相反趨勢(shì)，因此目前十分需要探尋各腦區(qū)信號(hào)值變化的內(nèi)在機(jī)制[19]。

WANG T 等[20]研究發(fā)現(xiàn)睡眠不足的患者多個(gè)大腦區(qū)域存在異常的自發(fā)活動(dòng)，尤其是在患者的情緒相關(guān)區(qū)域，左島葉、右前扣帶回、雙側(cè)中央前回等ReHo增加，右中扣帶皮層和左梭形的ReHo 降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)梭狀回的ReHo 值與病程、睡眠質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。ZHANG Y 等[21]也運(yùn)用了ReHo 分析方法對(duì)失眠患者進(jìn)行了分析，試驗(yàn)的參與者還接受了關(guān)于睡眠量表和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的評(píng)估。進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)與正常人相比，失眠患者右額上回ReHo 值升高，左小腦回、左枕下回和左杏仁核ReHo 值降低。左側(cè)枕下回中的ReHo 值與失眠患者的睡眠量表的評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)作者認(rèn)為杏仁核在睡眠調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，可能在調(diào)解情緒和壓力對(duì)睡眠的影響方面很重要。枕葉的功能障礙可能與患者推理和認(rèn)知重新評(píng)估的處理效率降低有關(guān)。也有研究用ReHo方法探索健康受試者在靜息狀態(tài)、正常睡眠后和SD后的大腦區(qū)域同質(zhì)性的性別差異[22]。結(jié)果顯示男性在SD 后右副中心小葉的ReHo 含量顯著較高，但在沒(méi)有明顯較低的區(qū)域。女性在SD 后在雙側(cè)頂葉、枕葉雙側(cè)視覺(jué)相關(guān)區(qū)域、右額葉和右額葉的ReHo 顯著升高。說(shuō)明靜息狀態(tài)下大腦活動(dòng)的差異，不僅在同性別組中的對(duì)照組和SD 組之間，而且在男性組和女性組之間也存在。因此，我們應(yīng)該在未來(lái)的功能磁共振成像研究中考慮性別差異，特別是治療與大腦相關(guān)的疾病。

2.2 腦功能連接的分析方法 大腦是高度復(fù)雜且精密的系統(tǒng)，可以通過(guò)各個(gè)腦區(qū)之間的互相協(xié)作來(lái)完成特定的任務(wù)，功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）分析方法是指這種協(xié)作方式可以通過(guò)定量分析rs-fMRI數(shù)據(jù)來(lái)表達(dá)[23]。目前應(yīng)用較多的分析方法主要有：基于種子點(diǎn)的分析方法 （seedbased correlation analysis，SBCA）、 獨(dú) 立 成 分 分 析（independent component analysis，ICA）、基于體素鏡像同倫連接（voxelmirrored homotopic connectivity，VMHC）等。

2.2.1 SBCA 在FC 分析方法中，SBCA 已普遍應(yīng)用于目前的研究中，其方法運(yùn)用簡(jiǎn)單，結(jié)果解釋清晰。由于SBCA 有一定的主觀依賴性，為了能夠準(zhǔn)確反映腦區(qū)間連接強(qiáng)度，通常研究人員會(huì)通過(guò)選定一個(gè)特定的腦區(qū)作為“種子點(diǎn)”與其他腦區(qū)進(jìn)行相關(guān)性分析[24]。

有研究使用rs-fMRI 對(duì)左右下丘腦進(jìn)行基于種子的功能連接分析，SD 患者左下丘腦與雙側(cè)丘腦、雙側(cè)前扣帶皮層、右杏仁核和右島葉之間的功能連通性增強(qiáng)，而左下丘腦與雙側(cè)額中回之間的功能連通性降低，研究結(jié)果表明，SD 可導(dǎo)致下丘腦回路中斷，這可能為睡眠剝奪后注意力障礙的神經(jīng)機(jī)制提供新的見(jiàn)解[25]。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)還應(yīng)用此方法發(fā)現(xiàn)在SD 患者中，右側(cè)基底核與雙側(cè)丘腦和扣帶皮層之間的功能連接增強(qiáng)，而左側(cè)基底核和右頂上小葉之間的功能連接減少。同時(shí)結(jié)果也表明基底核與左前扣帶皮層功能連接的改變與SD 后的警覺(jué)性和注意力呈負(fù)相關(guān)[26]。WANG Y 等[27]對(duì)雙側(cè)前島葉區(qū)進(jìn)行了基于種子點(diǎn)的FC 分析，包括背側(cè)前島葉和腹側(cè)前島葉。觀察到SD 患者這些雙側(cè)島葉的FC 發(fā)生顯著變化。左前島葉和右額上回、右前島葉和雙側(cè)額上回之間FC 顯著增強(qiáng)。同時(shí)也表明島葉的FC 改變是與認(rèn)知障礙有關(guān)，這也為研究SD 的機(jī)制提供了新的看法。CHENG YANG L 等[28]研究也同樣為SD 后出現(xiàn)認(rèn)知障礙提供了證據(jù)，通過(guò)使用左右海馬的fMRI 數(shù)據(jù)進(jìn)行基于種子的相關(guān)分析，以確定TSD 后海馬FC 的差異。受試者在SD 后表現(xiàn)出警覺(jué)性降低和短期記憶能力下降。此外，分析發(fā)現(xiàn)海馬、額上回、顳區(qū)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)FC 降低。此外，觀察到海馬體和雙側(cè)丘腦之間的FC 增加，其程度與SD 后的短期記憶表現(xiàn)相關(guān)。研究結(jié)果表明，海馬-皮質(zhì)連接的破壞與SD 后觀察到的短期記憶下降有關(guān)。這些結(jié)果也為SD 后出現(xiàn)認(rèn)知障礙提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

2.2.2 ICA ICA 是盲源分離技術(shù)之一，其使用多元分解將全腦體素的BOLD 信號(hào)分為幾個(gè)既獨(dú)立又具有時(shí)間相關(guān)性的功能網(wǎng)絡(luò)。這種方法可以提取出一系列時(shí)間獨(dú)立的腦活動(dòng)信號(hào)或者空間獨(dú)立的腦網(wǎng)絡(luò)連接，客觀、可靠分析不同的靜止?fàn)顟B(tài)網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)該法能有效揭示潛在影響因素[29]。

有研究使用ICA 評(píng)估了內(nèi)在的大腦連通性，還分析了全局信號(hào)變異性，區(qū)域均勻性和低頻波動(dòng)幅度。發(fā)現(xiàn)SD 患者會(huì)導(dǎo)致全局信號(hào)變異性增加，年輕參與者在大多數(shù)檢查網(wǎng)絡(luò)中具有更高的連通性，并且在包括前扣帶皮層和后扣帶皮層在內(nèi)的區(qū)域具有更高的區(qū)域同質(zhì)性[30]。DAI X J 等[31]分別測(cè)試了SD 狀態(tài)和休息狀態(tài)受試者的rs-fMRI，ICA 方法結(jié)果顯示，SD 受試者在右下頂葉和左楔前葉/后扣帶皮層的rsFC 降低。左梭形回、左顳中回、顳下回的rsFC 增加。說(shuō)明了長(zhǎng)期受SD 干擾的腦網(wǎng)絡(luò)連接存在異常。有研究發(fā)現(xiàn)SD 后丘腦的功能連接減少，丘腦和海馬旁以及丘腦和角回之間的功能連接減少[32]，表明丘腦在SD 對(duì)人腦的有害影響中的重要作用。丘腦被認(rèn)為促進(jìn)和調(diào)節(jié)新皮質(zhì)區(qū)域的交流，并在調(diào)節(jié)覺(jué)醒和睡眠狀態(tài)方面發(fā)揮重要作用。因此rs-f MRI 的ICA 分析能在早期識(shí)別SD 患者。2.2.3 VMHC VMHC 揭示了雙側(cè)大腦半球間同步活動(dòng)情況，可反映大腦半球間信息交流的模式。VMHC可以識(shí)別一個(gè)半球的每個(gè)體素與對(duì)半球的鏡像體素之間的皮爾森相關(guān)性，從而反映兩側(cè)半球腦信號(hào)活動(dòng)協(xié)同性[33]，對(duì)大腦發(fā)揮功能信息整合有著重要作用。

ZHU Y 等[34]在早期的研究中通過(guò)VMHC 觀察SD 后半球間同位素靜息狀態(tài)功能連接的變化，發(fā)現(xiàn)SD 后全腦區(qū)VMHC 顯著增加，沒(méi)有區(qū)域顯示VMHC降低。為進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)果隨后該團(tuán)隊(duì)在2022 年通過(guò)VMHC 研究SD 患者大腦半球間信息的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示VMHC 的顯著時(shí)間效應(yīng)主要見(jiàn)于雙側(cè)丘腦、雙側(cè)顳上回和雙側(cè)中央前回。此外，在左顳上回和右上回中，嗜睡量表評(píng)分與VMHC 值之間存在顯著的正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能代表晝夜節(jié)律的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，或者晝夜節(jié)律和睡眠穩(wěn)態(tài)對(duì)丘腦、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的半球間連接的相互作用[35]。上述研究提供了關(guān)于SD如何調(diào)節(jié)半球之間大腦連接的更全面的信息，并增加了SD 后嗜睡的神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)性的新證據(jù)。迄今，VMHC 方法在SD 方面的研究仍較少，其是否可預(yù)測(cè)SD 后腦部代償機(jī)制，值得在今后進(jìn)一步探究。

除了上述研究方法以外，近年來(lái)也有部分實(shí)驗(yàn)與研究試圖通過(guò)分析腦網(wǎng)絡(luò)的富人俱樂(lè)部指數(shù)尋找網(wǎng)絡(luò)樞紐或確定網(wǎng)絡(luò)樞紐分布，來(lái)揭示出腦功能變化的神經(jīng)機(jī)制[36]。且為了進(jìn)行更深入的數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)于基于網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)分析與圖論的rs-fMRI 分析敏感性是否有區(qū)別等問(wèn)題還需要進(jìn)行更多更深入的研究與探索。

3 小結(jié)

rs-fMRI 技術(shù)是探索腦功能連接變化及腦內(nèi)活動(dòng)機(jī)制的技術(shù)橋梁，對(duì)于腦疾病的研究有重要意義。局部腦區(qū)活動(dòng)的分析方法其優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需先驗(yàn)假設(shè)，分析簡(jiǎn)單。腦功能連接的各種分析方法將全腦視為一個(gè)整體，從整體反映空間上非鄰近的各功能腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，優(yōu)勢(shì)在于其整體性。綜合以上各種分析方法，rs-fMRI技術(shù)在SD 機(jī)制的研究以及相關(guān)治療方面可以發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，且實(shí)現(xiàn)其更大的臨床價(jià)值。但各方法仍存在弊端，例如SCA 法等存在一定程度的主觀依賴性，所得結(jié)果的準(zhǔn)確性和全面性還需進(jìn)一步提高，這也是所有研究者今后需要努力的方向。