蘇 坤,徐培培

(宿遷市中醫(yī)院腫瘤科,江蘇 宿遷 223800)

早期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)患者臨床癥狀及體征不典型,大多數(shù)患者在首次確診時處于中晚期,失去了根治性手術的機會,不得不接受全身化療[1-2]。以鉑類藥物為基礎的化療是晚期NSCLC患者的標準治療方案。然而,在化療過程中可能會因不良反應的影響導致部分患者無法完成全程治療,甚至有高達75%的患者會出現(xiàn)3級或4級相關器官毒性,促使治療終止[3]。因此,如何在提高化療療效的基礎上,減少其不良反應是臨床面臨的重要課題。目前,中醫(yī)藥被廣泛用于癌癥患者的輔助治療。許多研究也證實[4-5],在包括NSCLC在內的多種癌癥中,聯(lián)合中藥治療可有效減輕化療毒性,提高患者的生活質量。與單純化療相比,聯(lián)合中藥治療可顯著提高腫瘤細胞對藥物的反應性;同時,聯(lián)合中藥治療還可顯著減輕患者惡心嘔吐、胸悶氣短等癥狀,提高治療的依從性。中醫(yī)強調人體或情緒狀況與外部環(huán)境之間的和諧統(tǒng)一,認為肺癌的核心病機是體內平衡失調[6-7]。痰熱壅肺證是中醫(yī)學對肺癌的一種辨證分型,主要表現(xiàn)為痰黃、口干、咳嗽、胸悶、氣短、納差、身熱、大便秘結等癥狀[8],治療上,以清熱化痰、宣散肺氣、升清降濁為主。清金化痰湯臨床主要用于治療痰熱壅肺、痰濕癖積等癥狀[9]。目前,尚未見有關清金化痰湯加減聯(lián)合化療治療晚期肺癌(痰熱壅肺證)患者的研究,因此,我們進行了這項隨機對照研究,以評估清金化痰湯加減在此類患者化療中的增效和減毒作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年5月至2023年4月我院收治的160例NSCLC患者為研究對象。根據患者入院順序,采用隨機數(shù)字表法,任選一行從最左端開始取橫向連續(xù)的60個數(shù)字,奇數(shù)者納入對照組,偶數(shù)者納入聯(lián)合組,每組80例。對照組男48例,女32例;平均年齡(68.5±5.2)歲;腫瘤分期:ⅢB期32例,ⅢC期31例,Ⅳ期17例。聯(lián)合組男51例,女29例;平均年齡(67.2±6.3)歲;腫瘤分期:ⅢB期30例,ⅢC期29例,Ⅳ期21例。兩組患者的一般資料比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05),具有可比性。本研究經倫理委員會審查通過。病例納入標準:年齡18～75歲;經細胞學或病理學診斷證實為NSCLC;參照《國際肺癌TNM分期標準》,患者臨床分期為ⅢB、ⅢC或Ⅳ期;參照《中藥新藥臨床研究指導原則》,患者中醫(yī)證候為痰熱壅肺證;身體狀態(tài)尚可,可接受進一步的化療,KPS評分≥60分;臨床資料完整,且患者對本研究知情同意。排除標準:同時接受靶向治療等其他抗腫瘤治療;合并其他重要器官嚴重功能障礙,如心功能不全、腎功能不全等;圍術期死亡。

1.2 治療方法 化療期間兩組患者均給予止咳平喘、止吐保肝、保護消化道黏膜等對癥措施。

1.2.1 對照組:采用NP化療方案,包括長春瑞濱(國藥準字H20041467)和順鉑(國藥準字H37020523)兩種藥物。具體方案為:在第1、2、7天,給予長春瑞濱25～30 mg/(kg·m2)靜脈滴注;第1、2、3天給予順鉑25 mg/(kg·m2)靜脈滴注,每3周為1個化療周期,共進行3個周期。

1.2.2 聯(lián)合組:在NP方案化療的基礎上同時給予清金化痰湯加減治療。清金化痰湯組方包括黃芩、山梔、知母、貝母、瓜蔞各6 g,桔梗、魚腥草、金蕎麥根、薏苡仁、海蛤殼、海浮石(包煎)各10 g,青黛1.5 g。根據病情偏甚,可以隨癥加減。若患者咳嗽較甚,可加枇杷葉、款冬花;若痰多,可加半夏、膽南星;若欲增強宣降力量,可加枇杷葉、苦杏仁;若欲增強行氣之功,可加枳殼、檳榔;若欲增強行水之功,可加葦莖、冬瓜仁。以上中藥由我院藥劑科煎制成藥液包,囑患者每日服用1劑,分早晚2次服用,直至化療結束。

1.3 觀察指標 ①兩組患者血清腫瘤標志物、免疫功能比較:采集患者治療前及治療后空腹靜脈血,離心分離上清液,采用流式細胞儀檢測CD4+T細胞、CD8+T細胞及NK細胞比例。同時檢測外周血中腫瘤標志物細胞角蛋白19片段抗原21-1(Cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase,NSE)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)的表達水平。②QLQ-LC13生活質量評價:QLQ-LC13是用于肺癌患者生活質量評估的量表,評估氣促、咳嗽、咳血、口腔疼痛、吞咽困難、手足刺痛、脫發(fā)、胸痛、手或肩部疼痛及其他部位疼痛。每個條目評分1～5分,評分越高表示癥狀越多、生活質量越差。③骨髓抑制程度分級及不良反應發(fā)生情況:根據血紅蛋白水平(HGB)、白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)進行骨髓抑制程度分級,根據嚴重程度將骨髓抑制分為5級,分級越高骨髓抑制程度越重?；熎陂g,密切關注患者的不良反應,并及時予以對癥處理。④實體瘤療效評價標準:根據患者影像學表現(xiàn)及臨床癥狀或體征對化療療效進行具體評判,實體瘤療效分為四個等級:包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。評判標準如下,CR:細胞學、鏡下和影像學檢查均無腫瘤殘留,癥狀和體征基本消失。PR:影像學檢查顯示有效腫瘤短徑縮小至少30%且沒有新的病灶出現(xiàn),相關的癥狀體征得到明顯改善。SD:影像學檢查顯示有效腫瘤短徑縮小<30%,但沒有出現(xiàn)新病灶和明顯疾病進展。PD:影像學檢查顯示腫瘤的短徑增大>20%或者出現(xiàn)新的腫瘤灶,或者出現(xiàn)癥狀的進展和加重。⑤中醫(yī)癥狀積分:參照《中醫(yī)癥候積分標準》,根據患者癥狀的嚴重程度進行積分評價,將咳嗽、咳痰、胸悶、痰中帶血、胸脅脹痛、倦怠乏力、納呆少食、便溏等癥狀程度按無、輕、中、重分別計分0、2、4、6分。⑥兩組患者總體生存率(Overall survival,OS)及無病生存期(Disease-free survival,DFS)比較:OS被定義為從手術之日到死亡或最后一次隨訪的時間,DFS定義為從隨機化開始至疾病復發(fā)或(因任何原因)死亡之間的時間,通過影像學檢查診斷術后復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料采用[例(%)]表示,采用卡方或秩和檢驗。計量資料用均數(shù)±標準差表示,采用t檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法,Log-Rank檢驗比較生存率差異;P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對照組與聯(lián)合組的客觀緩解率分別為32.5%(26/80)、50.0%(40/80),聯(lián)合組患者的客觀緩解率明顯高于對照組(χ2=5.055,P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較 治療后,兩組患者的各項癥狀積分均有一定程度的下降;與對照組相比,聯(lián)合組患者的咳嗽、咳痰、胸悶、胸脅脹痛、倦怠乏力癥狀的積分顯著更低(P<0.05);兩組患者痰中帶血、納呆少食、便溏癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)癥狀積分比較(分)

2.3 兩組患者生活質量比較 治療后,與對照組相比,聯(lián)合組患者的氣促、咳嗽、吞咽困難及胸痛等指標的改善更為顯著(均P<0.05);治療后兩組咳血、口腔疼痛、手足刺痛、脫發(fā)、手或肩部疼痛、其他部位疼痛等指標評分比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者生活質量比較(分)

2.4 兩組患者血清腫瘤標志物比較 治療后,與對照組相比,聯(lián)合組患者血清中CYFRA21-1、NSE及SCCAg水平明顯下降(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.5 兩組患者免疫功能比較 治療后,與對照組相比,聯(lián)合組患者NK細胞、CD4+T細胞及CD3+T細胞的比例明顯升高(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者免疫功能比較(%)

2.6 兩組患者骨髓抑制及不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者均未出現(xiàn)Ⅲ級、Ⅳ級骨髓抑制的情況。對照組患者0、Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率分別為67.5%、12.5%、20.0%,聯(lián)合組患者0、Ⅰ、Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率分別為78.8%、20.0%、1.3%;與對照組相比,聯(lián)合組患者Ⅱ級骨髓抑制的發(fā)生率較低(均P<0.05)。兩組患者出現(xiàn)的不良反應主要包括血細胞減少、惡心嘔吐及肝腎功能損傷,與對照組相比,聯(lián)合組患者惡心嘔吐的發(fā)生率降低(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者骨髓抑制及不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

2.7 兩組患者的OS及DFS比較 對照組與聯(lián)合組患者的中位OS分別為19.6、26.3個月,差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=6.710,P<0.05);中位DFS分別為12.7、14.1個月,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.761,P>0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者總體生存率及無病生存期比較

3 討 論

中醫(yī)認為肺癌病位在肺,肺內孽生癌毒,濕熱火邪侵襲,致肺失宣降,一旦毒熱過盛,則正不勝邪,溫毒內陷,而致毒熱釀痰,發(fā)為痰熱壅肺之證,清金化痰湯是中醫(yī)治療肺癌的傳統(tǒng)方劑之一,對于痰熱壅肺證具有良好的效果,方中黃芩、山梔、知母瀉肺熱,貝母、瓜蔞、海浮石、青黛化痰止咳,魚腥草、金蕎麥根、薏苡仁、海蛤殼清熱消癰,桔梗開宣肺氣、祛痰排膿。清金化痰湯應用于肺癌伴有痰液過多的癥狀,可以清熱潤肺,涼血化痰,促進痰液的排出;應用于肺癌患者伴有瘀滯癥狀導致的胸痛或胸悶等不適感,清金化痰湯可以活血祛瘀,消腫止痛;另外清金化痰湯可以調整肺癌患者全身氣血運行,改善患者整體狀況[10-11]。在細胞實驗中,清金化痰湯中部分單體具有抑制腫瘤細胞活性、促進腫瘤細胞凋亡等抗腫瘤作用,可有效抑制血清中CYFRA21-1、NSE及SCCAg的水平[12-13]。例如,黃芩具有抗腫瘤、降壓、抗病毒和免疫調節(jié)等生物活性[14];山梔可通過調節(jié)NRF2途徑改善腫瘤細胞的化學耐藥[15];貝母可提高小鼠外周血T淋巴細胞亞群和NK細胞活性,提高免疫力[16]。

生活質量是晚期NSCLC患者重要的預后因素和臨床獲益的評價指標?！吧?心理-社會醫(yī)學模式”的理念強調,在治療晚期癌癥患者時,應更多地關注患者生活質量,而不僅僅是生存時間[17]。多項臨床研究證實[18-19],中醫(yī)藥治療可提高患者的生活質量,緩解臨床癥狀,降低毒性,延長生存時間。然而,目前仍缺乏高質量的臨床試驗來證明其有效性和安全性。因此,本試驗旨在進一步驗證中藥在接受化療的NSCLC患者中的增效和減毒作用。研究結果表明[20],中藥聯(lián)合化療明顯顯著改善了患者的生活質量,尤其是在氣促、咳嗽、吞咽困難及胸痛等嚴重影響患者生存體驗的癥狀方面,相對于單純化療,清金化痰湯能更好地緩解臨床癥狀,從而有助于改善患者的生活質量。兩組患者治療后骨髓抑制程度明顯提高,也出現(xiàn)了血細胞減少、惡心嘔吐及肝腎功能損傷等一系列不良反應,反映了化療對生活質量的負面影響。然而,對照組患者的骨髓抑制程度及不良反應發(fā)生率更為顯著,這說明了清金化痰湯可減少不良反應。

相關臨床癥狀的嚴重程度是影響肺癌患者能否完成全程化療的重要因素[21-23]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后,兩組患者的各項癥狀積分都有一定程度的下降;但與對照組相比,聯(lián)合組患者的咳嗽、咳痰、胸悶、胸脅脹痛、倦怠乏力癥狀的積分顯著更低,這表明,清金化痰湯在緩解呼吸系統(tǒng)相關癥狀方面具有特殊優(yōu)勢。同時,在三個療程的化療中,未看到任何患者出現(xiàn)嚴重的不良事件。這也說明,中醫(yī)聯(lián)合化療治療安全有效。化療聯(lián)合中醫(yī)藥治療在腫瘤控制方面也表現(xiàn)出突出的優(yōu)勢,這與以往的研究結果一致[24-25]。本研究顯示,對照組與聯(lián)合組患者的中位OS分別為19.6、26.3個月,中位DFS分別為12.7、14.1個月,雖然DFS未表現(xiàn)出顯著的差異,但聯(lián)合組患者的總體生存時間顯著提高。這表明,中醫(yī)藥治療NSCLC具有明顯的遠期療效優(yōu)勢。

綜上所述,清金化痰湯聯(lián)合化療可有效改善NSCLC患者的生活質量,緩解其癥狀,且安全性較好。但本研究也有一定的局限性:①樣本來源于單中心,且樣本量較小,可能存在一定的樣本偏倚。因此,研究結果可能難以反映整個NSCLC人群,研究結論需要進行更大樣本量的驗證。②本研究隨訪時間較短,中醫(yī)藥對生活質量的長期受益可能無法體現(xiàn)。在未來的研究中,我們將繼續(xù)擴大樣本量和干預時間,選擇更多、更有意義的臨床病例進行研究。