吳雪嬌 ，彭江麗 ，樊 浩 ，王 璐 ，陳 潔 ，劉 暉

（1）大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650041）

結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌感染引起，因其高發(fā)病率、高醫(yī)療費(fèi)用、耐藥性和合并感染對(duì)我國(guó)患者造成較大負(fù)擔(dān)[1]。臨床上治療肺結(jié)核的關(guān)鍵是抗結(jié)核治療，但往往需要多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用且療程較長(zhǎng)。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合治療方案被用作一線(xiàn)治療。盡管這些抗結(jié)核藥物已被證明能夠有效地遏制和殺死結(jié)核分枝桿菌，然而，已知聯(lián)合治療會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，例如肝毒性、胃腸道疾病、藥物過(guò)敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他癥狀[2]?？菇Y(jié)核藥物性肝損傷（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）是結(jié)核病患者在治療期間最常見(jiàn)的副作用之一，危害性也較大。一般以急性肝損傷較為常見(jiàn)，部分表現(xiàn)為慢性肝損傷，大部分患者表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、疲勞、肝臟區(qū)域不適或疼痛，以及轉(zhuǎn)氨酶水平升高，嚴(yán)重時(shí)可能出現(xiàn)肝衰竭并危及生命。ATB-DILI 會(huì)阻礙抗結(jié)核治療的有效性，并進(jìn)一步導(dǎo)致治療失敗、復(fù)發(fā)或耐藥性的出現(xiàn)[3-4]，這些負(fù)面后果可能會(huì)嚴(yán)重?fù)p害結(jié)核病流行控制的整體效果。因此，及時(shí)了解ATB-DILI 患者的臨床特點(diǎn)及其影響因素，對(duì)于改善ATB-DILI 患者預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究分析了310 例ATB-DILI 患者的臨床特點(diǎn)，探討預(yù)后影響因素，為其預(yù)防及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2020 年11 月至2022 年11 月昆明市第三人民醫(yī)院結(jié)核科住院治療符合ATB-DILI 診斷的初治結(jié)核患者。ATB-DILI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)之一：（1）ALT≥3 倍正常值上限（ULN）和/或TBIL≥2 倍ULN；（2）AST、ALP 和TBIL 同時(shí)升高，且至少1 項(xiàng)≥2 倍ULN。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）結(jié)核診斷明確的初治住院患者；（2）服用抗結(jié)核藥物前肝功能指標(biāo)均正常；（3）抗結(jié)核治療后出現(xiàn)藥物性肝損傷，符合ATBDILI 診斷；（4）不限年齡和性別；

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并病毒性肝炎或其他急慢性肝病致肝功能異常；（2）原因不明的肝功能異常情況；（3）妊娠期婦女；（4）病例資料不全者。本研究經(jīng)過(guò)昆明市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理編號(hào)為2022111003。

1.3 方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

方法：納入的310 例患者按性別、年齡、既往史、結(jié)核類(lèi)型、合并疾病、導(dǎo)致肝損傷的初始抗結(jié)核方案用藥頻次、用藥時(shí)間、住院時(shí)間、保肝藥使用情況、處理與轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素。

ATB-DILI 的RUCAM 關(guān)聯(lián)性評(píng)分[5]：>8 分，極可能；6～8 分，很可能；3～5 分，可能；1～2 分，不太可能。

臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[5]：根據(jù)血清ALT 與血清ALP的比值，分為肝細(xì)胞損傷型（R≥5），膽汁淤積型（R≤2），混合型（2

嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]：1 級(jí)（輕度肝損傷）：血清ALT 和（或）ALP 升高，總膽紅素 <42.8 μmol/L，且INR <1.5；2 級(jí)（中度肝損傷）：血清ALT 和/或ALP 升高，總膽紅素≥42.8 μmol/L，INR≥1.5；3 級(jí)（重度肝損傷）：血清ALT 和/或ALP 升高，總膽紅素≥85.5 μmol/L；4 級(jí)（ALF）：血清ALT 和/或ALP 水平升高，總膽紅素≥171 μmol/L，合并腹水、肝性腦病或與ATB-DILI 相關(guān)的器官功能衰竭。

預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：包括好轉(zhuǎn)和未愈。好轉(zhuǎn)：（1）肝功能異常的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)（主要生化學(xué)指標(biāo)較治療前下降比例大于50%并小于正常值上限的2 倍，但未降至正常范圍），無(wú)性格、情感改變等肝性腦病表現(xiàn)；（2）肝功能各項(xiàng)血生化指標(biāo)較前好轉(zhuǎn)。未愈：（1）患者臨床癥狀及體征較前無(wú)變化或明顯加重；（2）肝功能指標(biāo)無(wú)明顯變化；（3）發(fā)生MODS 或各種嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理軟件為SPSS Statistics 27.0。計(jì)數(shù)資料用百分率[n（%）]描述，采用卡方檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，選擇秩和檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子納入二元Logistic 回歸。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

共納入310 例ATB-DILI 患者，患者資料見(jiàn)表1。

表1 患者臨床資料[n（%）]Tab.1 Clinical data of patients[n（%）]

2.2 導(dǎo)致肝損傷的抗結(jié)核方案

導(dǎo)致肝損傷的抗結(jié)核方案以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（244 例，78.71%），為主，部分患者可能因結(jié)核藥過(guò)敏或產(chǎn)生其他不良反應(yīng)（如服用吡嗪酰胺后尿酸升高）不能耐受、基礎(chǔ)疾病較多致疾病進(jìn)展嚴(yán)重以及依從性不高等原因選擇個(gè)體化方案治療，具體治療方案頻次見(jiàn)表2。

表2 導(dǎo)致肝損傷的抗結(jié)核方案[n（%）]Tab.2 Anti-tuberculosis regimens leading to liver injury[n（%）]

2.3 保肝藥使用情況

310 例（100.00%）患者均使用保肝藥，且均為治療性使用，使用最多的為還原型谷胱甘肽（154 例，49.68%），其次是雙環(huán)醇（136 例，43.87%），大多數(shù)患者聯(lián)合使用2 種保肝藥（128 例，41.29%），見(jiàn)表3。

表3 保肝藥使用情況Tab.3 Use of hepatoprotective drugs

2.4 不同嚴(yán)重程度ATB-DILI 患者臨床資料比較

310 例患者中以1 級(jí)（輕度肝損傷）患者（275 例，88.71%）居多，2 級(jí)（中度肝損傷）患者合并營(yíng)養(yǎng)不良占比（63.00%）最多，3 級(jí)（重度肝損傷）以上患者飲酒占比（25.00%）最多，未愈患者占比與肝損傷嚴(yán)重程度分級(jí)成正比，嚴(yán)重程度越大，未愈患者占比越高，見(jiàn)表4。

表4 不同嚴(yán)重程度ATB-DILI 患者臨床資料比較[n（%）]Tab.4 Comparison of clinical data of ATB-DILI patients with different severity[n（%）]

2.5 預(yù)后

2.5.1 預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析好轉(zhuǎn)與未愈相比，飲酒、嚴(yán)重程度、臨床分型、TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。長(zhǎng)期飲酒的患者預(yù)后較差，肝損傷嚴(yán)重程度越高，預(yù)后越差，未愈患者中TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT 偏高。見(jiàn)表5。

表5 影響預(yù)后的單因素分析[n（%）/M（P25，P75]Tab.5 Analysis of single factors influencing prognosis[n（%）/M（P25，P75]

2.5.2 預(yù)后的Logistic 回歸分析將單因素中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因子納入二元Logistic 回歸，賦值表見(jiàn)表6。結(jié)果提示嚴(yán)重程度和ALP 偏高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表7。

表6 預(yù)后的Logistic 回歸分析變量賦值Tab.6 Prognostic variable assignment by Logistic regression analysis

表7 預(yù)后的Logistic 回歸分析Tab.7 Logistic regression analysis of prognosis

3 討論

3.1 導(dǎo)致肝損傷的抗結(jié)核方案

抗結(jié)核聯(lián)合治療的一線(xiàn)藥物包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，同時(shí)引起肝毒性的發(fā)生率也相對(duì)較高。一項(xiàng)中國(guó)藥物性肝損傷的流行病學(xué)研究[7]，對(duì)包括21 789 例患者的中文文獻(xiàn)的系統(tǒng)分析，研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肝損傷最常見(jiàn)的為抗結(jié)核藥（31.3%）。在異煙肼、利福平、吡嗪酰胺這3 種藥物中，異煙肼與較高的肝衰竭發(fā)病率有關(guān)，它可導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的肝毒性或自身免疫。當(dāng)僅使用異煙肼1 個(gè)月時(shí)，28%的患者轉(zhuǎn)氨酶水平顯著升高，當(dāng)僅使用利福平時(shí)，肝損傷的發(fā)生率約為2%。當(dāng)這2 種藥物一起使用時(shí)，肝損傷的發(fā)生率高于僅使用異煙肼時(shí)，因?yàn)槔Ｆ侥艽龠M(jìn)異煙肼有毒代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。吡嗪酰胺的肝毒性受劑量依賴(lài)，可通過(guò)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)抑制脫氫產(chǎn)生自由基并導(dǎo)致肝損傷[8]。金小琳等[9]認(rèn)為乙胺丁醇所致肝損傷雖然發(fā)生率較低，但不良反應(yīng)較嚴(yán)重，患者的臨床癥狀和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查也較為突出，故在臨床上也應(yīng)該引起重視。目前較多研究都只考慮到單個(gè)抗結(jié)核藥的肝毒性作用，本研究著重探討導(dǎo)致肝損傷的抗結(jié)核方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇聯(lián)合用藥（244 例，78.71%）是導(dǎo)致肝損傷例數(shù)最多的抗結(jié)核方案，進(jìn)一步提示聯(lián)合使用抗結(jié)核藥比單一藥物的應(yīng)用造成肝損傷的嚴(yán)重程度要大。故抗結(jié)核治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)肝功能，由于一線(xiàn)抗結(jié)核藥物固有的肝毒性，應(yīng)探索改良的抗結(jié)核方案，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 出現(xiàn)肝損傷時(shí)間

本研究中ATB-DILI 患者開(kāi)始使用結(jié)核方案至出現(xiàn)肝損傷的中位時(shí)間為30 d，與2019 年指南[3]中大多數(shù)肝損傷出現(xiàn)在使用抗結(jié)核藥物的5 d 到2 個(gè)月描述一致，可能與抗結(jié)核治療前期使用標(biāo)化方案聯(lián)合治療有關(guān)。但與Xu Na 等[2]中位時(shí)間為9 d 不一致，其差異可能由于樣本量不同以及患者依從性引起。然而，劉娟等[6]的中位時(shí)間與本研究結(jié)果一致，為30 d。故提示抗結(jié)核治療期間尤其是用藥后30 d 內(nèi)需定期監(jiān)測(cè)肝功能。

3.3 保肝藥物的使用

在ATB-DILI 發(fā)生后，停用抗結(jié)核藥物后肝損傷仍會(huì)持續(xù)，因此迫切需要選擇一種安全性高、保肝效果及治療效果佳的保肝藥物。本研究中使用最多的保肝藥物為還原型谷胱甘肽（154 例，49.68%），其次是雙環(huán)醇（136 例，43.87%），目前還原型谷胱甘肽仍是臨床中治療ATB-DILI 使用較多的藥物，還原型谷胱甘肽能提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性，增加酶和肝臟活性，通過(guò)清除自由基促進(jìn)肝臟解毒和修復(fù)肝臟活性，同時(shí)還能抗炎、抗氧化，進(jìn)一步增強(qiáng)肝臟的解毒功能[10]。大多數(shù)患者聯(lián)合使用2 種保肝藥（128 例，41.29%），即還原型谷胱甘肽和雙環(huán)醇。臨床上一般多用一種保肝藥物治療ATB-DILI，但其治療效果比聯(lián)合使用2 種保肝藥物較差，部分研究發(fā)現(xiàn)[10-11]聯(lián)合使用2 種保肝藥物較單一保肝治療更能有效減輕ATBDILI，改善患者預(yù)后，對(duì)肝臟的保護(hù)作用增加，較大程度上減輕患者生理和心理上的不適。已經(jīng)有多個(gè)研究證實(shí)還原型谷胱甘肽聯(lián)合雙環(huán)醇對(duì)ATB-DILI 患者的治療效果良好[12-14]。雙環(huán)醇作為肝臟保護(hù)劑，不僅可以降低血清ALT 水平，還可以促進(jìn)肝組織修復(fù)。其保護(hù)作用的潛在機(jī)制包括清除活性氧、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜和線(xiàn)粒體功能以及抑制炎性細(xì)胞因子[15]。還原型谷胱甘肽和雙環(huán)醇聯(lián)合使用具有協(xié)同增強(qiáng)作用，能有效增強(qiáng)肝臟的解毒功能，且聯(lián)合使用下并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。故1 級(jí)（輕度肝損傷）患者可選擇還原型谷胱甘肽或者雙環(huán)醇其中一種，2 級(jí)及以上肝損傷患者可采用還原型谷胱甘肽和雙環(huán)醇聯(lián)合保肝治療。

3.4 不同臨床分型和不同嚴(yán)重程度臨床特點(diǎn)

本研究中肝細(xì)胞損傷型（207 例，66.77%）為主要的肝損傷類(lèi)型。肝細(xì)胞損傷型好轉(zhuǎn)患者占比較高（181 例，87.40%），BMI 偏大，其出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間最長(zhǎng)，為30 d。膽汁淤積型患者大多數(shù)合并細(xì)胞免疫缺陷和營(yíng)養(yǎng)不良，未愈患者占比較高，出現(xiàn)肝損傷的時(shí)間最短，為7.5 d。與王瑜等[16]的研究結(jié)果一致，肝細(xì)胞損傷型患者治愈率顯著高于膽汁淤積型，但未愈率則顯著低于膽汁淤積型患者。ALP 和GGT 升高是膽汁淤積最具特征的早期表現(xiàn)，當(dāng)膽汁排泄不暢、毛細(xì)膽管內(nèi)壓增高時(shí)可誘發(fā)ALP 增多[17]。除遺傳因素外，已知高齡、酗酒、合并病毒性肝炎、合并其他急慢性肝病、合并HIV 感染、營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重及病程長(zhǎng)的結(jié)核病是ATB-DILI 的重要危險(xiǎn)因素[3]。重要的是，這些共病與氧化應(yīng)激和與抗氧化劑相關(guān)的藥物有關(guān)，尤其是用于治療線(xiàn)粒體功能障礙的藥物。因此，肝損傷的共同致病機(jī)制可能由于疾病-藥物相互作用而起作用[18-19]。本研究以1 級(jí)（輕度肝損傷）患者（275 例，88.71%）居多，提示ATBDILI 以輕度肝損傷較常見(jiàn)，表現(xiàn)為一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)停用抗結(jié)核藥物以及予保肝藥物對(duì)癥治療后，大部分患者可逐漸恢復(fù)正常，并且為重新引入抗結(jié)核藥物提供了可能。

3.5 預(yù)后的影響因素

本研究發(fā)現(xiàn)未愈患者占比與肝損傷嚴(yán)重程度分級(jí)成正比，嚴(yán)重程度越大，未愈患者占比越高。長(zhǎng)期飲酒的患者預(yù)后較差，與劉娟等[6]的研究結(jié)果一致。與其研究結(jié)果不同的是，本研究肝病史不作為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，可能原因?yàn)闃颖玖坎蛔阋约笆芗{排標(biāo)準(zhǔn)的影響，基礎(chǔ)肝病自身也會(huì)引起肝功能異常，本研究排除了這部分患者。本研究還表明肝損傷嚴(yán)重程度越高，預(yù)后越差，未愈組和好轉(zhuǎn)組TT、TBIL、DBIL、IBIL、ALP、GGT 有顯著差異（P<0.05）。肝臟的功能包括過(guò)濾血液、代謝藥物以及膽汁和血漿蛋白（如白蛋白）的產(chǎn)生，以及合成多種凝血因子。TT 反應(yīng)了血漿內(nèi)凝血酶原激活后血液凝固所需的時(shí)間，在很大程度上反映了機(jī)體凝血、抗凝及纖維蛋白溶解功能的狀況。當(dāng)肝臟受損時(shí)，血漿內(nèi)纖維蛋白原降低、結(jié)構(gòu)異常和纖溶蛋白溶解系統(tǒng)亢進(jìn)等均會(huì)導(dǎo)致TT 延長(zhǎng)[20]。纖維蛋白原作為一種急性反應(yīng)蛋白，其含量降低與凝血功能障礙聯(lián)系緊密，是患者預(yù)后不佳的重要指標(biāo)。TBIL 和ALP 作為肝損傷的生物標(biāo)志物被延用至今，血清總膽紅素和堿性磷酸酶水平升高提示肝功能損傷程度較嚴(yán)重，預(yù)后不佳[21]。GGT 被廣泛用作肝功能障礙的標(biāo)志物，主要在腎臟分泌，通常比其他血清酶升高得快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，敏感性高，但其特異性較低。3 級(jí)（重度肝損傷）及以上嚴(yán)重程度和ALP 偏高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與劉麗娜等[22]研究結(jié)果一致，血清TBIL、TBA、ALP 等為可獨(dú)立預(yù)測(cè)DILI 預(yù)后的指標(biāo)。因此，應(yīng)用抗結(jié)核藥物前應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)基礎(chǔ)肝病史和酗酒史，治療期間定期監(jiān)測(cè)肝功能，以減少ATB-DILI 不良預(yù)后的發(fā)生。

綜上所述，如果不及早發(fā)現(xiàn)ATB-DILI，診斷和采取治療措施不及時(shí)，可能給患者帶來(lái)致命的隱患。在抗結(jié)核治療過(guò)程中，聯(lián)合使用抗結(jié)核藥比單一藥物的應(yīng)用造成肝損傷的嚴(yán)重程度要大，應(yīng)謹(jǐn)慎使用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物并探索改良的抗結(jié)核方案，同時(shí)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)肝功能，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于發(fā)生ATB-DILI 的患者，應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物并予保肝藥等措施待肝功能恢復(fù)，等待重新引入抗結(jié)核治療的時(shí)機(jī)。存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者尤其避免再次使用疑似藥物，適當(dāng)增加監(jiān)測(cè)肝功能頻率。并且臨床藥師應(yīng)加入治療方案制定環(huán)節(jié)，通過(guò)審核藥物配伍、觀察潛在的藥物相互作用、必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)以及指導(dǎo)患者按藥品說(shuō)明書(shū)用藥、糾正其錯(cuò)誤的服藥習(xí)慣等來(lái)降低ATB-DILI 風(fēng)險(xiǎn)。