李 威 ，蔣立虹 ，馬麗晶 ，陳 銳 ，楊童碩

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心外科，云南 昆明 650051;2）云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，云南 昆明 650034）

心肌?。–ardiomyopathy）是一組涉及心肌異常的疾病，表現(xiàn)為心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，但這些改變并非由冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、瓣膜病或先天性心臟缺陷等其他心血管疾病所引起，而可能與遺傳、感染等因素相關(guān)[1]。心肌病的病理特征包括心腔擴(kuò)大，心室壁變薄，收縮功能和舒張功能減退等[2]。在心肌病的早期階段，癥狀往往并不明顯，這可能導(dǎo)致疾病在初期被忽視。若不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，心肌病可能逐漸惡化，最終發(fā)展為進(jìn)行性心力衰竭或心血管性死亡。因此，早期評(píng)估心肌病的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，以便盡早發(fā)現(xiàn)疾病的最初跡象并采取預(yù)防和治療措施。鐵死亡（Ferroptosis）是一種獨(dú)特的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（regulatory cell death，RCD）方式，與傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡、焦亡、壞死和自噬等死亡方式有本質(zhì)區(qū)別[3]。其特征是鐵依賴(lài)性脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為線粒體體積縮小、線粒體雙層膜密度增加、線粒體外膜破裂以及線粒體嵴減少或消失[4]。谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase4，GPX4）的活性降低以及多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）過(guò)氧化是引起細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)破壞關(guān)鍵因素[5]。隨著心肌病狀態(tài)下心肌細(xì)胞鐵死亡的調(diào)控機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在各類(lèi)心肌病中的病理生理特性及潛在代謝調(diào)控機(jī)制逐漸成為研究的焦點(diǎn)。研究表明，鐵死亡與多種心肌病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如阿霉素誘導(dǎo)的心肌病、鐵過(guò)載性心肌病、膿毒性心肌病、糖尿病心肌病以及弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)等。

1 鐵死亡概述

死亡是細(xì)胞生命過(guò)程中不可避免的重要環(huán)節(jié)，對(duì)于發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞更新、免疫系統(tǒng)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)維持以及預(yù)防腫瘤發(fā)生等至關(guān)重要。早在1980 年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)抑制胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)導(dǎo)致谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[6]。此外1項(xiàng)高通量小分子篩選研究中發(fā)現(xiàn)了早期的鐵死亡激活劑Erastin 和RSL3，這些化合物可以選擇性地誘導(dǎo)RAS癌基因突變的腫瘤細(xì)胞死亡，通過(guò)應(yīng)用鐵螯合藥物（如去鐵胺）和抗氧化劑可以實(shí)現(xiàn)抑制，而其他的細(xì)胞死亡抑制劑則無(wú)法產(chǎn)生此效應(yīng)[7]。直到2012 年Dixon 等[8]才首次提出鐵死亡這個(gè)概念，用來(lái)描述一種由脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的，依賴(lài)于鐵的，受調(diào)控的，獨(dú)特細(xì)胞死亡形式。隨著鐵死亡的相關(guān)特點(diǎn)和機(jī)制被逐漸揭示，不僅為臨床工作者深入了解細(xì)胞死亡的機(jī)制提供了重要的思路和方法，也為醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了廣闊的應(yīng)用前景。

2 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

2.1 鐵代謝

鐵是心臟功能和形態(tài)的重要調(diào)節(jié)者。缺鐵和鐵超載都會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生毒理學(xué)影響，損害正常的心臟功能，并導(dǎo)致各種心血管疾病[2]。而心臟功能障礙的決定因素是心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧過(guò)度累積、氧化應(yīng)激損傷以及線粒體通透性轉(zhuǎn)移（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）持續(xù)開(kāi)放[3-4]。缺鐵會(huì)導(dǎo)致線粒體呼吸鏈中的酶減少，無(wú)法滿(mǎn)足心臟的高能量需求，而鐵超載會(huì)增加線粒體中的鐵生成導(dǎo)致線粒體內(nèi)ROS 的過(guò)度產(chǎn)生，從而使心臟組織受損[5]。因此，維持鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)心肌細(xì)胞正常生理活動(dòng)至關(guān)重要。

鐵代謝在脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累和鐵死亡的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，因而鐵的釋放、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)都影響著鐵死亡的敏感性。生理?xiàng)l件下，細(xì)胞的鐵吸收主要受質(zhì)膜蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor1，TFR1）調(diào)控，它通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）結(jié)合的Fe3＋運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)[6]，并在前列腺六跨膜表皮抗原3（sixtransmembrane epithelial antigen of the prostate3，STEAP3）的作用下進(jìn)一步被還原成為Fe2+，最終由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metal transporter1，MT1）將Fe2+運(yùn)輸?shù)桨|(zhì)的不穩(wěn)定鐵池（labile iron pool，LIP）中[7]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鐵過(guò)載時(shí)，游離的Fe2+可通過(guò)Fenton 反應(yīng)使細(xì)胞產(chǎn)生大量損傷膜系統(tǒng)的ROS，從而造成細(xì)胞死亡[8]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵利用率降低時(shí)，鐵蛋白中的輕鏈（ferritin light chain，TL）和重鏈1（ferritin heavy chain1，TH1）可通過(guò)溶酶體的自噬降解以增加游離鐵水平，特別是重鏈的降解會(huì)增加LIP 的水平，最終導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生。敲除TFR1 阻斷這一過(guò)程可以防止由Erastin或胱氨酸缺乏引起的鐵死亡。相反，通過(guò)敲除自噬相關(guān)基因或選擇性核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator4，NCOA4）來(lái)消除鐵蛋白的自噬降解，則限制了不穩(wěn)定鐵的可獲得性，增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗力[9]。鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2（iron response element binding protein2，IREB2）是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝平衡中起到重要作用。將該基因沉默后，鐵蛋白重鏈和輕鏈的表達(dá)水平均有上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵含量降低，有效抑制了Erastin 誘導(dǎo)的鐵死亡[10]。這就表明鐵攝取增加和鐵利用率降低導(dǎo)致的鐵過(guò)載都會(huì)誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。

2.2 氨基酸和谷胱甘肽代謝

胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受體（system Xc-）是一種鑲嵌于細(xì)胞膜表面的參與氨基酸跨膜運(yùn)輸?shù)漠愒炊垠w轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由SLC7A11 編碼的輕鏈亞單位（xCT）和SLC3A2 編碼的重鏈亞單位（4F2hc）組成[11]。system Xc-可以在排出細(xì)胞內(nèi)谷氨酸（glutamic acid，Glu）的同時(shí)等比例攝取細(xì)胞外的胱氨酸（cysteine，Cys），Cys 被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)后立刻還原為半胱氨酸（Cys），參與谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成。在GPX4 的催化作用下，還原性的GSH 下轉(zhuǎn)化為氧化形式的谷胱甘肽（谷胱甘肽二硫化物，GSSG），由GSH 還原酶和NADPH/H+循環(huán)再利用，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激[12]。GSH 具有還原性，作為體內(nèi)重要的抗氧化劑，可以清除細(xì)胞內(nèi)的自由基，使機(jī)體內(nèi)外氧化還原達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。GPX4 是GSH 依賴(lài)性抗氧化酶，通過(guò)利用兩個(gè)單位的GSH 作為供體，可以將脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（PUFAsOOH）還原為相應(yīng)的醇，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的鐵死亡[13]。system Xc-/GSH/GPX4軸失活可導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3 和FIN56 可通過(guò)限制GPX4 的活性或可用性來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。Yang等[14]發(fā)現(xiàn)，RSL3 通過(guò)沉默GPX4 的機(jī)制可增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致鐵死亡。此外，Shimada 等[15]的研究表明，F(xiàn)IN56 可以通過(guò)消耗GPX4 蛋白來(lái)降低GPX4 的豐度。因此，針對(duì)GPX4 的靶向治療方案有望成為改善細(xì)胞鐵死亡的新途徑。

2.3 脂質(zhì)過(guò)氧化代謝

脂質(zhì)過(guò)氧化是鐵死亡的標(biāo)志，該過(guò)程能通過(guò)酶促和非酶促2 種途徑發(fā)生。非酶途徑是由Fenton 反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的，H2O2可催化可溶性的亞鐵離子氧化過(guò)程，產(chǎn)生的羥基自由基（OH·）與膜磷脂上的多不飽和脂肪酸（PUFA）反應(yīng)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化，生成了磷脂自由基（PL·）。然后PL·與氧作用生成磷脂過(guò)氧化物自由基（PLOO·），后者又與相鄰的PUFA－磷脂反應(yīng)，產(chǎn)生磷脂過(guò)氧化氫（PLOOHs）以及新的PL·。[5]一旦新生的PLOOH不能被GPX4 迅速清除，則可以與細(xì)胞內(nèi)不穩(wěn)定的鐵反應(yīng)生成烷氧基和PLOO·，進(jìn)一步促進(jìn)PLOOH 的產(chǎn)生。這種自動(dòng)放大的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積聚，使膜的流動(dòng)性與完整性喪失，破壞細(xì)胞蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[16]。在酶催化的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)上，PUFAs 的過(guò)氧化主要受脂氧合酶（LOXs）和Gpx4 的調(diào)節(jié)。LOX 是一種含鐵的非血紅素雙加氧酶，通過(guò)促進(jìn)游離和酯化多不飽和脂肪酸的雙氧合直接催化脂質(zhì)過(guò)氧化，而Gpx4 可間接抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[17-18]。?；o酶長(zhǎng)鏈家族成員 4（acyl-CoA synthetase long-chain family member4，ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase3，LPCAT3）都參與長(zhǎng)多不飽和脂肪酸向脂質(zhì)膜的整合，是鐵死亡過(guò)程中生成PUFAs 的關(guān)鍵酶。此外花生四烯酸（arachidonic acid，AA）可在ACSL4 的作用下形成磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamines，PEs）。作為與PUFAs 相關(guān)的磷脂類(lèi)，PEs 在鐵死亡氧化應(yīng)激反應(yīng)中扮演至關(guān)重要的作用。PEs 中的腎上腺酸（adrenic acid，ADA）和AA 極易與15-LOX 發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，生成脂質(zhì)過(guò)氧化氫，使細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈的鐵死亡反應(yīng)。而抑制ACSL4 和LPCAT3 的表達(dá)可以有效降低細(xì)胞對(duì)鐵死亡的易感性[19-20]。由此可見(jiàn)，PUFAs 的含量和分布很大程度上決定鐵依賴(lài)性死亡的嚴(yán)重程度。在未來(lái)的研究中，調(diào)節(jié)參與PUFAs 膜磷脂合成的關(guān)鍵酶是激活或抑制鐵死亡的新方向。

2.4 FSP1 信號(hào)通路

最近的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SP1-CoQ 是一種與GPX4途徑平行的抗氧化系統(tǒng)，僅作用于GPX4 缺失的細(xì)胞。鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein1，F(xiàn)SP1），又被稱(chēng)為凋亡誘導(dǎo)因子線粒體相關(guān)2（apoptosis-inducing factor mitochondria-associated2，AIFM2），是一種谷胱甘肽非依賴(lài)性鐵死亡抑制因子，現(xiàn)被確定為鐵死亡抑制劑。FSP1 通過(guò)N－末端豆蔻?；鳛檠趸€原酶被募集到質(zhì)膜，將泛醌（CoQ10）還原為親脂性的自由基清除劑泛醇（CoQ10H2），并通過(guò)將α－生育酚自由基（a-TOH）還原為α-TOH，在沒(méi)有GPX4 的情況下限制脂質(zhì)ROS 在膜中的積累，從而對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化[21-22]。FSP1 通過(guò)產(chǎn)生泛醇來(lái)抑制鐵死亡，但其活性?xún)H限于細(xì)胞膜。新的研究指出，在某些情況下FSP1可以激活轉(zhuǎn)運(yùn)（ESCRT）-III 依賴(lài)的膜修復(fù)系統(tǒng)所需的內(nèi)體分選復(fù)合物，而不是通過(guò)CoQ10 的機(jī)制消除鐵死亡[23]；然而，這項(xiàng)研究未能確定FSP1的直接下游靶點(diǎn)，因此其潛在的機(jī)制仍然有待探索。

3 鐵死亡與心肌病

3.1 鐵死亡與阿霉素誘導(dǎo)的心肌病

阿霉素（doxorubicin，DOX）是一種蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物，廣泛應(yīng)用于急性白血病、淋巴瘤、肉瘤等惡性腫瘤的治療。因其具有較強(qiáng)的心臟毒性，可促進(jìn)一種累積性和漸進(jìn)性心肌病發(fā)展，即阿霉素誘導(dǎo)心肌?。╠oxorubicin-induced cardiomyopathy，DIC）。在阿霉素誘導(dǎo)的DIC 小鼠模型中，心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的DOX-Fe2+復(fù)合物可誘導(dǎo)GPX4 表達(dá)明顯降低，而丙烯醛和丙二醛的含量均顯著增加，從而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞鐵死亡以及心臟萎縮、心臟收縮功能不全和心肌纖維化在內(nèi)的心臟損傷[24]。同時(shí)阿霉素誘導(dǎo)核周相關(guān)因子2（nuclear factor-E2 related factor2，Nrf2）介導(dǎo)的HO-1 上調(diào)，使血紅素降解釋放大量游離鐵引發(fā)鐵死亡，并誘導(dǎo)心臟損傷[25]。進(jìn)一步研究表明，GPX4 的過(guò)表達(dá)或使用鐵螯合劑靶向心肌細(xì)胞線粒體中Fe2+可以逆轉(zhuǎn)阿霉素誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞的鐵過(guò)載、脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡[8]；除此之外鐵死亡抑制劑Fer-1 可以逆轉(zhuǎn)阿霉素帶來(lái)的心臟毒副作用，通過(guò)減輕心肌細(xì)胞鐵過(guò)載進(jìn)而抑制鐵死亡，有效防止心臟損傷以及心肌細(xì)胞線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化[26]。因此靶向調(diào)控鐵死亡過(guò)程可能成為治療阿霉素誘導(dǎo)心肌病的新途徑。

3.2 鐵死亡與鐵過(guò)載性心肌病

心臟中鐵過(guò)度積累導(dǎo)致的鐵過(guò)載性心肌病（iron overload cardiomyopathy，IOC）是血色素沉著病患者的主要死因。其特征是心臟漸進(jìn)性電－機(jī)械功能惡化，最初表現(xiàn)為舒張功能障礙和心律失常，若不及時(shí)治療會(huì)發(fā)展為收縮功能障礙和終末期心力衰竭[27]。鐵過(guò)載可使心肌細(xì)胞線粒體功能發(fā)生紊亂、干擾線粒體動(dòng)力學(xué)反應(yīng)進(jìn)程、改變線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)特征進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鐵死亡，產(chǎn)生心臟損傷[28]。并且在鐵離子的幫助下LOX 可直接氧化多不飽和脂肪酸形成脂質(zhì)過(guò)氧化氫導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生[29]。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療包括靜脈切開(kāi)術(shù)和鐵螯合劑。有心肌病和難治性心律失常的高血壓患者在疾病過(guò)程的早期可通過(guò)積極的靜脈切開(kāi)術(shù)從儲(chǔ)存鐵的器官中動(dòng)員鐵來(lái)生產(chǎn)血紅蛋白，從而導(dǎo)致醫(yī)源性貧血達(dá)到去鐵目的改善心功能。常用的鐵螯合劑包括去鐵酮和去鐵胺（deferoxamine，DFO）。去鐵胺可與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)在衰老的紅細(xì)胞分解代謝釋放中的Fe3＋結(jié)合形成穩(wěn)定絡(luò)合物，隨尿液排出體外，發(fā)揮去鐵作用。與單用去鐵胺治療相比，皮下去鐵胺聯(lián)合口服去鐵酮治療降低了輕度至中度心臟鐵負(fù)荷的重型地中海貧血患者的心肌鐵，并改善了射血分?jǐn)?shù)和內(nèi)皮功能[30]。值得注意的是，在使用鐵螯合劑的過(guò)程中，同樣需要監(jiān)測(cè)鐵水平，確保鐵濃度在安全范圍內(nèi)。

3.3 鐵死亡與膿毒性心肌病

膿毒癥是指由全身性感染所引起的器官功能障礙綜合征，可造成多個(gè)臟器的功能損害，而心臟是其累及最嚴(yán)重的靶器官。膿毒性心肌?。⊿eptic cardiomyopathy）是膿毒癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的心肌抑制，表現(xiàn)為心肌收縮力下降、外周血管擴(kuò)張、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低和可逆性的雙心室擴(kuò)張[31]。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中的線粒體變化也與心肌細(xì)胞鐵死亡的線粒體特征一致，且鐵蛋白吞噬介導(dǎo)的鐵死亡可加重膿毒癥誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。因此，鐵死亡可能與LPS 誘導(dǎo)的膿毒性心肌病的進(jìn)展密切相關(guān)。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一種α2－腎上腺素能受體（α2AR）激動(dòng)劑，可通過(guò)降低膿毒癥誘導(dǎo)的HO-1 過(guò)表達(dá)和血清鐵濃度，以及通過(guò)上調(diào)GPX4 表達(dá)來(lái)降低鐵死亡，緩解膿毒癥引起的心肌細(xì)胞損傷[32]。此外鐵離子螯合劑和鐵死亡抑制劑可通過(guò)清除心肌細(xì)胞內(nèi)ROS 顯著減少鐵死亡。

3.4 鐵死亡與糖尿病心肌病

糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是因高血糖和胰島素抵抗誘發(fā)的，獨(dú)立于冠狀動(dòng)脈疾病、重大瓣膜病和高血壓等心血管危險(xiǎn)因素的一種特殊的心臟疾病。其特征是左心室肥大、舒張功能的損害以及間質(zhì)血管纖維化。高血糖條件下的氧化應(yīng)激和抗氧化系統(tǒng)受損是DCM 發(fā)病的基礎(chǔ)[33]。由于抗氧化系統(tǒng)的失衡導(dǎo)致了ROS 的過(guò)量產(chǎn)生，因此心肌細(xì)胞可能發(fā)生鐵死亡、凋亡、炎癥和纖維化。糖尿病能夠誘導(dǎo)自噬缺陷，導(dǎo)致Nrf2 介導(dǎo)的防御被關(guān)閉，使細(xì)胞易于發(fā)生鐵死亡，導(dǎo)致DCM 的進(jìn)展惡化[34]。Nrf2 及其靶基因具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗鐵蛋白和抗纖維化的功能，可以保護(hù)胰島β 細(xì)胞免受DCM 高糖誘導(dǎo)的氧化損傷[35]。人體內(nèi)的胰島β 細(xì)胞易受Erastin 或RSL3 誘導(dǎo)的鐵死亡的影響而受損，而該損傷可以被Fer-1 逆轉(zhuǎn)[36]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙的反應(yīng)，可由ROS 誘導(dǎo)，鐵死亡通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與DCM 的缺血/再灌注損傷，抑制鐵死亡可減輕糖尿病心肌缺血/再灌注損傷，這可能為DCM 提供新的治療靶點(diǎn)[37]。

3.5 鐵死亡與弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)

弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)（friedreichs ataxi，F(xiàn)RDA）是一種由線粒體基質(zhì)蛋白Frataxin 缺乏引起的罕見(jiàn)遺傳性疾病，其特征是進(jìn)行性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)喪失，神經(jīng)退行性變，腦細(xì)胞鐵積聚以及肥厚型心肌病，最終導(dǎo)致死亡[38]。Frataxin 是一種必需且高度進(jìn)化的保守蛋白，該蛋白質(zhì)參與鐵硫簇的生物發(fā)生，其缺乏會(huì)導(dǎo)致鐵代謝失調(diào)和線粒體功能障礙[39]。鐵的積累以及氧化應(yīng)激的相對(duì)增加是造成FRDA的獨(dú)特因素。在FRDA 病患者的血漿中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生及其衍生產(chǎn)物如MDA 的增加，而這正是鐵死亡的重要標(biāo)志物。在患者中發(fā)現(xiàn)的低水平的GSH 和低活性的GPXs，特別是GPX4，表明鐵死亡和FRDA 之間有緊密的聯(lián)系[40]。EPI-743 和SFN 是2 種常見(jiàn)的Nrf2 激活劑，用EPI-743 處理FRDA 成纖維細(xì)胞，可有效防止線粒體病患者細(xì)胞的鐵死亡；用SFN 處理后可在體內(nèi)外FRDA 模型中增強(qiáng)線粒體功能和生物發(fā)生[41]。在FRDA 成纖維細(xì)胞中，2 種處理均促進(jìn)了Nrf2 的核轉(zhuǎn)位并抑制了細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡和鐵死亡。因此nrf2 激活劑是預(yù)防鐵死亡誘發(fā)的神經(jīng)退行性疾病的一種有極具前景的治療方法。

4 小結(jié)

心肌病是一類(lèi)嚴(yán)重的心臟疾病，會(huì)導(dǎo)致心律失常、血栓形成、心衰或猝死等一系列嚴(yán)重后果。鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性、脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的新型細(xì)胞死亡方式，隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明鐵死亡在心肌病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。心肌細(xì)胞內(nèi)的鐵離子過(guò)度積累是心肌病發(fā)病的一個(gè)重要的因素。心肌細(xì)胞內(nèi)鐵離子過(guò)多會(huì)導(dǎo)致鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過(guò)氧化等反應(yīng)，從而觸發(fā)鐵死亡的發(fā)生，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡和心肌功能的受損。針對(duì)鐵死亡在心肌病中的作用機(jī)制，研究人員正在探索利用藥物或其他干預(yù)手段來(lái)調(diào)節(jié)鐵代謝和減少心肌細(xì)胞中鐵離子的積累，從而降低心肌細(xì)胞的鐵死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善心肌病的癥狀和預(yù)后。然而目前的研究主要集中在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，還需進(jìn)行更多的臨床研究以探明其作用機(jī)制和研究相關(guān)治療方法的臨床療效。盡管如此，鐵死亡的具體調(diào)控機(jī)制以及與其他細(xì)胞死亡方式的串聯(lián)關(guān)系仍然有待深入探究，如凋亡、壞死、焦亡等，這些潛在機(jī)制的發(fā)掘必將在不遠(yuǎn)的將來(lái)為防治心血管疾病提供新的生物標(biāo)志物和前瞻性靶點(diǎn)，為心肌病的預(yù)防和治療提供更加精準(zhǔn)和有效的策略。