吳延華,郭江濤,趙廣珍,李 艷,宋清揚

腦梗死是一種高致殘、高死亡率的疾病,是因為人體內(nèi)血液循環(huán)受阻,導致腦組織缺氧缺血,進而造成與之相對應神經(jīng)區(qū)域功能發(fā)生障礙［1］。根據(jù)調(diào)研顯示,近年來腦梗死發(fā)病率逐漸上升,其治療周期長,不良預后較多,治療后易并發(fā)各種中樞系統(tǒng)后遺癥［2 - 3］。隨著對腦梗死發(fā)病機理的進一步研究,腦缺血的炎性反應及其損傷逐漸并為人們所關(guān)注,多種因子在炎癥反應中起到了關(guān)鍵的作用。血清白細胞介素-1β(interleukin-1,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)皆為關(guān)鍵性的炎性細胞因子,它們在人體內(nèi)抵御有害因子的侵犯及炎性活動中都起著關(guān)鍵性的作用［4］。腦梗死發(fā)生后,人體內(nèi)IL-1β的血清水平會上升,繼而會使內(nèi)皮細胞加速分泌細胞黏附分子,進一步分泌更多的炎性介質(zhì)和自由基等,從而啟動一系列級聯(lián)反應,加速炎性反應的進展,導致腦損傷程度加劇,腦內(nèi)梗死面積增大,TNF-α利用加速內(nèi)皮細胞組織因子合成分泌,進一步地抑制纖溶系統(tǒng),從而使得血栓形成［5］。前期研究發(fā)現(xiàn),C-反應蛋白、中性粒細胞等炎性因子增加,會相應地使炎性反應進程加快,從而導致腦梗死的發(fā)生。因此早期發(fā)現(xiàn)腦梗死炎性反應與提高腦梗死患者預后水平十分重要。目前臨床上關(guān)于炎性因子表達以及對于腦梗死的預后關(guān)系研究相對較少,本研究旨在研究IL-1β、TNF-α與腦梗死患者預后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1對象 選取2022年1月 ～ 12月于北京市隆福醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的經(jīng)影像學等臨床檢查確診為急性腦梗死患者136例設為觀察組。研究經(jīng)北京市隆福醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過(2019-19),所有患者或家屬均對本研究治療方案知情同意。

納入標準:(1)診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會1995年版診斷標準［6］;(2)入組患者皆是臨床首次卒中或既往曾有卒中病史,但未遺留后遺癥;(3)所有患者都已接受頭部MRI檢查;(4)除外潛在的心源性栓子;(5)腦梗死急性期為發(fā)病24 h內(nèi),恢復期為入院治療7 d以上。排除標準:(1)3月內(nèi)有嚴重頭部創(chuàng)傷或中風史、顱內(nèi)及椎管內(nèi)手術(shù)史;(2)有肝腎功能不全史;(3)有腫瘤病史;(4)有顱內(nèi)出血史;(5)有活動性內(nèi)臟出血;(6)受試期間不遵醫(yī)囑,依從性較差者。

另選取同期于本院進行體檢的健康志愿者136例設為健康對照組。納入標準:(1)沒有嚴重臨床、循環(huán)系統(tǒng)等異常病史;(2)體檢前兩周未服用任何藥品;(3)年齡 >18周歲;(4)臨床數(shù)據(jù)完整。

兩組研究對象性別、年齡、疾病史等差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05),具有可比性。

1.2方法 (1)所有研究對象禁食8 h后采集清晨空腹靜脈血,進行冷凍保存?zhèn)溆?。使用酶?lián)免疫吸附法(ELISA)進行檢測IL-1β、TNF-α水平。(2)采用美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表(NIHSS)評分評價患者的預后［7］。評分 <4分為輕度神經(jīng)功能障礙,4 ～ 15分為中度神經(jīng)功能障礙,15分為重度神經(jīng)功能障礙。

2 結(jié)果

2.1兩組研究對象一般資料比較 兩組研究對象在性別、年齡、疾病史等一般資料比較中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組研究對象一般資料對比［例

2.2兩組研究對象IL-1β、TNF-α水平比較 觀察組患者不同時期IL-1β、TNF-α水平高于健康對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腦梗死患者進入恢復期后,IL-1β、TNF-α水平逐漸回落,低于急性期,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);NIHSS評分也低于急性期,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組研究對象IL-1β、TNF-α水平及NIHSS評分比較

2.3預測影響腦梗死預后的多因素logistic回歸分析 經(jīng)logistic多因素回歸分析顯示,IL-1β、TNF-α升高是影響急性腦梗死預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2.4IL-1β、TNF-α對急性腦梗死預后診斷價值分析 ROC結(jié)果顯示,IL-1β、TNF-α升高對急性腦梗死預后影響曲線下面積(AUC)分別為0.758、0.768,對應靈敏度分別為82.43%、65.13%,特異性分別為68.59%、94.11%。兩者聯(lián)合診斷的AUC為0.893,靈敏度和特異度分別為83.72%和94.13%。見表4。

表4 IL-1β、TNF-α水平對急性腦梗死預后的診斷價值分析

3 討論

中國腦血管病發(fā)病率高達320萬,并呈現(xiàn)逐年遞增的態(tài)勢,其所造成的疾病負擔已經(jīng)高居首位,近年來研究發(fā)現(xiàn),炎癥反映在腦梗死發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［8］。在急性期,由于腦部血液供應不足,腦部組織核心區(qū)細胞壞死,導致相當多炎癥因子在腦部組織中大量的釋放,引起了腦部組織的凋亡和炎癥因子的積聚。急性期腦血流的突然中斷導致腦缺血核心區(qū)細胞壞死,壞死細胞內(nèi)物質(zhì)的釋放進一步誘導細胞凋亡和炎性細胞因子聚集,其可導致梗死附近的細胞死亡并加重腦損傷。在此過程中,氧化應激、鈣離子過量及炎癥的加劇等因素會引起血腦屏障(BBB)的破壞,相應腦組織進行解體,以及大腦自身抗原的暴露,從而引起免疫系統(tǒng)的活化,并促使其向中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)移,加劇了大腦的局部炎癥反應,進而進一步損傷腦組織［9］。一方面,腦梗死后炎癥反應表現(xiàn)為腦內(nèi)局部組織的損害,另一方面,還可誘發(fā)其他臟器出現(xiàn)炎癥反應。對于腦梗死的預后,除了要對神經(jīng)功能恢復程度進行評價外,還要對梗死后認知損傷的恢復進行關(guān)注,這給患者及其家屬帶來了相當沉重的負擔,進一步引起了醫(yī)學界的關(guān)注［10］。

IL-1β作為腦梗死損傷后出現(xiàn)的最早的促炎性細胞因子,主要是使得單核/巨噬細胞、中性粒細胞進行活化,并對它們的吞噬殺傷功能進行增強,從而促進它們釋放炎性蛋白和炎癥介質(zhì)［18］。IL-1β可利用對T細胞進行刺激從而使得其釋放白細胞介素-2(IL-2),同時針對性地抑制可保護腦組織的白細胞介素-4(IL-4)的表達,進而損傷腦組織。而IL-1β還可以通過激活內(nèi)皮細胞中的黏附因子,促使白細胞與腦部微血管進行黏附,引發(fā)炎癥反應,破壞BBB,加劇BBB損傷。腦梗死后6 ～ 24 h內(nèi),IL-1β水平顯著增高,梗死區(qū)血流量增加,易導致缺血及再灌注損傷,嚴重時可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化。有研究表明,將IL-1β直接注射到腦缺血大鼠的腦室或腦組織中,會引起更嚴重的腦損傷［19］。急性缺血低氧狀態(tài)下,小鼠前腦組織中IL-1β mRNA水平明顯升高,在缺氧后4 h為最高值。而研究發(fā)現(xiàn),將IL-1β受體拮抗劑基因?qū)胄∈竽X室,可上調(diào)IL-1β受體拮抗劑的表達,改善小鼠腦組織缺血性損害。本研究顯示,觀察組的IL-1β水平與梗死嚴重程度成正比,IL-1β水平恢復期與急性期差異明顯,同時與健康對照組比較,差異亦有統(tǒng)計學意義。logistic多因素回歸分析顯示,IL-1β水平升高是影響腦梗死患者預后的獨立危險因素,提示IL-1β水平對于腦梗死預后預測有著一定的診斷價值。

小膠質(zhì)細胞(microglia,MG)作為一種神經(jīng)膠質(zhì)細胞,約占大腦中的20%,與腦和脊髓中的巨噬細胞功能相似,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著第一道免疫防線的作用［11］。MG在炎癥反應中發(fā)揮著重要作用,但其過度活化或不受控制會導致神經(jīng)損傷。有研究報道稱,MG除了參與炎癥反應外,還參與調(diào)控神經(jīng)元活性,在機體產(chǎn)生炎性反應后,其過度激活會產(chǎn)生大量促炎因子例如TNF-a,抑制炎癥因子的釋放,從而改善認知功能［12 - 13］。作為腦梗死后炎性反應中被廣泛研究的炎性因子,TNF-α在腦梗死開始后1 ～ 3 h后濃度增加,并在24 ～ 36 h內(nèi)達到峰頂,而后降低［14］。有研究發(fā)現(xiàn),腦梗死后3個月血漿TNF-α濃度增高,與腦梗死后3個月的內(nèi)皮損傷和預后差密切相關(guān),并伴隨著TNF-α濃度增高的腦梗死體積增大,從而發(fā)現(xiàn)TNF-a可為研究腦梗死發(fā)病機制提供依據(jù),TNF-α可通過與血管內(nèi)皮細胞相互作用,使其滲透性發(fā)生變化,并可引起血管內(nèi)皮細胞和白細胞的黏附［15］。除此之外,有學者指出,TNF-α可以直接導致?lián)p傷多核白細胞進行大量聚集,同時釋放炎癥因子并使其活化,并通過黏附因子的釋放與激活,進一步強化了該作用［16 - 17］。本研究顯示,觀察組TNF-α水平明顯高于健康對照組,具有一定的差異性,且與梗死嚴重程度成正比。通過NIHSS評分可知,患者病情愈發(fā)好轉(zhuǎn),TNF-α水平越低,NIHSS評分越低,預后程度越好。logistic多因素回歸分析顯示,TNF-α水平升高是影響腦梗死患者預后的獨立危險因素,提示TNF-α水平對于腦梗死預后預測有著一定的診斷價值。

本研究通過ROC曲線預測TNF-α水平、IL-1β水平對腦梗死患者預后的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),TNF-α水平、IL-1β水平預測腦梗死患者預后的AUC分別為0.758、0.768,提示TNF-α水平、IL-1β水平對腦梗死患者預后的預測有一定的診斷效能。為了更好地預測腦梗死患者的預后,本次研究觀察了兩者聯(lián)合的診斷效能,結(jié)果顯示,聯(lián)合診斷的AUC為0.893,靈敏度和特異度分別為83.72%和94.13%,這也提示了TNF-α水平、IL-1β水平兩者聯(lián)合預測的價值較高于單獨診斷,可有效提高對于腦梗死患者預后的預測。越來越多研究表明,炎癥標記物與腦梗死預后相關(guān),并有可能成為獨立的預測因素,嚴密監(jiān)測炎癥標記物的動態(tài)反應對腦梗死具有重要預測價值［20］。

本研究尚有一定的局限性,因時間、空間及人力之限制,本研究樣本規(guī)模較小,未來可以擴大樣本進一步研究。本研究為多中心協(xié)作之長期追蹤研究,未來可作更深入之探討。