張憲,鄧薇,周海洋,冉亮

401220 重慶,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院/重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院 腎內(nèi)血液科

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的全球發(fā)病率為11.0%～13.0%[1],中國(guó)CKD的發(fā)病率為10.8%,且呈逐年上升趨勢(shì)[2]。目前維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是CKD患者主要的腎臟替代治療手段之一[3],但其發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,是普通人的7倍之多[4]。行MHD治療患者每年有高達(dá)5.0%～27.0%的死亡率[5],而CKD合并惡性腫瘤患者的死亡率更高[6],這其中包括了較高的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)發(fā)生率和病死率,且無(wú)法用傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素來(lái)解釋[7]。CKD礦物質(zhì)和骨代謝紊亂(chronic kidney disease-mineral and bone metabolism,CKD-MBD)是CDK的常見(jiàn)并發(fā)癥,有研究顯示,CKD-MBD與患者CVD發(fā)生率和病死率密切相關(guān)[8]。堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的升高與CKD-MBD的發(fā)生及預(yù)后直接相關(guān)[9],對(duì)接受MHD的CKD患者進(jìn)行ALP監(jiān)測(cè)是治療CKD-MBD管理重點(diǎn)[10]。因此,本研究對(duì)具有更高死亡風(fēng)險(xiǎn)的CKD合并惡性腫瘤患者的血清ALP水平進(jìn)行檢測(cè),探討ALP水平與行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者CVD病死率的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2015年1月至2020年9月在我院腎內(nèi)血液科行MHD治療的198例CKD合并惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①被明確診斷為CKD,行MHD治療;②透析時(shí)長(zhǎng)≥3個(gè)月;③經(jīng)病理診斷確診為惡性腫瘤;④年齡≥18歲;⑤知情同意且自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重心臟疾,包括冠心病、心臟瓣膜病等;②肝功能異常者;③腦心肺等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者;④急慢性感染及惡性腫瘤終末期患者;⑤血清ALP數(shù)據(jù)缺失患者。

1.2 研究方法

1.2.1 透析方法 所有患者均采用一次性透析器,膜材料為聚砜纖維-聚乙烯吡絡(luò)烷酮混合物,透析面積為1.2～1.5 m2,透析液為碳酸氫鈉,透析用水為反滲水,血流速度為200～260 mL/min,透析頻率為3次/周、4 h/次,透析過(guò)程中使用低分子肝素或普通肝素抗凝。血管通路為患者自體或人工動(dòng)靜脈內(nèi)瘺或者中心靜脈置管。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 患者透析前采集空腹靜脈血10 mL,檢測(cè)患者血清ALP、血糖(FBG)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血鐵(Fe)、血清鐵蛋白(SF)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酰轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和尿酸(UA)水平。

1.2.3 資料收集 收集研究對(duì)象的一般資料和臨床資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、透析時(shí)間、透析前血壓、原發(fā)疾病(慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓病、多囊腎、IgA腎病等)、含鈣磷結(jié)合劑、維生素D藥物使用情況、惡性腫瘤類(lèi)型等。

1.2.4 隨訪(fǎng) 以2015年1月至2020年9月期間符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)為隨訪(fǎng)起點(diǎn),隨訪(fǎng)至2022年12月31日,以CVD死亡作為終點(diǎn)事件。記錄隨訪(fǎng)期內(nèi)患者的轉(zhuǎn)歸、死亡,死亡原因以患者死亡診斷書(shū)的根本死亡作為判定依據(jù)。CVD死因包括心肌梗死、惡性心律失常、充血性心力衰竭、猝死。

1.2.5 研究分組 依據(jù)患者基線(xiàn)血清ALP水平,采用四分位法分為<60 IU/L(A組)、60～<80 IU/L(B組)、80～<105 IU/L(C組)、≥105 IU/L(D組)4組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入符合入排標(biāo)準(zhǔn)行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者198例,其中男性114例(57.58%)、女性84例(42.42%),男女性別比1.36∶1;患者年齡18～77歲,平均年齡(62.05±11.86)歲;BMI(20.70±2.58)kg/m2;透析時(shí)間(36.34±8.17)月,中位透析時(shí)間36(28,44)月;原發(fā)疾病:慢性腎小球腎炎105例(31.25%)、糖尿病腎病142例(42.26%)、高血壓病66例(19.64%)、多囊腎14例(4.17%)、IgA腎病9例(2.68%);惡性腫瘤類(lèi)型:腎癌35例、膀胱癌28例、甲狀腺癌26例、肺癌25例、結(jié)直腸癌23例、胃癌20例、肝癌16例、甲狀旁腺腫瘤11例、多發(fā)骨髓瘤7例、皮膚癌5例、舌癌2例;入組前基線(xiàn)使用含鈣磷結(jié)合劑247例(73.51%),使用維生素D藥物239例(71.13%)。

2.2 預(yù)后分析

隨訪(fǎng)24～71個(gè)月,中位隨訪(fǎng)時(shí)間36(28,44)月,隨訪(fǎng)期間CVD死亡60例(30.30%),包括心肌梗死21例(6.25%)、惡性心律失常7例(2.08%)、充血性心力衰竭20例(5.95%)、猝死12例(3.57%)。不同血清ALP水平組患者CVD死亡生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 不同血清ALP水平組MHD患者CVD生存曲線(xiàn)

2.3 CVD死亡危險(xiǎn)因素分析

以患者CVD預(yù)后作為因變量(CVD死亡:Y=1,存活:Y=0),以患者的臨床資料作為自變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析(變量篩選方法:Forward:LR,變量入選標(biāo)準(zhǔn):0.05,剔除標(biāo)準(zhǔn):0.1),單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示:年齡、透析前收縮壓、ALP、血糖、白蛋白水平與患者預(yù)后CVD死亡相關(guān)(均P<0.05);進(jìn)一步多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡增大(HR=1.041)、透析前收縮壓升高(HR=1.039)、血清ALP水平升高是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05;表1)。

表1 MHD患者CVD死亡危險(xiǎn)因素的單因素及多因素Cox回歸分析

2.4 不同ALP水平與CVD死亡的相關(guān)性

以患者CVD預(yù)后作為因變量(CVD死亡:Y=1,存活:Y=0),以患者不同ALP分組作為自變量,以年齡、透析前收縮壓、血糖、白蛋白水平作為協(xié)變量對(duì)模型進(jìn)行校正,結(jié)果顯示:ALP≥105 IU/L患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升(HR=3.304),ALP≥105 IU/L是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05;表2)。

表2 不同ALP水平與MHD患者CVD死亡的多因素Cox回歸分析

3 討 論

目前各種原因?qū)е碌腃KD在全球范圍內(nèi)呈逐年升高的趨勢(shì),MHD是終末期CKD的主要治療手段之一。研究顯示[11-12],行MHD治療患者惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群,尤其是在透析的第一年腫瘤發(fā)病率增加明顯。有研究顯示[13-14],行MHD治療的CKD患者的病死率及心血管事件的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于普通人群,這其中CKD-MBD是MHD治療患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,且與患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率關(guān)系密切。改善全球腎臟疾病預(yù)后組織也在其指南中建議CKD患者從3期開(kāi)始監(jiān)測(cè)血清ALP水平[15]。因此,對(duì)于行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者明確血清ALP水平與預(yù)后的關(guān)系,將有助于降低該類(lèi)MHD患者的病死率。

有研究表明[16],血清ALP指標(biāo)很可能是與血管鈣化、骨代謝異常以及患者預(yù)后有直接關(guān)聯(lián)的血清學(xué)指標(biāo),同時(shí)發(fā)現(xiàn)在其他疾病人群中,血清ALP的高水平與人群全因死亡率及CVD死亡率的增加有關(guān)[17-18]。對(duì)于行MHD治療的CKD合并惡性腫瘤患者,血清ALP水平可以在一定程度上預(yù)測(cè)患者血管鈣化的發(fā)生情況以及鈣化程度,這對(duì)早期監(jiān)測(cè)患者CVD的發(fā)生及時(shí)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度并采取積極的臨床措施將有一定幫助[19]。本研究結(jié)果也顯示,血清ALP水平升高是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示[20],在一般普通人群中,血清高ALP水平與全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增高有關(guān)。但本組資料中僅分析了血清高ALP水平與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,高血清ALP對(duì)全死因的影響,以及不同惡性腫瘤類(lèi)型的相關(guān)性等問(wèn)題還有待進(jìn)一步探討。

肝臟疾病也可導(dǎo)致機(jī)體血清總ALP水平的升高,但多數(shù)都伴有轉(zhuǎn)氨酶等肝功能指標(biāo)的異常,在某些總ALP增加的情況下,測(cè)定其同工酶可以鑒別組織或器官對(duì)該酶升高的反應(yīng)性[21],本研究篩選MHD患者CVD死亡危險(xiǎn)因素時(shí),已經(jīng)納入了AST等指標(biāo)作為校正因素,進(jìn)一步對(duì)不同ALP水平與CVD死亡的相關(guān)性分析顯示,ALP≥105 IU/L患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升(HR=3.304),ALP≥105 IU/L是MHD患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有研究表明[22-23],在MHD治療患者中,血清ALP總水平的升高與患者的心臟瓣膜鈣化率及住院率和CVD死亡率呈正相關(guān)關(guān)系,研究結(jié)果也與本研究結(jié)論一致。

綜上所述,血清ALP水平與CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān),血清ALP水平是行MHD治療CKD合并惡性腫瘤患者CVD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其是ALP≥105 IU/L時(shí)患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著上升。本研究仍存在不足之處,包括樣本量較小,未分析不同腫瘤類(lèi)型的影響,還有待進(jìn)一步多中心、大樣本設(shè)計(jì)更合理的前瞻性研究加以證實(shí)。

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