郭靈,王釔力,宋艷芳,衷敬華,翟聰聰

341000 江西 贛州,贛南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科(郭靈、王釔力、宋艷芳); 341000 江西 贛州,贛南醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院(郭靈、翟聰聰); 341000 江西 贛州,贛州市病毒感染相關(guān)惡性腫瘤技術(shù)創(chuàng)新中心(衷敬華)

尼拉帕利(niraparib)是一種口服、強(qiáng)效、高選擇性PARP抑制劑(PARP inhibitions,PARPi),目前已獲批用于維持治療的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。無(wú)論乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)基因突變及同源重組修復(fù)缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)狀態(tài)如何,尼拉帕利作為卵巢癌維持治療藥物都可獲益[1-3]。目前各大指南中尼拉帕利單藥維持被推薦為卵巢癌維持治療可選擇的方案之一,廣泛應(yīng)用于臨床,其罕見不良反應(yīng)亟需重視。尼拉帕利常見的不良反應(yīng)包括消化道毒性、神經(jīng)毒性等,個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)其亦可出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件,如骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)[4],目前學(xué)術(shù)界尚無(wú)卵巢癌患者在尼拉帕利治療過(guò)程中發(fā)生獲得性純巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜(acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura, AATP)的病例報(bào)道。本文通過(guò)報(bào)道1例因接受尼拉帕利治療出現(xiàn)AATP的卵巢癌病例,旨在為腫瘤學(xué)界了解尼拉帕利的罕見不良反應(yīng),并提供有效臨床管理策略。

1 病例資料

患者,女性,63歲, 因“發(fā)現(xiàn)盆腔包塊2周”于2021年1月13日在我院就診?；颊哂?020年12月29日體檢彩超提示盆腔包塊,此前無(wú)腹痛、腹脹、陰道流血等不適。2021年1月13日我院門診復(fù)查陰道彩超提示盆腔囊實(shí)性占位,收治入院。婦科查體于右側(cè)附件區(qū)觸及一直徑約10 cm包塊,囊性,無(wú)壓痛,左側(cè)附件區(qū)未及明顯異常。既往史:2003年行宮腔鏡下子宮肌瘤電切術(shù)。入院后全腹部MR檢查示:盆腔囊實(shí)性占位,大小約10.1 cm×8.8 cm×12.9 cm,增強(qiáng)掃描明顯,與周圍組織分界不清,考慮來(lái)源于右側(cè)卵巢囊腺癌可能性大。診斷為:盆腔腫物待查:卵巢腫瘤? 排除手術(shù)禁忌后于2021年1月15日在全麻下行腹腔探查術(shù),術(shù)中見部分大網(wǎng)膜與盆壁粘連,分離粘連后見右側(cè)卵巢囊實(shí)性腫大,約13 cm×10 cm,質(zhì)硬,直腸前壁結(jié)節(jié)樣病灶,大網(wǎng)膜、盆腔腹膜、膀胱前方腹膜散在結(jié)節(jié)樣病灶,術(shù)中快速冰凍切片結(jié)果為右側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性癌,行全麻下全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+直腸切除乙狀結(jié)腸直腸斷端吻合術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)+腸粘連松解術(shù)。術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果示(圖1):“右側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性癌”,子宮肌壁可見腫瘤組織,符合高級(jí)別漿液性癌轉(zhuǎn)移,(左側(cè))輸卵管惡性腫瘤(符合高級(jí)別漿液性癌轉(zhuǎn)移),直腸惡性腫瘤(符合高級(jí)別漿液性癌轉(zhuǎn)移),可見脈管癌栓及神經(jīng)束侵犯,(左腹主動(dòng)脈旁、右腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié))可見癌轉(zhuǎn)移(3/12、2/13),(腹膜轉(zhuǎn)移灶)可見腫瘤組織。術(shù)后診斷為右側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性癌ⅣB期。

圖1 患者卵巢癌術(shù)后病理結(jié)果

術(shù)后分子生物學(xué)檢測(cè)示BRCA1/2陰性及HRD陰性。于2021年2月18日起予TC方案(紫杉醇240 mg+奧沙利鉑200 mg)化療7程,21天為1療程,2程化療后出現(xiàn)IV度骨髓抑制并發(fā)熱,血常規(guī)示:WBC 2.73×109/L ,PLT 69×109/L,NET 0.35×109/L,HGB 118 g/L,給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocytecolony stimulating factor,rhG-CSF)升白治療后好轉(zhuǎn),復(fù)查血常規(guī)示:WBC 5.15×109/L,PLT 125×109/L,NET 2.5×109/L,HGB 124 g/L,后每程化療后進(jìn)行預(yù)防性升白治療后未再出現(xiàn)骨髓抑制。含鉑化療后評(píng)估療效為完全緩解,選擇尼拉帕利作為一線維持用藥。患者體重58 kg,血小板計(jì)數(shù)126×109/L,給藥劑量為200 mg/qd。于2021年8月11日開始服用尼拉帕利靶向治療,治療近3周時(shí)出現(xiàn)Ⅲ度血小板減低,8月30日查血常規(guī)示:PLT 36×109/L,HGB 106 g/L,WBC和NET未見下降。停藥予重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin,rhTPO)升血小板治療,密切監(jiān)測(cè)PLT減少情況,PLT回升至303×109/L恢復(fù)用藥?；謴?fù)用藥后PLT再次降低至38×109/L,遂于2021年12月13日減量至100 mg/d,減量后復(fù)查PLT仍低,為62×109/L,12月20日停藥。2022年1月1日復(fù)查PLT 17×109/L,輸注血小板并予rhTPO升血小板治療后恢復(fù)至86×109/L。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PLT,呈進(jìn)行性下降,最低為4×109/L,停藥后給予升血小板治療效果欠佳,考慮是否為尼拉帕利引起的血液系統(tǒng)疾病。血常規(guī)示三系變化情況如圖2所示,期間出現(xiàn)WBC I度減少,最低時(shí)為3.16×109/L,HGB II度減少,最低時(shí)為81 g/L,予rhG-CSF升白及EPO升紅對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

圖2 使用尼拉帕利后血常規(guī)三系變化圖

圖3 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果

圖4 骨髓活檢結(jié)果

患者于2022年2月8日因“鼻出血2天”返院至血液科就診,查體見雙下肢皮下出血點(diǎn),血常規(guī)示:PLT 9×109/L,WBC 3.70×109/L,NET 1.78×109/L,HGB 98 g/L,完善骨髓常規(guī)+病理活組織檢查,骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示(圖3):有核細(xì)胞增生活躍。巨核細(xì)胞未找到/全片,血小板少見。骨髓病理活檢及免疫組化示(圖4):(1)骨髓有核細(xì)胞增生不均一(造血容量約5%～40%),粒紅比略減低,未見典型不成熟前體細(xì)胞異常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)及熱點(diǎn)現(xiàn)象; (2)粒系以偏成熟階段細(xì)胞為主; (3)紅系稍增生,以中晚幼紅細(xì)胞為主; (4)全片未見巨核細(xì)胞; (5)淋巴細(xì)胞散在分布; (6)骨髓間質(zhì)未見明顯膠原纖維化,未見骨硬化,可見較多骨質(zhì)及脂肪空泡。免疫組化未提示原始細(xì)胞或淋巴細(xì)胞增多,未見腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn),全片未見巨核細(xì)胞。后多次復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)及血細(xì)胞涂片均顯示巨核細(xì)胞少見,血小板少見,且2022年7月髓片可見紅系增生活躍,中、晚幼紅細(xì)胞可見,比例偏高,部分幼紅細(xì)胞伴核小漿少;成熟紅細(xì)胞大小不一,大及嗜堿性紅細(xì)胞較易見,部分中央淡染區(qū)擴(kuò)大(圖3)。結(jié)合患者服用尼拉帕利治療卵巢癌病史及血小板減少動(dòng)態(tài)變化,確診為獲得性純巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜,定期住院輸注血小板及rhTPO治療,可暫時(shí)升高PLT但無(wú)法長(zhǎng)期維持。2022年2月17日開始使用激素治療,并予止血及預(yù)防出血治療,療效不佳。2022年3月18日開始使用促血小板生成素受體激動(dòng)劑(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA)海曲泊帕5 mg/qd升血小板,效果不佳,血小板未見明顯上升趨勢(shì),后換用阿伐曲泊帕20 mg/qd。每2周復(fù)查血象,血小板維持在20×109/L～104×109/L,WBC、NET均在正常值范圍內(nèi),HGB略有減低,維持在90 g/L～111 g/L。2022年4月29日行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè),見B細(xì)胞表面抗原CD19稍升高,無(wú)CD4+、CD8+升高;2023年6月12日完善了CD55/CD59流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè),CD55、CD59表達(dá)正常。

患者于2021年11月開始每3～4個(gè)月復(fù)查腹部MR及腫瘤指標(biāo)情況,均未見明顯異常。2023年6月13日復(fù)查腫瘤指標(biāo):癌胚抗原為0.70 ng/mL;糖類抗原125為8.48 U/mL;腹部MR及胸部CT均未見腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪至截稿前,該患者一般情況尚可,原發(fā)病灶未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。該患者病程概要如圖5所示。

圖5 本例患者病程概要圖略

2 討 論

AATP的特征為骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)明顯減少或完全缺如致血小板計(jì)數(shù)顯著減少,而其他細(xì)胞系均正常。本例患者在整個(gè)治療過(guò)程中有輕到中度的貧血,檢查貧血三項(xiàng)示鐵蛋白升高,骨髓細(xì)胞涂片見部分紅細(xì)胞中央淡染區(qū)擴(kuò)大,考慮為長(zhǎng)期出血導(dǎo)致的小細(xì)胞低色素貧血。有文獻(xiàn)表明ATTP后期會(huì)出現(xiàn)貧血表現(xiàn),且多為小細(xì)胞低色素性貧血,這與本例患者的表現(xiàn)一致[5-6]。診斷AATP需和特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)、再生障礙性貧血 (aplastic anemia,AA)及MDS、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征(aplastic anemia-paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome,PNH)相鑒別,ITP主要是由于自身抗血小板抗體使得外周血小板減少,骨髓巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常,伴有成熟障礙,本例患者骨髓巨核細(xì)胞明顯減少。AA患者一般有三系減少,本例患者只有PLT減少,伴慢性失血導(dǎo)致的小細(xì)胞低色素貧血。MDS是一種造血干細(xì)胞克隆性疾病,以外周血全血細(xì)胞減少,骨髓病態(tài)造血為特點(diǎn),且有特征性的ALIP,本例患者骨髓病理活檢未見ALIP。通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞表面 CD55、CD59的缺乏可以作為診斷 PNH 最直接的證據(jù)[7],本例患者細(xì)胞表面CD55、CD59表達(dá)正常,因此可排除PNH。本例患者多次完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查,均未見/少見巨核細(xì)胞,骨髓紅系及粒系代償性輕度增生活躍,白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也無(wú)明顯改變,符合AATP的診斷。

上皮性卵巢癌長(zhǎng)期位居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤死亡率第1位[8]。由于早期篩查手段的缺乏且其早期臨床癥狀具有非特異性,發(fā)現(xiàn)時(shí)多已晚期,且預(yù)后差。卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及術(shù)后含鉑藥物化療[9]。盡管首次一線化療后有效率可達(dá)約70%,但仍有70%患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā),5年生存率不足50%[10]。PARPi的出現(xiàn)將卵巢癌的治療模式由被動(dòng)等待復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極維持治療以延緩復(fù)發(fā)。

PARPi的作用機(jī)制包括抑制PARP酶活性以及通過(guò)“捕獲”受損DNA上的PARP酶來(lái)增加PRAP-DNA復(fù)合物的形成,阻止損傷的DNA修復(fù)[11]。除DNA損傷修復(fù)外,PARP酶還參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、有絲分裂、細(xì)胞死亡、端粒長(zhǎng)度和細(xì)胞內(nèi)代謝[12]。人類共有17種PARP酶[13],其中PARP-1占整個(gè)PARP家族活性的85%～90%,PARP-2占10%～15%,而其他PARP家族成員的活性甚微。PARP酶在人體骨骼、骨髓以及血液中均有分布,PARPi的選擇性不高,在用藥過(guò)程中,“脫靶作用”即PARPi作用于除外PARP1的其他PARP家族成員,引發(fā)藥物不良反應(yīng)[14]。因此,致力于針對(duì)PARP1的高選擇性設(shè)計(jì)以減少毒副作用的發(fā)生是學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。目前AATP的病因尚不明確,已有研究表明部分藥物或病毒感染、自身免疫性疾病、酗酒、放射線等多種因素可能與該病有關(guān)聯(lián),PARPi導(dǎo)致AATP的原因是否與骨髓及血液中分布的PARP酶有關(guān),還需要更多的研究證實(shí)。

PARPi的毒性常見的主要包括疲憊、血液系統(tǒng)毒性(貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少)、胃腸道毒性(惡心、嘔吐)、 腎毒性和較為少見的神經(jīng)系統(tǒng)毒性、呼吸系統(tǒng)毒性、循環(huán)系統(tǒng)毒性、肌肉骨骼系統(tǒng)毒性等[15-17]。其中,血液系統(tǒng)毒性是目前已上市的PARPi最易導(dǎo)致用藥中斷的原因,需引起重視[18]。研究表明,PARPi血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為貧血47.8%,中性粒細(xì)胞減少39.6%,血小板減少23.0%[19]。不同的PARPi的毒性譜和毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度存在差異,尼拉帕利與血液學(xué)毒性顯著相關(guān)[20],本研究患者以血小板減少為首發(fā)不良反應(yīng),并且出現(xiàn)重度血小板減少。Berek等[21]研究發(fā)現(xiàn),尼拉帕利用藥劑量減少至 200 mg或100 mg的患者的無(wú)進(jìn)展生存期與保持在300 mg起始劑量的患者一致。因此,劑量減少及暫時(shí)停藥并不會(huì)對(duì)患者的預(yù)后有明顯影響,對(duì)于嚴(yán)重不良事件(serious adverse events,SAEs)的發(fā)生,干預(yù)SAEs應(yīng)優(yōu)先于卵巢癌的維持治療。

此外,使用PARPi的人群中0.5%～2%可能出現(xiàn)MDS、AML等SAEs[4]。最新研究顯示,接受PARPi治療患者M(jìn)DS/AML發(fā)生率為0.73%[22]。而在Zhao等[23]的研究中表明,4種PARPi引起的MDS和AML平均病死率分別為37.96%和60.41%。實(shí)體瘤化療相關(guān)MDS/AML診斷后的總生存期(overall survival,OS)很差,死亡率為78.4%,中位總生存期為7個(gè)月[24]。面對(duì)高死亡率的罕見不良事件,PARPi的不良反應(yīng)管理顯得尤為重要。雖然尼拉帕利所致AATP的死亡率目前沒有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),但在發(fā)現(xiàn)血小板減少時(shí)及時(shí)減量停藥并予對(duì)癥處理,使得本病例患者療效及生存質(zhì)量得到提升。研究證實(shí),PARPi治療后血小板減少常常發(fā)生在用藥后第1個(gè)月[16]。因此,對(duì)血小板減少的管理需要在用藥早期就進(jìn)行。本研究該患者診療過(guò)程中,及時(shí)發(fā)現(xiàn)并嚴(yán)格按照ASCO發(fā)布的PARPi管理指南[25]和PARP抑制劑不良反應(yīng)管理專家共識(shí)[26]處理了血小板減少的不良反應(yīng)。在臨床用藥管理過(guò)程中,我們應(yīng)密切警惕此類罕見不良事件的發(fā)生。

AATP是以骨髓選擇性巨核細(xì)胞再生不良伴血小板減少,而其他造血成份基本正常為特征的一組骨髓造血衰竭綜合征,臨床上少見[27],本研究患者為藥物源性AATP,雖發(fā)現(xiàn)血小板減低開始就經(jīng)驗(yàn)性使用激素治療,但療效不佳。完善淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè),見B細(xì)胞表面抗原CD19稍升高,無(wú)CD4+、CD8+升高,遂未繼續(xù)選用免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)孢素A及激素治療,而是選用TPO-RA聯(lián)合輸注血小板等支持療法。海曲泊帕與阿伐曲泊帕都是小分子非肽類TPO-RA,模擬內(nèi)源性血小板生成素(thrombopoietin,TPO),結(jié)合于受體跨膜區(qū),刺激來(lái)自骨髓祖細(xì)胞的巨核細(xì)胞增殖和分化,從而增加血小板生成[28]。海曲泊帕存在酰肼結(jié)構(gòu),易與金屬陽(yáng)離子發(fā)生螯合,一旦形成螯合物,血液中的藥物暴露量便顯著降低,藥效也會(huì)降低。本例患者服用海曲泊帕療效不佳可能與之相關(guān)。而阿伐曲泊帕不存在酰肼結(jié)構(gòu),不會(huì)和金屬陽(yáng)離子發(fā)生螯合,與其他TPO-RA相比,不會(huì)導(dǎo)致血藥濃度降低而影響藥效,且阿伐曲泊帕不會(huì)與TPO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TPO-R,可以與TPO協(xié)同作用,增加血小板的生成[29]。

針對(duì)亞洲人群卵巢癌尼拉帕利一線維持治療的PRIME研究得出,非BRCA基因突變及HRD陰性患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)分別為19.3個(gè)月和14個(gè)月[30]。本研究該患者目前的PFS已達(dá)23個(gè)月,取得了較好的臨床療效。在應(yīng)用PARPi延長(zhǎng)卵巢癌患者PFS和OS的同時(shí),也要積極地做好不良反應(yīng)的管理。在尼拉帕利臨床應(yīng)用時(shí),需嚴(yán)格按照PARPi不良反應(yīng)管理的指南和專家共識(shí),在用藥初期即定期監(jiān)測(cè)血象,根據(jù)血小板下降程度選擇不同的處理策略,并警惕MDS/AML及繼發(fā)性AA的發(fā)生,盡量在延長(zhǎng)患者OS的同時(shí)提升患者的生存質(zhì)量。

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