伍麗帆,胡煜琳

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)是一組以血清中能夠檢測(cè)到自身抗體ANCA為特點(diǎn)最突出的系統(tǒng)性小血管炎,包括3種亞型:肉芽腫性多血管炎(GPA)、嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(EGPA)及顯微鏡下多血管炎(MPA)[1]。AAV的ANCA熒光染色模型主要有2種類(lèi)型:一種在間接免疫熒光檢測(cè)中呈現(xiàn)細(xì)胞核周?chē)旧暮酥苄?p-ANCA),另一種是細(xì)胞漿的彌散顆粒型染色的胞漿型(c-ANCA)。p-ANCA的主要靶抗原為髓過(guò)氧化物酶(MPO),c-ANCA的主要靶抗原是絲氨酸蛋白酶3(PR3)[2]。AAV患病率為200/百萬(wàn)人,發(fā)病率為12～20/(百萬(wàn)·年)[3]。使用糖皮質(zhì)激素治療前,2年內(nèi)的病死率高達(dá)93%,主要死因?yàn)槟I臟和呼吸衰竭[4]。由于免疫抑制療法的出現(xiàn),極大地改善了AAV的結(jié)局。規(guī)范化的免疫治療可將5年生存率可提高至≥70%[5]。AAV容易復(fù)發(fā),且相關(guān)治療藥物不良反應(yīng)較大,是該病患者病死率居高的原因之一,也是治療此類(lèi)患者的主要挑戰(zhàn)。小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物是維持期AAV的基本方案,但有較高的復(fù)發(fā)率和藥物毒性反應(yīng)。近年來(lái)歐洲腎病學(xué)會(huì)指南推薦利妥昔單抗(RTX)治療AAV,因而進(jìn)一步探索RTX維持治療AAV的復(fù)發(fā)率尤為重要。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、Embase、PubMed、Cochrane Library,檢索時(shí)間為建庫(kù)開(kāi)始至2022年3月,查找所有關(guān)于RTX治療AAV的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)公開(kāi)發(fā)表的RCTs;(2)經(jīng)臨床診斷為AAV,包括GPA、MPA、EGPA和腎臟局限型血管炎;(3)試驗(yàn)組采用RTX,對(duì)照組為安慰劑或其他治療AAV藥物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非RCTs研究;(2)文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、會(huì)議摘要及藥理學(xué)等基礎(chǔ)研究;(3)文獻(xiàn)僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整;(4)回顧性研究;(5)未完成的研究;(6)非英文和中文報(bào)告的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn),按照納入和排除的標(biāo)準(zhǔn),兩人交叉核對(duì),意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三者意見(jiàn)解決分歧,使用Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者根據(jù)Cochrane手冊(cè)推薦隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),以“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”進(jìn)行判斷。對(duì)比篩選結(jié)果,意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三者意見(jiàn)解決分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。使用比值比(OR)作為效應(yīng)指標(biāo),區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間(95%CI)。當(dāng)P≥0.10且I2≤50%時(shí)可認(rèn)為各研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若各研究間具有異質(zhì)性(P<0.10或I2>50%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到234篇文獻(xiàn),最終納入7篇文獻(xiàn),檢索流程圖及納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)圖1、表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 有6篇提及隨機(jī)方法,1篇只提及“隨機(jī)”字樣。數(shù)據(jù)完整,無(wú)選擇性報(bào)告。有4篇為非盲法,1篇不清楚是否采用盲法。1篇不清楚是否分配隱藏。Charles 2020、Specks 2013有選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn),見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總復(fù)發(fā)率:7篇文獻(xiàn)均報(bào)告了總復(fù)發(fā)率,各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01,I2=62%),使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組總復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.58,95%CI(0.27～1.22),P=0.15],見(jiàn)圖3。

圖3 對(duì)照組與試驗(yàn)組總復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.2 不同時(shí)間復(fù)發(fā)率分析:2篇文獻(xiàn)報(bào)道了12個(gè)月的復(fù)發(fā)率,2篇文獻(xiàn)報(bào)道了28個(gè)月的復(fù)發(fā)率,分為2個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,12個(gè)月的復(fù)發(fā)率P=0.71,I2=0%;28個(gè)月的復(fù)發(fā)率P=0.48,I2=0%,均使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,12個(gè)月的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.83,95%CI(0.32～10.48),P=0.50];28個(gè)月的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.19,95%CI(0.09～0.41),P<0.000 1],見(jiàn)圖4。

圖4 對(duì)照組與試驗(yàn)組不同時(shí)間復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.3 不同疾病類(lèi)型復(fù)發(fā)率分析:根據(jù)AAV臨床類(lèi)型分為GPA及MPA 2個(gè)亞組。其中2篇文獻(xiàn)均報(bào)道了GPA及MPA的復(fù)發(fā)率,以此進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,GPA的復(fù)發(fā)率P=0.42,I2=0%;MPA的復(fù)發(fā)率P=0.91,I2=0%,均使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組GPA的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組[OR=0.18,95%CI(0.08～0.44),P<0.000 1];MPA的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.24,95%CI(0.03～1.71),P=0.15],見(jiàn)圖5。

圖5 對(duì)照組與試驗(yàn)組不同疾病類(lèi)型復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.4 不同ANCA類(lèi)型復(fù)發(fā)率分析:根據(jù)ANCA類(lèi)型不同分為PR3-ANCA及MPO-ANCA 2個(gè)亞組。其中2篇文獻(xiàn)報(bào)道了PR3-ANCA及MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率,以此進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,PR3-ANCA的復(fù)發(fā)率P=0.40,I2=0%,使用固定效應(yīng)模型;MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率P=0.10,I2=62%,使用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組PR3-ANCA的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組[OR=0.26,95%CI(0.10～0.66),P=0.005];2組MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.51,95%CI(0.02～11.99),P=0.68],見(jiàn)圖6。

圖6 對(duì)照組與試驗(yàn)組不同ANCA類(lèi)型復(fù)發(fā)率森林圖

2.4 敏感性分析 逐一剔除每項(xiàng)研究,對(duì)剩余研究重新進(jìn)行Meta分析,將新的合并效應(yīng)值與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較,結(jié)果顯示各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)均無(wú)明顯變化,提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討 論

研究顯示,AAV的常用治療藥物復(fù)發(fā)率較高,誘導(dǎo)緩解后約1/3 AAV在18個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā),25%～70%在維持緩解超過(guò)10年仍可復(fù)發(fā)[13-14]。提示AAV治療需要尋找復(fù)發(fā)率更低的藥物。外周血B細(xì)胞活化與AAV疾病活動(dòng)和器官受累相關(guān)。RTX是一種靶向CD20的單克隆抗體,可選擇性殺傷并清除B細(xì)胞,減輕機(jī)體免疫反應(yīng)[15]。RTX為治療AAV的藥物,其有效性及安全性已基本得到證實(shí),但RTX治療AAV的復(fù)發(fā)率尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。

本研究旨在比較RTX與其他藥物治療AAV的復(fù)發(fā)率。與早期系統(tǒng)評(píng)價(jià)相比,本研究納入文獻(xiàn)更多,樣本量更大,且進(jìn)行了亞組分析。本研究結(jié)果顯示,RTX在12個(gè)月的復(fù)發(fā)率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,28個(gè)月的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,提示RTX的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更低。Jones等[7]在24個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率RTX與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示RTX治療AAV時(shí)要降低復(fù)發(fā)率,持續(xù)時(shí)間可能為24～28個(gè)月,但最佳持續(xù)時(shí)間仍有待進(jìn)一步研究探討。對(duì)于不同疾病類(lèi)型,RTX在GPA的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,而在MPA中未觀察到差異,這與納入該亞組分析的Guillevin等[10]及Charles等[12]研究結(jié)果相一致。對(duì)于不同ANCA類(lèi)型的患者,本研究的亞組分析提示,RTX在PR3-ANCA的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組,2組在MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率未觀察到明顯差異。但該亞組分析有一定的缺點(diǎn),首先納入Jones等[7]及Guillevin等[10]均為非盲法研究,可能對(duì)研究結(jié)果造成一定干擾;其次,納入的原始研究MPO-ANCA患者均較少,可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效降低;再次,未納入ANCA陰性的患者進(jìn)行比較,故該分析結(jié)果不能外推至ANCA陰性患者。對(duì)于總復(fù)發(fā)率,試驗(yàn)組與對(duì)照組未觀察到差異,與Guillevin等[10]、Terrier等[11]、Charles等[12]研究結(jié)果不一致,首先可能由于各研究質(zhì)量不一致,其次原始研究時(shí)間均≥28個(gè)月,考慮也與隨訪(fǎng)時(shí)間有關(guān)。

本研究存在一定的局限:(1)AAV總體發(fā)病率較低,且RTX價(jià)格昂貴,相關(guān)研究較少;(2)各研究間質(zhì)量不一致,可能對(duì)結(jié)果造成影響;(3)部分研究為非盲法研究,存在一定局限性;(4)EGPA因發(fā)病機(jī)制差異,在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率均少,目前暫無(wú)EGPA的研究成果發(fā)布,故本研究的結(jié)論對(duì)于EGPA有一定局限性;(5)納入的文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn),西方人群以GPA為主,納入的研究以GPA居多,而我國(guó)人群以MPA為主。

綜上所述,RTX可降低AAV的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率,但最佳持續(xù)時(shí)間有待進(jìn)一步研究探討。RTX可降低PR3-ANCA陽(yáng)性的AAV的復(fù)發(fā)率,且用于GPA的復(fù)發(fā)率低于環(huán)磷酰胺(CTX)/硫唑嘌呤(AZA),而對(duì)于MPO-ANCA陽(yáng)性的患者及MPA患者目前未觀察到明顯差異,需要更進(jìn)一步研究。我國(guó)發(fā)病以MPA為主,且CTX/AZA成本更低廉,故臨床用藥時(shí)可綜合評(píng)估患者病情、藥物有效性、安全性、復(fù)發(fā)率、經(jīng)濟(jì)成本等多個(gè)因素選擇藥物。對(duì)于EGPA,目前進(jìn)行的REAVOS研究是第一個(gè)評(píng)估RTX作為EGPA誘導(dǎo)緩解治療的前瞻性試驗(yàn),期待該研究成果的發(fā)布,同時(shí)也期待我國(guó)的高質(zhì)量、大樣本RCTs,為我國(guó)AAV的治療提供循證依據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突