武曉旭 張俊萍

肺癌包括小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung concer,NSCLC),其中NSCLC約占85%[1]。腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者生活質(zhì)量并縮短其生存期的主要原因。在NSCLC中,約11%的腺癌患者初治時(shí)可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移,而在小細(xì)胞肺癌中,約10%的患者初診時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移,在治療過程中其發(fā)生率高達(dá)40%～50%[1]。腦轉(zhuǎn)移瘤包括腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移(brain parenchymal metastasis,BPMs)及腦膜轉(zhuǎn)移(leptomeningeal metastasis,LM)。LM對(duì)于肺癌患者而言是災(zāi)難性并發(fā)癥,此類患者預(yù)后較差,未經(jīng)治療的 BPMs 患者中位總生存期(middle overall survival,mOS)僅為2～6個(gè)月,而未接受治療的LM患者mOS僅為4～6周[2],是肺癌患者死亡的主要原因。因此,預(yù)防肺腺癌患者腦轉(zhuǎn)移可能是改善此類患者生存期的重要手段。近年來隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移研究的不斷深入,診斷方法及治療技術(shù)也逐漸完善,全腦放射治療、分子靶向治療、抗血管生成治療及免疫治療逐漸進(jìn)入人們的視線,為使肺癌腦轉(zhuǎn)移患者受益。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn)與影像學(xué)檢查 BMPs和LM的臨床表現(xiàn)既有共同之處,也有各自的特征。二者都會(huì)出現(xiàn)顱高壓癥狀(頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫),但是,BPMs患者又具有其特殊的的局灶性癥狀和體征,包括性情改變、反應(yīng)遲鈍、癡呆;癲癇發(fā)作;感覺、運(yùn)動(dòng)障礙;視野損害等。而LM患者,其臨床癥狀比較復(fù)雜,并因腫瘤侵犯部位不同而變化,缺乏特異性,表現(xiàn)為:(1)腦部癥狀:癲癇發(fā)作,意識(shí)下降;視乳頭水腫。(2)顱神經(jīng)受累:復(fù)視;聽力下降;面神經(jīng)麻痹等。(3)脊髓癥狀:截癱,二便障礙,神經(jīng)根痛等[1-3]。影像學(xué)方面,顱腦增強(qiáng)MRI是對(duì)疑似腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)放射學(xué)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。典型腦轉(zhuǎn)移瘤MRI 可見占位效應(yīng),周圍伴水腫。相反,LM 往往不表現(xiàn)占位效應(yīng),多為大腦半球和顱神經(jīng)的線樣或結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化。顱腦CT較MRI不敏感,應(yīng)限于有MRI禁忌證的患者。正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG-PET)是顱外腫瘤PET顯像中應(yīng)用最廣泛的顯像劑,與CT相比,它可以檢測(cè)到更多的顱外轉(zhuǎn)移,從而提高分期的準(zhǔn)確性,特別是在患有不明原發(fā)腫瘤的腦轉(zhuǎn)移患者中。然而,正常腦的區(qū)域性高FDG攝取極大限制了FDG-PET檢測(cè)腦轉(zhuǎn)移的靈敏度。故在包括腦轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的腦腫瘤患者中MRI優(yōu)于FDG-PET[4-6]。

1.2 腦脊液檢測(cè)及其意義 已知腦轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性。但腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的敏感度在第一次腰椎穿刺時(shí)僅為44%～67%,在反復(fù)取樣后提高到84%～91%[6]。然而,隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,腦轉(zhuǎn)移患者的早期診斷率得到提升。

傳統(tǒng)的液體活檢標(biāo)本為外周血,但由于血腦屏障的存在,血漿對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者ctDNA的檢出率較差,研究表明腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液的ctDNA檢出率及突變豐度均優(yōu)于外周血,分別是(81.5% vs 62.5%、43.64% vs 4.58%),并在腦脊液細(xì)胞學(xué)結(jié)果持續(xù)陰性的患者中腦脊液 ctDNA具有一定的診斷能力[7-8]。此外,與血液相比,腦脊液中除表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)突變之外,還可檢測(cè)出KIT、PIK3CA、PTEN、STK11等基因的突變。而與BPMs相比,在腦脊液cfDNA中,LM患者更易檢測(cè)到罕見的EGFR突變(G719A、L861Q、L703P和G575R),為(54.5% vs 10%)[9]。而除了腦脊液特有突變之外,與血液或腫瘤組織相比,腦脊液中同時(shí)出現(xiàn)EGFR/RB1雙重陽性和EGFR/TP53/RB1三重陽性頻率較高,后者約占所有EGFR陽性肺腺癌的5%,而這些共突變與小細(xì)胞肺癌(SCLC)轉(zhuǎn)化(7/39例,18%)和低存活率(38%)相關(guān)[10-11]。并發(fā)現(xiàn)在腦脊液中還檢測(cè)到CTNNB1和EGFR共突變、CDKN2A缺失和EGFR擴(kuò)增,均為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后不良因素[12-13]。而與原發(fā)腫瘤組織相比,腦脊液 ctDNA檢出率顯著低于原發(fā)腫瘤組織(59.09% vs 91.84%),目前基于顱內(nèi)最大病灶直徑、所有顱內(nèi)病灶與腦室最短距離構(gòu)建出一種多元預(yù)測(cè)模型,通過此模型,腦脊液 ctDNA的檢出率由58.18%顯著提高到81.81%,可使腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者避免不必要的檢查,最大程度地提高腦脊液 ctDNA檢出率,可使患者臨床獲益最大化[14]。

然而,除了運(yùn)用腦脊液基因檢測(cè)進(jìn)行早期診斷、精準(zhǔn)治療及分析患者預(yù)后之外,還可在治療過程中通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液基因突變豐度來評(píng)估療效。

2 治療

除局部手術(shù)及放射治療外,化療、靶向治療、免疫治療及抗血管生成也可用于肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者,治療方案的選擇,需根據(jù)患者基本情況,如病理類型、基因檢測(cè)結(jié)果、身體狀況及既往治療情況進(jìn)行評(píng)估,以改善生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。

2.1 手術(shù) 腦轉(zhuǎn)移瘤可引起顱內(nèi)高壓、腦水腫等壓迫癥狀,同時(shí)可能出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能障礙及癲癇發(fā)作等癥狀,而就單個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤,手術(shù)切除則是最好的治療方式,可迅速緩解上述癥狀。對(duì)于有癥狀且腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3個(gè)的腦轉(zhuǎn)移患者可選擇局部手術(shù)治療;若腫瘤最大直徑>3 cm者,一般不適合放射治療,宜首選手術(shù);而對(duì)位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤,原則上不首選外科手術(shù)。對(duì)于LM的患者來說,可植入Ommaya儲(chǔ)液囊行鞘內(nèi)化療,若合并腦積水的患者,可行腦室-腹腔分流術(shù)以降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀,但其可能會(huì)增加腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

2.2 放射治療 除手術(shù)治療外,放療也是局部治療的主要方法之一,可縮小腦轉(zhuǎn)移瘤病灶并可緩解其導(dǎo)致的壓迫癥狀。立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)對(duì)于病變較大(直徑>3 cm)或病變靠近危險(xiǎn)結(jié)構(gòu)的患者(如腦干或預(yù)照射患者)優(yōu)先。既往研究表明,SRS對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病變數(shù)目有限的患者,具有較好的局部控制和功能狀態(tài),對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者,生存期延長(zhǎng)[16]。而對(duì)于超過4個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的患者,其證據(jù)有限。研究顯示SRS治療1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤和4～10個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的總生存期方面沒有區(qū)別,但4～10個(gè)轉(zhuǎn)移瘤患者接受治療后發(fā)生新的腦轉(zhuǎn)移的可能性更大[16-18]。全腦放射治療(whole brain radiotherapy,WBRT)用于局部治療后的鞏固治療,或多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移的患者[5]。Brown等[19]研究稱WBRT與SRS相比,雖然患者mOS無明顯差異,但患者認(rèn)知功能下降在WBRT后更為明顯。有研究稱保護(hù)海馬WBRT治療,可以減輕WBRT對(duì)于認(rèn)知功能的影響,但仍還需大量研究數(shù)據(jù)證明[17]。

目前針對(duì)放療聯(lián)合全身治療的應(yīng)用也得到廣泛研究,聯(lián)合作用使血腦屏障通透性增加,使得藥物更好的發(fā)揮作用。一項(xiàng)針對(duì)EGFR突變NSCLC BPM患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)接受不同的治療方案的回顧性研究表明,SRS序貫TKI治療組、WBRT后序貫TKI組及TKI后序貫SRS/WBRT組,其mOS分別為46個(gè)月、30個(gè)月和25個(gè)月(P<0.001),表明預(yù)先使用EGFR TKI與較低總生存期(OS)相關(guān),而SRS序貫EGFR TKI組OS最長(zhǎng),獲益更多[20-21]。另有研究分析了ICI+SRS的治療效果及給藥時(shí)機(jī),同時(shí)應(yīng)用SRS+ICI治療顯著延長(zhǎng)了mOS 12.9 vs 14.5 vs 24.7個(gè)月(單獨(dú)SRS vs非同時(shí)SRS+ICI vs同時(shí)SRS+ICI),表明同時(shí)應(yīng)用免疫及SRS治療比序貫更能改善患者OS[22-23]。而對(duì)于抗血管生成藥物來說,WBRT/SRS聯(lián)合貝伐單抗組的總體ORR和DCR分別為57.1% 和100%,放療的總體療效得到改善,并減少了BPM的腫瘤周圍水腫,同時(shí)也沒有增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2.3 全身化療及鞘內(nèi)注射化療 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,由于血腦屏障的存在,腦脊液中化療藥物濃度較低,治療效果一般。但對(duì)無癥狀及未檢測(cè)到基因突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者來說,化療仍然是綜合治療中不可或缺的重要手段。培美曲塞作為NSCLC一線化療藥物,具有良好的細(xì)胞毒性,其對(duì)顱內(nèi)病灶有控制作用。在一項(xiàng)評(píng)估培美曲塞+順鉑一線治療NSCLC多發(fā)性無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者療效的研究中,顱內(nèi)反應(yīng)率為41.9%,顱外反應(yīng)率為34.9%[25]。而就LM來說,鞘內(nèi)化療也是一種重要的治療手段。鞘內(nèi)化療繞過血腦屏障,可直接進(jìn)入CSF,是一種局部治療,可避免全身化療帶來的不良反應(yīng)。常見的鞘內(nèi)注射藥物為甲氨蝶呤、阿糖胞苷及塞替派,但其對(duì)NSCLC-LM效果一般。Fan等[26]研究表明鞘內(nèi)注射培美曲塞的mOS為9個(gè)月(6.6～11.4個(gè)月),臨床反應(yīng)率為84.6%,可有效緩解患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,促進(jìn)腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰,并表明50 mg為推薦劑量,其安全性可控,可作為靶向治療失敗后的有效治療方案。

2.4 靶向治療 靶向治療是最重要的治療手段,其出現(xiàn)將NSCLC帶入了“精準(zhǔn)治療”的時(shí)代,常見的有EGFR突變及ALK突變。

2.4.1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs):EGFR是肺腺癌最常見突變基因,更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。一代(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)及二代(阿法替尼)EGFR-TKIs對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效有限,且容易發(fā)生耐藥。但相關(guān)研究表明,厄洛替尼較吉非替尼CSF滲透率高,臨床獲益更大[27-28]。阿法替尼CSF滲透率為(2.45 ± 2.91)%,客觀緩解率(ORR)為27.3%,中位無進(jìn)展生存期(progression-Free-sunival,PFS)和mOS為2.0、3.8個(gè)月,可有效治療肺癌腦轉(zhuǎn)移[29]。奧希替尼作為三代TKI藥物,有更高的血腦屏障穿透率。研究顯示,在治療 T790M突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中,奧希替尼組中位PFS 較鉑加培美曲塞組明顯延長(zhǎng),3 級(jí)或更高級(jí)不良事件發(fā)生率更低[30]。BLOOM研究結(jié)果顯示,既往應(yīng)用EGFR-TKIs治療后進(jìn)展且伴有LM的NSCLC患者,后續(xù)應(yīng)用奧希替尼治療的顱內(nèi)ORR為62%,顱內(nèi)緩解時(shí)間為15.2個(gè)月[31]。除奧希替尼外,阿美替尼是國(guó)內(nèi)首個(gè)第三代 EGFR 靶向藥,在治療腦轉(zhuǎn)移方面,ORR 為 61.5%,影像也證實(shí),在治療后的6周及12周,腦轉(zhuǎn)移瘤顯著縮小甚至消失。但其對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制能力較奧希替尼差,且3 級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率高[32-33]。同樣作為三代TKI藥物,伏美替尼在EGFR T790M突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中表現(xiàn)出較好療效,顱內(nèi) ORR為66%,中位PFS為11.6個(gè)月,安全性可控[34]。FAVOUR 1研究顯示伏美替尼在EGFR ex20ins NSCLC中顯示良好的抗腫瘤活性,未見≥3級(jí)不良反應(yīng),但對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)上缺乏,期待進(jìn)一步研究[35]。

2.4.2 間變淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lympoma-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI):ALK是肺腺癌另一常見突變基因,易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。目前臨床上常用的一代ALK-TKI是克唑替尼,早期研究表明,與化療組相比,克唑替尼組患者的PFS 和 OS 更長(zhǎng)。但患者易在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)耐藥,并出現(xiàn)新發(fā)顱內(nèi)進(jìn)展[36]。而作為二代ALK-TKI的賽瑞替尼更易透過血腦屏障,ASCEND-7研究表明,無論BM患者之前是否接受過放療及ALK-TKI治療,賽瑞替尼 750 mg對(duì)其均有較好的顱內(nèi)控制率及疾病控制率,對(duì)LM患者來說,其全身ORR為16.7%,無病生存期(DCR)為66.7%,mOS為7.2個(gè)月[37]。ASCEND-8研究中對(duì)基線有腦轉(zhuǎn)移的ALK陽性NSCLC患者采用賽瑞替尼450 mg治療,其ORR為75.0%,DCR為91.7%,高于750 mg治療的ORR和DCR(52.4%和76.2%),3年P(guān)FS高達(dá)58.9%,并表現(xiàn)出較低的胃腸道不良反應(yīng),安全性顯著提升[38]。勞拉替尼與克唑替尼相比,同樣作為一線治療,勞拉替尼組表現(xiàn)出較高的顱內(nèi)控制率及疾病控制率,顱內(nèi)ORR為(82% vs 23%),顱內(nèi)完全緩解(CR)率為(71% vs 8%)[39]。但其對(duì)于合并LM數(shù)據(jù)尚缺乏,仍需進(jìn)一步研究。

2.5 抗血管生成治療 貝伐珠單抗對(duì)腫瘤新生血管的形成具有抑制作用,同時(shí)可以增加血腦屏障的穿透性。目前有研究表明貝伐珠單抗對(duì)BM及LM有一定治療作用,并且不會(huì)增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[40]。同時(shí)試驗(yàn)表明貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI 療效更佳,EGFR-TKI 聯(lián)合貝伐單抗與單用貝伐珠單抗相比,顱內(nèi)ORR為66.1%,顱內(nèi)緩解期為14個(gè)月,OS為29.6個(gè)月,均明顯增加[41]。此外,貝伐單抗通過抑制 VEGF,對(duì)腦部壞死區(qū)周圍的血管發(fā)揮作用,減輕腦放療后腦組織水腫,對(duì)放射性腦壞死也有一定作用[42-43]。所以,貝伐珠單抗可作為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的另一治療選擇。

2.6 免疫治療 大腦為體內(nèi)的“免疫豁免”器官之一,由于血腦屏障的存在,導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法穿透大腦。但隨著對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的研究,這種傳統(tǒng)觀點(diǎn)已經(jīng)被打破。腫瘤腦轉(zhuǎn)移時(shí),血腦屏障遭到破壞,隨著外周血循環(huán)中多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn),腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)生巨大變化。而隨著連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)及頸深淋巴結(jié)的淋巴管的發(fā)現(xiàn),更加解釋了免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用于腦轉(zhuǎn)移瘤的機(jī)制:一方面,免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能依賴于從顱外腫瘤和淋巴組織(如外周頸深淋巴結(jié))中成功激活的循環(huán)T細(xì)胞,穿過血腦屏障,作用于腦轉(zhuǎn)移瘤;另一方面,一些治療性抗體可直接穿透血腦屏障并作用于腦轉(zhuǎn)移瘤中的常駐T細(xì)胞以發(fā)揮抗腫瘤作用[44-45]。Checkmate 017和057 Ⅲ期試驗(yàn)證明了納武單抗作為NSCLC二線治療的療效,其中包括了無癥狀腦轉(zhuǎn)移的患者,且并沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[46]。研究表明,帕博利珠單抗聯(lián)合化療(培美曲塞鉑類)可顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的 PFS(9.0個(gè)月vs 4.9個(gè)月)和OS(22.0個(gè)月vs 10.7個(gè)月)[47]。OAK 研究表明,阿特珠單抗在治療無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者中,其mOS較多西他賽組長(zhǎng)(16個(gè)月 vs 11.9個(gè)月)[45-48]。細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4抑制劑伊匹單抗作為單藥治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效研究有限。期待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證免疫療法的療效性及安全性。

綜上所述,腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因,而LM由于發(fā)現(xiàn)的較晚,預(yù)后尤為差。癌癥的早期診斷對(duì)腫瘤患者的預(yù)后及5年生存率有著重要的作用,隨著液體活檢的發(fā)展及不斷應(yīng)用,腦脊液ctDNA檢測(cè)相對(duì)提高了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的早期診斷率,同時(shí)利用二代測(cè)序?yàn)榛颊咛峁┝司珳?zhǔn)的治療依據(jù),根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果,精準(zhǔn)選擇靶向及免疫治療藥物,能夠延長(zhǎng)患者的生存期。然而目前針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者腦脊液基因檢測(cè)的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用結(jié)合較為有限,仍然需要進(jìn)一步研究來提高其敏感度及精密度,充分發(fā)揮基因檢測(cè)在早期診斷及精準(zhǔn)治療中的價(jià)值,為腦轉(zhuǎn)移患者帶來新的希望。