張凱新 王寧杰 和瑞欣 張敏 何佳桐 韓凱勛 李偉明

近年,免疫學(xué)研究中的核心組成部分之一是免疫因子的研究。巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生并介導(dǎo)免疫反應(yīng)的因子,統(tǒng)稱為淋巴因子。淋巴因子的功能不僅是傳遞細(xì)胞免疫的信息,而且有分泌淋巴樣活性分子的細(xì)胞也不僅僅是淋巴細(xì)胞。所以把具有介導(dǎo)免疫反應(yīng)功能的由淋巴、巨噬等細(xì)胞分泌的活性因子稱為淋巴因子,又統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。王鳳華等[1]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子對(duì)診斷肺癌高?；颊叩拿舾卸容^高,具有較理想的診斷價(jià)值。提示高危肺癌患者血清內(nèi)炎性因子的表達(dá)量增加明顯,需引起臨床重視。腫瘤局部免疫微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在著緊密關(guān)系,機(jī)體免疫力的降低與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在著正向相關(guān)的關(guān)系。肖輝輝[2]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤局部免疫微環(huán)境息息相關(guān),與患者免疫力降低也有很大的關(guān)系。而免疫功能的改變會(huì)對(duì)應(yīng)改變血清細(xì)胞因子的表達(dá)。可見(jiàn)細(xì)胞因子作為炎性與腫瘤之間的重要調(diào)解員,在自身免疫、炎性反應(yīng)與癌癥之間具有很強(qiáng)的效果[3]。

1 細(xì)胞因子的研究現(xiàn)狀

細(xì)胞因子及其受體作為腫瘤靶點(diǎn)或治療策略已被廣泛研究,隨著對(duì)細(xì)胞因子家族、抗腫瘤免疫、腫瘤微環(huán)境和癌癥進(jìn)化研究的不斷深入,尤其是新興免疫療法的出現(xiàn),為利用細(xì)胞因子治療癌癥提供了新的策略,比如利用細(xì)胞因子增強(qiáng)其他療法的活性或減輕免疫相關(guān)毒性。

細(xì)胞因子是由非免疫細(xì)胞-血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等和免疫細(xì)胞-巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等經(jīng)過(guò)刺激從而形成、分泌的具有較強(qiáng)生命活性的低分子可溶性糖蛋白。細(xì)胞因子通過(guò)與其相應(yīng)受體結(jié)合調(diào)控著免疫應(yīng)答,組織發(fā)育、修復(fù),細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等多種的生命過(guò)程,具有調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫及固有免疫的作用。其可分為白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)和IL通過(guò)自分泌、內(nèi)分泌和旁分泌共3 種方式產(chǎn)生效果。之后又陸續(xù)的發(fā)現(xiàn)了趨化因子(CTX)、集落刺激因子(CSF)、生長(zhǎng)因子(GF)等[4]。

英國(guó)和瑞士研究人員進(jìn)行雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象這個(gè)實(shí)驗(yàn)時(shí),偶然發(fā)現(xiàn)病毒感染的細(xì)胞分泌了一類因子,是一種蛋白質(zhì),并具有很強(qiáng)的生物活性,還反過(guò)來(lái)作用于其他細(xì)胞,干擾病毒DNA、RNA的復(fù)制,是病毒進(jìn)入宿主后誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生的東西,并將其命名為干擾素(IFN)[5]。首先被發(fā)現(xiàn)、被研究徹底、被投入基因工程的細(xì)胞因子也是IFN,在RNA合成和蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)發(fā)揮作用,其活性受基因的調(diào)節(jié)控制,并在細(xì)胞上具有普遍的抗病毒、抗腫瘤功能[5]。之后就小范圍的應(yīng)用到臨床中去,在臨床應(yīng)用過(guò)程中朱玉苗等[6]研究發(fā)現(xiàn),維持治療的SCLC患者聯(lián)合IL一起治療,情況趨于平穩(wěn)、改善,總生存期(OS)變長(zhǎng),證明IFN對(duì)SCLC有著重要效果。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IFN確實(shí)有不錯(cuò)的抗腫瘤的功能。

在20世紀(jì)70年代時(shí),在被細(xì)菌感染后的小鼠血清中發(fā)現(xiàn)了1種既可以讓身體內(nèi)腫瘤細(xì)胞、組織壞死出血,又可以抑制并殺傷體外培養(yǎng)的細(xì)胞的物質(zhì),并將其命名為TNF,別名惡病質(zhì)因子[7]。并根據(jù)其細(xì)胞來(lái)源的不同將其分為,TNF-α和TNF-β。第一類是由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α,又稱惡液素;吳增波等[8]研究發(fā)現(xiàn)口腔癌組織中TNF-α檢驗(yàn)值與口腔癌患者的腫瘤直徑、分化程度、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān),說(shuō)明TNF-α在口腔鱗癌組織中呈高表達(dá),其體內(nèi)含量與患者病情嚴(yán)重程度正向相關(guān)。第二類是由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-β,又名淋巴毒素[9]。TNF-β激活TNF-β信號(hào)通路,誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖、侵襲。TNF-β 上調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá),促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,刺激自身表達(dá)。從此對(duì)它的研究進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)期,細(xì)胞因子的研究在20世紀(jì)70～80年代十分活躍。

1979年有學(xué)者在研究了已發(fā)現(xiàn)的許多細(xì)胞因子后將能在白細(xì)胞之間發(fā)生作用的因子統(tǒng)一命名為IL。之后在1979年第二屆國(guó)際淋巴因子討論會(huì)上,又將其根據(jù)其理化特點(diǎn)分為兩類,分別為IL-1和IL-2[10]。有研究報(bào)道在ConA激活的鼠類脾細(xì)胞培養(yǎng)上清液發(fā)現(xiàn)一種新的淋巴因子,稱為IL-3,后逐漸又發(fā)現(xiàn),IL-4、IL-5、IL-6等,現(xiàn)逐漸增至為IL-38[8]。IL發(fā)展十分迅速,在腫瘤臨床中也有很強(qiáng)的功效。

后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了CTX類、CSF、生長(zhǎng)因子等。趨化因子是一類細(xì)胞分泌產(chǎn)生的小細(xì)胞因子,因?yàn)槠淇梢詫?dǎo)致反應(yīng)細(xì)胞定向移動(dòng)的能力而得名。自首個(gè)CTX CCL2(MCP-1)被發(fā)現(xiàn)以來(lái),CTX和在體內(nèi)的功能及其受體的結(jié)構(gòu)、功能都成為各位學(xué)家研究的焦點(diǎn)[11]。CSF是一類作用很厲害的骨髓造血細(xì)胞增殖因子,能夠促進(jìn)造血細(xì)胞在體外培養(yǎng)、促進(jìn)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系克隆,也是骨髓中髓系造血細(xì)胞生長(zhǎng)、生存,不可缺少的物質(zhì),故又名髓系細(xì)胞造血因子。CSF是一類能參與造血調(diào)節(jié)過(guò)程的糖蛋白分子,又稱造血刺激因子或造血調(diào)節(jié)分子。20世紀(jì)70年代,首次在造血細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)有一種促進(jìn)造血的東西參與到骨髓細(xì)胞增殖分化為粒-巨噬細(xì)胞集落中去,將其命名為CSF。根據(jù)功能、作用機(jī)制的不同分為巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、多能集落刺激因子即IL-3,其他還包括有類似活性的促紅細(xì)胞生成素(EPO)[12]。自20世紀(jì)60年代建立半固體造血祖細(xì)胞集落形成技術(shù)以來(lái),這一領(lǐng)域的研究十分活躍。最近幾年分子生物學(xué)和生物技術(shù)的進(jìn)展。使臨床研究成為可能。CSF可以有效地緩解化療后血小板減少,粒細(xì)胞減少,緩解骨髓抑制。自從1950年神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)被發(fā)現(xiàn)后,之后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF),血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等很多的生長(zhǎng)因子。但是在20世紀(jì)70年代后,各種各樣的生長(zhǎng)因子的結(jié)構(gòu)才逐漸明白[13]?？茖W(xué)家的研究也才轉(zhuǎn)到分子生物學(xué)研究上,因過(guò)去的生長(zhǎng)因子著作較少,但是不少生長(zhǎng)因子已用于臨床治療各種疾病。在腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移階段,大量炎性細(xì)胞因子存在于腫瘤微環(huán)境中,起著各不相同的作用,有些促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移;有些可以抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞。更多的研究表明,腫瘤與腫瘤炎癥微環(huán)境的相互作用是動(dòng)態(tài)且雙向的[14]。

2 各類細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)、功能

細(xì)胞因子是腫瘤微環(huán)境中信號(hào)傳遞的關(guān)鍵蛋白,具有多效性。慢性炎癥是致癌的驅(qū)動(dòng)因素之一,癌細(xì)胞中的IL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散機(jī)制有關(guān)。隨著抗細(xì)胞因子治療,尤其是靶向TNF、IL-6和IL-1的抗細(xì)胞因子治療在一些炎癥和自身免疫性疾病中的廣泛應(yīng)用,為其用于癌癥治療提供了依據(jù)。

2.1 IFN類 IFN是首次投入基因工程、首次作為一種抗病毒分子被引入應(yīng)用的藥物,投入市場(chǎng)后其治療的適應(yīng)癥也逐步擴(kuò)大、擴(kuò)寬。作為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的物質(zhì)。IFN一直備受關(guān)注,其基礎(chǔ)原理與臨床試驗(yàn)研究獲得了比較顯著的進(jìn)步。它是一種多功能細(xì)胞因子家族成員之一,是一類高活性多功能的糖蛋白。能夠影響細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)和分化,也能夠通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及血管新生、激活抗腫瘤免疫反應(yīng)發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。近50年來(lái)的基礎(chǔ)原理與臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其是一種廣譜的抗腫瘤、抗病毒藥物[15]。IFN能夠刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)、抑制腫瘤血管新生和轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)控制腫瘤細(xì)胞增殖來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[16]。依據(jù)IFN的來(lái)源、基因排序和氨基酸組成分類不同將其分為3種類型,依次為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IL。每一型與腫瘤免疫的關(guān)系都非常密切,屬于抗腫瘤的輔助藥物。Ⅰ型IFN包括IFN-α與IFN-β等;Ⅱ型包括Ⅱ型IFN即IFN-γ等;IFNγ作用于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程,其在抗腫瘤方面的作用主要為免疫機(jī)制和非免疫機(jī)制。IFNγ可以直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖促凋亡、抑制腫瘤血管生成,協(xié)同固有免疫和適應(yīng)性免疫的NK、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞以及CD4+/CD8+T細(xì)胞等完成腫瘤殺傷。然而也有報(bào)道IFNγ的促腫瘤作用,主要表現(xiàn)為在長(zhǎng)期慢性炎癥和腫瘤微環(huán)境中重塑免疫微環(huán)境促進(jìn)免疫逃逸。Ⅲ干擾素包括IFN-λ。目前研究較多、并用于臨床治療的有IFNα、β、γ根據(jù)其藥理作用分為抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抑制血管生成作用。IFN可與細(xì)胞表面受體結(jié)合,經(jīng)由刺激基因表達(dá),誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。IFN抗腫瘤的作用機(jī)制是癌細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體分子(MHC)的表達(dá)可以被IFN誘導(dǎo),提高免疫系統(tǒng)對(duì)他的識(shí)別能力,抑制腫瘤無(wú)限制的生長(zhǎng)[17]。IFN不僅可以加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞,IFN還能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,并可以加強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞功能,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺傷能力,并激活NK細(xì)胞,使其殺傷腫瘤細(xì)胞。還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的體液免疫功能,加速機(jī)體抗體產(chǎn)生速度,增高抗體滴度,輔助殺傷腫瘤細(xì)胞,從而抑達(dá)到制腫瘤細(xì)胞的功能。

2.2 IL類 IL大多由多種多樣的免疫細(xì)胞分泌而來(lái),是一種糖蛋白。并在全身多種細(xì)胞中起作用,參加調(diào)控著免疫細(xì)胞的增殖、活化、分泌等,在介導(dǎo)炎性反應(yīng)過(guò)程中起著重要的效果[18]。IL因其形成與作用均在白細(xì)胞內(nèi),故名IL是常見(jiàn)的炎性細(xì)胞因子,可通過(guò)旁分泌及自分泌的方式對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、生長(zhǎng)及血管生成等多種生物學(xué)進(jìn)程產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)作用。IL可分為幾大家族,分別為IL-1家族、IL-2家族、趨化因子家族、IL-17家族、IL-6家族、IL-10家族、IL-12家族等。至今共有38種IL被發(fā)現(xiàn)。IL-1家族由11個(gè)成員組成,主要成員有IL-1α、IL-1β、IL-1受體拮抗劑、IL-18等,絕大數(shù)是促炎因子。IL-1家族是一組重要的細(xì)胞因子,在機(jī)體免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)(包括感染及非感染性損傷)起著關(guān)鍵調(diào)控作用。IL-2家族,主要成員有IL-2、IL-4等。IL-2于1976年首次被發(fā)現(xiàn),因其能促進(jìn)和維持T細(xì)胞的體外生長(zhǎng),最初被命名為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,1979年正式更名為IL-2。其抗腫瘤效應(yīng)明顯。腫瘤與IL息息相關(guān)。臨床應(yīng)用中吳育羅等[19]發(fā)現(xiàn)IL-2單用抗腫瘤效果較為明顯,聯(lián)合IL-21使用抗腫瘤療效更加顯著。聯(lián)合使用更加可以發(fā)揮自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤的侵襲及生長(zhǎng)的限制、發(fā)揮特異性的抗腫瘤效應(yīng)。李哲宏等[20]研究發(fā)現(xiàn)IL-4可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2型極化增加腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力,促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。IL-11是身體內(nèi)一類細(xì)胞因子,可具有多種作用。其主要作用于干細(xì)胞,可縮短細(xì)胞周期,也可直接或協(xié)同血小板生成素、IL-3促進(jìn)巨核細(xì)胞祖細(xì)胞與造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)分化,加速血小板和巨噬細(xì)胞生成。可以緩解改善腫瘤化療后導(dǎo)致的血小板減少,降低臨床死亡率[21]。IL是普遍常見(jiàn)的一類炎性細(xì)胞因子,可經(jīng)過(guò)旁分泌和自分泌的方法對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、血管生成和生長(zhǎng)等多種生物學(xué)進(jìn)程起著重要的效果[22]。

2.3 TNF類 TNF主要是由活化的巨噬細(xì)胞或者單核細(xì)胞產(chǎn)生,通過(guò)同源三聚體結(jié)構(gòu)發(fā)揮殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞的功能。TNF-α可通過(guò)內(nèi)源性TNF-α與組織間質(zhì)的作用參與腫瘤的生長(zhǎng),但TNF-α對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用可不是單一的,既可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤增殖,又可以促使腫瘤細(xì)胞增殖分化[23]。TNF-α屬于促炎因子,多種細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)受外因刺激產(chǎn)生TNF-α,其能調(diào)節(jié)IL和血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng),促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生多種炎性因子,從而導(dǎo)致炎癥加重。TNF-α的存在也對(duì)機(jī)體有利,具有抗感染、抗腫瘤的作用。TNF-β位于6號(hào)染色體短臂 2 區(qū) 1帶,其是一類細(xì)胞毒性蛋白,主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生,是細(xì)胞免疫的重要因子,能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)和破壞癌細(xì)胞[24],其抗腫瘤能力優(yōu)于TNF-α。

2.4 趨化因子(CTX)類 由70～125個(gè)氨基酸組成,具有4個(gè)保守的半胱氨酸,具有相同的二聚體結(jié)構(gòu)。主要成員有CXC、CC、XC、CX3C 4個(gè)家族[25]。CTX受體介導(dǎo)其功能,某些趨化因子受體及CTX也都發(fā)揮重要作用,可以促使惡性腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、新血管生成和轉(zhuǎn)移等[26]。CTX也參與多種生物過(guò)程,包括趨化細(xì)胞遷移、免疫細(xì)胞脫顆粒、造血和血管生成,在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

2.5 CSF類 根據(jù)CSF的功能不同可將CSF分為M-CSF、G-CSF、GM-CSF、多能CSF也就是IL-3,另外還有類似活性的EPO等[12]。GM-CSF、G-CSF都可用于治療粒細(xì)胞減少,尤其是接受化療藥物治療后造成骨髓抑制的腫瘤患者,促進(jìn)白細(xì)胞的增長(zhǎng),其療效已在臨床得到驗(yàn)證,還能夠加強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的處理和提升,當(dāng)做作機(jī)體對(duì)抗自身免疫疾病和惡性腫瘤時(shí)的多效炎癥調(diào)節(jié)劑[27],能夠有效的降低臨床死亡率,延長(zhǎng)患者的生命周期。M-CSF既在正常身體狀態(tài)下發(fā)揮作用,又在許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有著很重要的功能,既可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。又可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[28];IL-3是在ConA刺激的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液上清液中獲得并命名的,其是糖蛋白生長(zhǎng)因子的家庭成員,稱為造血細(xì)胞因子,這些因子調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞的分化過(guò)程。在接受化療治療后出現(xiàn)骨髓抑制的腫瘤患者中起著重要的作用[29]。

2.6 GF GF是調(diào)節(jié)控制其他細(xì)胞功能與細(xì)胞生長(zhǎng)等多種功能的蛋白質(zhì)類物質(zhì)。GF由很多種類細(xì)胞分泌產(chǎn)生、并作用于特定的靶細(xì)胞,調(diào)節(jié)組織分化、細(xì)胞分裂與基質(zhì)合成。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的研究可分類VEGF、EGF、NGF、FGF、PDGF、IGF、造血細(xì)胞中生長(zhǎng)因子類、白介素生長(zhǎng)因子類等[13]。PDGF蛋白家族具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和生存的能力。其也能夠促進(jìn)淋巴管生長(zhǎng),加速腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[30]。當(dāng)然,腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移離不開(kāi)新生血管的形成,VEGF作為最常見(jiàn)的血管生長(zhǎng)因子,在多種腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成方面發(fā)揮著重要作用,VEGF已成為近年學(xué)界較為關(guān)注的新型腫瘤標(biāo)志物[31]。趙春華等[32]發(fā)現(xiàn)IGF作為重要的標(biāo)記物,在重癥肺炎及惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中均具有顯著調(diào)節(jié)作用。腫瘤組織成纖維細(xì)胞分泌產(chǎn)生的HGF,屬上皮細(xì)胞形態(tài)發(fā)生分裂、運(yùn)動(dòng)的促進(jìn)因子,與腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵襲也密切相關(guān)[33]。NGF是首先被發(fā)現(xiàn)的一類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和促使突起生長(zhǎng)的兩種生物學(xué)功能。FGF生成血管、胚胎發(fā)育、傷口愈合及多種組織和細(xì)胞的分化與增值中有著很重要的作用。IL生長(zhǎng)因子也稱為造血細(xì)胞因子,這些因子調(diào)節(jié)造血祖細(xì)胞的分化過(guò)程。IL-11可極大地改善腫瘤化療引起的血小板減少,促使外周血內(nèi)血小板含量增加,從而降低臨床死亡率[34]、延長(zhǎng)生活周期、提高患者的生命質(zhì)量。

3 細(xì)胞因子與腫瘤的聯(lián)系

近年來(lái),隨著生物技術(shù)的發(fā)展,人們對(duì)病原微生物感染機(jī)體后產(chǎn)生天然免疫反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制以及調(diào)控機(jī)制有了一定深度的了解。但是更加全面的、更加深入的認(rèn)識(shí)病毒或炎性分子或自身基因突變的細(xì)胞的調(diào)控宿主細(xì)胞因子的表達(dá)水平,將有助于新的抗病毒感染藥物和靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

細(xì)胞因子與腫瘤密切相關(guān)。有些細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),有些抑制腫瘤生長(zhǎng),有些既促進(jìn)又阻礙癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)。

IFN可以調(diào)節(jié)控制腫瘤轉(zhuǎn)移、血管新生和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、激活抗腫瘤免疫反應(yīng)起著重要的抗腫瘤作用[5]。IL家族中大部分成員都參與免疫反應(yīng)。IL-2能促進(jìn)和維持T細(xì)胞的體外生長(zhǎng),其抗腫瘤效應(yīng)明顯[35];TNF都具有殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的功能;趨化因子類在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用;CSF大都能夠促進(jìn)骨髓增值,在接受化療藥物治療后的骨髓抑制中發(fā)揮著重要的作用。

GF大多都可以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng),以致大都可以促使腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。只有造血細(xì)胞因子、白介素類生長(zhǎng)因子可以改善化療后骨髓抑制導(dǎo)致的血小板減少,提高腫瘤的臨床生存率。IL家族很多成員都具有促進(jìn)腫瘤的功效。某些趨化因子及其受體、M-CSF、PDGF、VEGF、HGF等也有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的貢獻(xiàn)。IL-6可以既通過(guò)調(diào)節(jié)控制腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),又可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞活性的直接內(nèi)在作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。在卵巢惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、胃惡性腫瘤、肝惡性腫瘤等多種惡性腫瘤中,均呈現(xiàn)出較高的表達(dá)[36]。IL-8既能激活和趨化粒細(xì)胞提高吞噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞功能,又能參與腫瘤血管的生成,導(dǎo)致腫瘤的侵襲和遷移。乳腺惡性腫瘤中表現(xiàn)出高表達(dá)。毛英等[37]發(fā)現(xiàn),在婦科惡性腫瘤卵巢惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、宮頸惡性腫瘤患者中 IL-33 呈高表達(dá),并在乳腺癌和卵巢癌患者中,IL-33 可以促使腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)。IL-17 能夠促使腫瘤血管生成、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,促進(jìn)促血管生成因子產(chǎn)生,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。IL-17 可促進(jìn)胰腺簇狀細(xì)胞的發(fā)展,從而加速胰腺腫瘤發(fā)展。腫瘤微環(huán)境內(nèi)募集的中性粒細(xì)胞可上調(diào)如G-CSF、CXCR2 配體、IL-6、TNF-α、趨化因子-1 (MCP-1)、MMP-9、單核細(xì)胞和 VEGF 等各類趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)水平,促使腫瘤的發(fā)展,并與腫瘤患者長(zhǎng)期生存率降低相關(guān)[14]。巨噬細(xì)胞中的M2亞群被認(rèn)為是最重要的促腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘發(fā)腫瘤免疫抑制的免疫細(xì)胞。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)通過(guò)分泌CXCL12、GM-CSF、IL-6促進(jìn)腫瘤局部的巨噬細(xì)胞向M2亞型轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。巨噬細(xì)胞還可能產(chǎn)生PDGF、bFGF、VEGF、胸苷醛糖等因子,促使腫瘤血管的產(chǎn)生,可以為腫瘤的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)[38]。

TNF、IFN、CSF抗腫瘤的效果良好。TNF-α、IFN-γ、M-CSF既可以抑制腫瘤的生長(zhǎng),也可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。IFN-γ通過(guò)直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖促使它的凋亡、抑制腫瘤血管生成、從而抑制腫瘤細(xì)胞。也有報(bào)道,IFN-γ有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用,表現(xiàn)為其在腫瘤微環(huán)境和長(zhǎng)期慢性炎癥中重塑免疫微環(huán)境以促進(jìn)免疫逃逸[39-41]。TNF-α可以直接作用于血管的內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管功能紊亂或內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,因此出現(xiàn)血栓形成和血管損傷,腫瘤組織局部血流阻斷而發(fā)生缺氧壞死、缺血,從而抑制腫瘤細(xì)胞、組織的生長(zhǎng)[14]。但TNF-α既可以抑制腫瘤細(xì)胞,又可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖[23]。M-CSF在惡性腫瘤產(chǎn)生、進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重大的作用,既可以促進(jìn)腫瘤發(fā)展,又可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[28]。

綜上所述,細(xì)胞因子與腫瘤息息相關(guān),各成員對(duì)腫瘤的作用既有共通性又有獨(dú)特性。IL家族中IL-6、IL-8、IL-33、IL-17雖然都有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用,但是對(duì)于每種類型的腫瘤作用各不相同。IL-6、IL-8、IL-33共通之處是都在乳腺惡性腫瘤中高表達(dá)。IL-6、IL-8還可在消化道腫瘤中高表達(dá),如肝癌、胃癌;IL-33則在婦科惡性腫瘤腫瘤中高表;IL-17在胰腺惡性腫瘤中高表達(dá);IL-2抗腫瘤效果明顯,聯(lián)合IL-21抗腫瘤效果更加明顯。CSF通過(guò)促進(jìn)骨髓增殖抑制腫瘤患者化療后的不良反應(yīng),提高生存率,對(duì)腫瘤有正向作用。IFN、TNF抗腫瘤效果明顯,IFN-γ、TNF-α、M-CSF既有正向抗腫瘤又有負(fù)向促進(jìn)腫瘤效果。近些年隨著大家對(duì)免疫細(xì)胞因子的臨床檢測(cè)應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與腫瘤患者聯(lián)系十分密切。并且很多具有特異性,對(duì)于臨床上診斷、治療惡性腫瘤具有重要的意義。