焦慧 趙絮影 顧云娟

[摘 ? 要] ? 原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是由于單側(cè)或雙側(cè)腎上腺病變導(dǎo)致醛固酮分泌過多而引起的臨床綜合征，是繼發(fā)性高血壓最常見的病因。近年來越來越多的研究表明，相比原發(fā)性高血壓患者，PA患者更易發(fā)生腎臟損傷。本文將對原發(fā)性醛固酮增多癥引起腎臟損害的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及其危險因素等研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞] ? 原發(fā)性醛固酮增多癥；腎臟損害；危險因素

[中圖分類號] ? R586.2+4 [文獻標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.01.005

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）簡稱原醛癥，由腎上腺皮質(zhì)病變導(dǎo)致醛固酮自主分泌增多引起，臨床表現(xiàn)為高血壓和（或）低血鉀綜合征[1]。在20世紀(jì)60年代首次提出原醛癥概念，當(dāng)時認(rèn)為是一種罕見的內(nèi)分泌紊亂，在高血壓人群中患病率不到1%[2]。隨著人們健康意識以及篩查水平的提升，原醛癥的檢出率不斷提高，臨床醫(yī)師和研究者對該疾病有了新的認(rèn)識。國外學(xué)者提出原醛癥已成為除腎臟疾病外最常見的繼發(fā)性高血壓，也是內(nèi)分泌性高血壓最常見的病因，在一般高血壓人群中患病率為5.9%[3]，在難治性高血壓人群中患病率可高達17%～23%[4]。國內(nèi)有報道稱我國高血壓患者中PA患病率為5%～13%[5]，在新診斷的高血壓人群中PA患病率超過4%[6]。

相較于原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EHT），原醛癥患者更易發(fā)生腦卒中、心血管系統(tǒng)疾病及腎臟損害[7]。暴露于高水平醛固酮的時間越長，患者靶器官的損害越嚴(yán)重，不可逆損傷越明顯[8]，及早采取有效干預(yù)措施減輕高水平醛固酮對靶器官損傷至關(guān)重要。本文將對PA引起腎臟損害的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及其危險因素等的研究進展進行綜述。

1 ? 原醛癥腎臟損害發(fā)病機制

醛固酮（aldosterone）是一種鹽皮質(zhì)激素，由腎上腺皮質(zhì)球狀帶生成，受腎臟分泌的血管緊張肽原酶調(diào)節(jié)，作用于腎遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞，通過與上皮細(xì)胞中的鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptors，MR）結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，促進Na+潴留、排出K+，從而維持水和電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)平衡[9]。

醛固酮對腎臟的影響主要體現(xiàn)在兩個方面：（1）醛固酮與MR相互作用增加腎小管細(xì)胞氧化應(yīng)激，促進細(xì)胞外間質(zhì)沉積及血管平滑肌細(xì)胞的聚集，引起血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[10]。（2）水鈉潴留導(dǎo)致腎灌注壓力增加，引起高血壓及血流動力學(xué)改變，破壞腎臟管球反射和肌源性自身調(diào)節(jié)，使腎臟呈高濾過狀態(tài)[11]。一項共納入7項研究的Meta分析顯示，PA中腎小球高濾過具有顯著的異質(zhì)性（P<0.001）[12]。晚期醛固酮的升高會導(dǎo)致腎臟從最初的功能改變進展為不可逆的結(jié)構(gòu)改變，同時腎小球囊內(nèi)高壓進一步加重腎小球功能障礙[13]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，對單側(cè)腎臟切除的大鼠予以高鹽飲食和醛固酮輸注，病理學(xué)表現(xiàn)為嚴(yán)重的腎小球損傷，伴有血管纖維蛋白樣壞死和血栓性微血管病，從而導(dǎo)致腎纖維化[14]。LIN等[15]研究顯示，較高水平的醛固酮與患者腎臟損傷風(fēng)險增加呈正相關(guān)（P<0.001）。

1型纖維蛋白溶酶原活化抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是細(xì)胞外基質(zhì)降解酶抑制物，醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合后促進PAI-1的轉(zhuǎn)錄合成，使細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解減少，而系膜細(xì)胞產(chǎn)生的醛固酮能促進ECM的合成，這種合成與降解失衡導(dǎo)致的ECM堆積是PA患者腎小球硬化的基礎(chǔ)[16-17]。某些細(xì)胞因子也參與PA患者腎臟纖維化的形成。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的作用，是組織修復(fù)過程中纖維組織形成的重要媒介，醛固酮通過增加TGF-β1及膠原mRNAs的表達介導(dǎo)腎皮質(zhì)及髓質(zhì)彌漫性纖維化[18]。有研究表明，TGF-β1促進大鼠腎臟系膜細(xì)胞分泌PAI-1，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，參與腎小球硬化[19]。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種促炎因子，參與動脈粥樣硬化、免疫調(diào)節(jié)、創(chuàng)傷后組織修復(fù)以及組織纖維化等多種病理生理過程。研究表明，醛固酮以劑量依賴的方式誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞生成OPN，導(dǎo)致PA患者較EHT患者OPN水平更高，表現(xiàn)為更嚴(yán)重的腎臟纖維化。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRAs）螺內(nèi)酯不僅下調(diào)PAI-1、TGF-β表達，還可降低患者OPN水平，減輕腎臟損傷，延緩腎臟纖維化[20]。有研究報道，與EHT患者相比，接受MRAs治療的PA患者發(fā)生慢性腎臟病的風(fēng)險下降，而腎上腺切除對PA患者發(fā)生慢性腎臟病無顯著影響[21]。

2 ? 原醛癥臨床表現(xiàn)

2.1 ? 腎小球濾過率 ? 臨床上廣泛采用估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）評估腎功能，然而eGFR與PA腎臟損害的關(guān)系尚有爭議。一項納入409例PA和444例EHT患者的研究顯示，PA組eGFR高于EHT組，且腎小球超濾過（eGFR>125 mL/min/1.73 m2）發(fā)生率高于EHT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）[22]。SECHI等[23]前瞻性研究顯示，PA患者肌酐清除率顯著高于EHT患者，然而REINCKE等[24]研究發(fā)現(xiàn)PA患者血清肌酐濃度高于EHT患者，eGFR低于EHT患者（P<0.01）。日本一項多中心回顧性研究顯示，在2 366例PA患者中，低eGFR發(fā)生率為11.6%，與EHT患者低eGFR發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。以上各研究結(jié)果的不一致可能與納入患者的疾病發(fā)展階段不同有關(guān)，病程長短、腎臟損害程度均可影響實驗結(jié)果。此外，由于部分患者腎臟損害隱匿，高濾過狀態(tài)可能掩蓋腎功能損害的真實程度[8]。采用eGFR篩選PA腎臟損害的假陰性率較高，因此在臨床工作中，即使PA患者eGFR正常，也應(yīng)考慮潛在腎臟損害，可進一步測定尿蛋白以明確有無腎功能損害。

2.2 ? 蛋白尿 ? 尿蛋白是反映早期腎臟損害的敏感指標(biāo)[26]，高濃度醛固酮導(dǎo)致腎入球小動脈的持續(xù)痙攣和腎臟組織的缺血再灌注損傷，增加尿蛋白的漏出。不同高血壓病程和嚴(yán)重程度的PA患者，蛋白尿（24 h尿蛋白≥150 mg）的檢出率為8%～20%[27]。常桂麗等[28]一項單中心研究中納入374例患者，其中PA組142例，EHT組232例，結(jié)果顯示PA組尿蛋白定量及蛋白尿檢出率均高于EHT組（P＜0.05），調(diào)整危險因素后Logistic回歸分析顯示，與EHT組比較，PA組蛋白尿風(fēng)險增加2.23倍（P＝0.016）。ROSSI等[29]采用24小時尿白蛋白排泄率（urine albumin excretion，UAE）和eGFR評估腎臟損害，結(jié)果顯示醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）和特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）患者微量白蛋白尿的發(fā)生率均顯著高于EHT患者（P=0.007）。因此，通過識別腎小球高濾過防止蛋白尿的發(fā)展成為原醛癥患者的重要管理目標(biāo)。

2.3 ? 低尿酸血癥 ? 尿酸為嘌呤代謝終產(chǎn)物，約2/3通過腎臟排泄，其余1/3通過腸道、膽道等腎外途徑排泄[30]。血清尿酸水平受尿酸生成、腎小球灌注與濾過、腎近曲小管的重吸收和分泌等影響，高濾過狀態(tài)導(dǎo)致尿酸濾過排泄增多，且原醛癥患者常合并低鉀性腎病，出現(xiàn)近曲小管損傷及功能障礙，使尿酸重吸收下降，導(dǎo)致血尿酸水平進一步下降[31-32]。NAMBA等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PA組血清尿酸水平低于EHT組，男性患者血清尿酸降低更明顯，PA組尿酸排泄分?jǐn)?shù)（fractional excretions of uric acid，F(xiàn)EUA）顯著高于EHT組，且與血清尿酸水平呈負(fù)相關(guān)。周妙媛等[34]研究顯示，PA組尿酸水平明顯低于EHT組，醛固酮與尿酸水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.322，P<0.05）。鄧亞娟等[35]研究也認(rèn)為PA患者血清尿酸水平降低可能與血漿中高醛固酮濃度相關(guān)。雖然PA患者腎臟損害較EHT患者更嚴(yán)重，但早期腎臟主要表現(xiàn)為功能性改變，而非結(jié)構(gòu)性損傷，在積極治療后能明顯改善[36]，因此早期識別代謝紊亂對預(yù)防晚期腎臟損害至關(guān)重要。

3 ? 危險因素

3.1 ? 臨床特征 ? 相關(guān)研究表明，年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及性別是PA患者腎臟損害的重要危險因素[37-38]。PA患者尿蛋白的發(fā)生與病程（r=0.204，P=0.019）、年齡（r=0.182，P=0.038）相關(guān)，調(diào)整收縮壓、舒張壓及總膽固醇等相關(guān)因素后，二者仍是尿蛋白發(fā)生的影響因素，即PA患者病程越長、年齡越大發(fā)生腎臟損害的可能性越大[28]。ROSSI等[29]前瞻性研究顯示，BMI是PA患者尿白蛋白排泄的預(yù)測因素（P<0.01）。馬建強等[39]研究顯示，男性PA患者尿素氮、血肌酐水平高于女性，提示男性PA患者較女性更易出現(xiàn)腎臟損害，推測可能與長期吸煙、飲酒等不良生活方式相關(guān)。

3.2 ? 激素水平 ? 日本一項回顧性研究Logistic回歸分析表明，血漿醛固酮濃度（plasma aldosterone concentration，PAC）增高會顯著增加蛋白尿的風(fēng)險，降低eGFR[40]。NAKAMURA等[40]探究PAC與腎小球、腎小管損傷標(biāo)志物之間的關(guān)系，包括尿白蛋白-肌酐比值、尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、N-乙?；?β-D葡萄糖胺酶和尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），結(jié)果顯示PAC大于550 pmol/L的PA患者腎損害標(biāo)志物水平升高。有研究顯示PA患者尿蛋白水平與鹽水負(fù)荷后醛固酮相關(guān)（P<0.05），多元線性回歸分析表明鹽水負(fù)荷后醛固酮仍是PA尿蛋白的影響因素（P<0.01），鹽水負(fù)荷后醛固酮每增加1 pg/dL，尿蛋白增加1.32 mg/24 h，認(rèn)為鹽水負(fù)荷后醛固酮水平更能反映腎上腺自主分泌功能[28]。

研究顯示，PA患者腎小球超濾過、尿蛋白排泄增加、腎臟損害與血漿腎素活性（plasma renin activity，PRA）密切相關(guān)。腎素是一種蛋白水解酶，主要由球旁細(xì)胞產(chǎn)生、儲存和分泌，血管緊張素原在腎素的作用下產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），而后在轉(zhuǎn)化酶的作用下水解為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），促進腎上腺皮質(zhì)合成和分泌醛固酮[41]。血漿腎素活性是指單位時間內(nèi)腎素作用于血管緊張素原產(chǎn)生AngⅠ的速率，PA患者高醛固酮水平會抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，呈現(xiàn)低PRA水平[42]。CATENA等[43]研究顯示，基線時，在PA患者中血漿腎素水平>2.5 pg/mL占29%，較高PRA水平與尿白蛋白的發(fā)生及較低的肌酐清除率有關(guān)，隨訪過程中發(fā)現(xiàn)基線血漿腎素水平較高患者需要更多的降壓藥物控制血壓，高濾過率和蛋白尿下降幅度明顯降低（P<0.05），表明當(dāng)腎素不受抑制時，腎損害的可逆性較小。在這部分患者中，腎素逃逸可能是高血壓介導(dǎo)的結(jié)構(gòu)性腎損害標(biāo)志，并且預(yù)示著手術(shù)或藥物治療后更糟糕的血壓和腎臟結(jié)果，但這其中的具體機制有待進一步探究。

3.3 ? 生化指標(biāo)

3.3.1 ? 低鉀血癥：PA患者因自主高分泌醛固酮，上皮鈉通道和Na+-K+-ATP酶促進腎遠(yuǎn)曲小管和集合管排H+排K+，從而引起低血鉀和高尿鉀[44]。長期慢性低血鉀導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒而刺激氨產(chǎn)生，激活補體旁路途徑，免疫細(xì)胞向基質(zhì)浸潤，從而引起腎小管間質(zhì)損傷[24]。國內(nèi)一項回顧性研究顯示，PA組血鉀低于EHT組，尿鉀及尿鈉高于EHT組，建立腎臟損害模型進行回歸分析，在校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)PA組腎臟損害與血鉀水平呈負(fù)相關(guān)[22]。ROSSI等[29]研究提示低鉀血癥在PA早期腎損害中發(fā)揮重要作用，但糾正低鉀血癥能否糾正微量蛋白尿有待研究。

3.3.2 ? β2微球蛋白：β2-MG是一種低分子量的血清蛋白質(zhì)，由淋巴細(xì)胞和其他有核細(xì)胞分泌，尿液中含量很少，尿β2-MG水平增高主要見于急性或慢性腎小球腎炎、近端腎小管損害等，可作為腎臟損傷的標(biāo)志物。有研究顯示，PA患者的醛固酮水平與β2-MG顯著相關(guān)[45]。姬文娜等[46]研究納入57例PA患者，單因素分析提示尿β2-MG水平與eGFR下降相關(guān)，多因素回歸分析顯示高水平尿β2-MG是預(yù)測腎小球濾過率下降的獨立因素。

3.3.3 ? 血糖：血糖是腎臟損害的重要影響因素，PA患者更易發(fā)生葡萄糖代謝紊亂[47]。在一項PA患者腎臟損害危險因素研究中，多元Logistic回歸分析顯示血糖與腎臟損害相關(guān)[28]。SAIKI等[48]研究顯示糖尿病是PA患者腎臟損害的獨立危險因素，糖尿病顯著增加PA患者蛋白尿的發(fā)生，且與eGFR的下降顯著相關(guān)（P=0.02）。一些研究發(fā)現(xiàn)，PA患者糖尿病患病率顯著高于EHT患者和正常人群，占8.2%～23%[49]，但也有大型隊列數(shù)據(jù)表明，PA與EHT患者糖尿病患病率無顯著差異[50]。

綜上所述，醛固酮高負(fù)荷是PA患者腎臟損害的重要因素，及早診斷并進行有效治療能降低醛固酮的影響、改善腎臟功能，深入研究原醛癥腎臟損害的機制及其危險因素，有助于制定有效的干預(yù)措施，從而減少靶器官損傷，最大限度改善原醛癥患者預(yù)后。

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[收稿日期] 2023-06-13

（本文編輯 ? 趙喜）