楊斯琴 李 雁 常艷賓 李 龍 張麗麗 靳艷江 徐永福 曹 蕊 唐 靜

黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院,黑龍江省哈爾濱市 150036

根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》[1]報(bào)道：2019年農(nóng)村、城市心血管病(CVD)分別占死因的46.74%和44.26%,其中冠心病患者達(dá)1 139萬(wàn),冠心病[2]是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病,也稱(chēng)缺血性心臟病。醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展,無(wú)數(shù)學(xué)者認(rèn)為,細(xì)胞自噬與冠心病的形成、發(fā)展密切相關(guān),或可成為臨床治療新靶點(diǎn)。中醫(yī)將冠心病胸痛、憋悶、心悸、汗出等癥狀歸為“胸痹”“真心痛”的范疇,王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無(wú)氣,必停留為瘀?！笨梢?jiàn)氣虛可致血瘀。氣虛是冠心病發(fā)病的始動(dòng)因素,并貫穿于冠心病全程?！吨T病源候論》記錄了“心痛而多唾者,停飲乘心之絡(luò)故也”。臨床治療多以益氣活血、宣痹化痰為主要治則?！毒霸廊珪?shū)》曰“痰涎本皆血?dú)?若化失其正,則臟腑病,津液敗,而血?dú)饧闯商迪??！逼⑦\(yùn)化功能失調(diào),水液代謝失常,停聚凝結(jié),生成痰濕,痰濕進(jìn)一步化濁可成瘀。津凝聚而為痰,血液留滯而成瘀,痰可致瘀,痰常夾瘀。本文試從“氣虛痰瘀”角度闡明自噬與冠心病之間的聯(lián)系,并探索中醫(yī)藥治療冠心病的新思路。

1 中西醫(yī)對(duì)細(xì)胞自噬的認(rèn)識(shí)

1.1 細(xì)胞自噬產(chǎn)生的原因及過(guò)程 細(xì)胞自噬是細(xì)胞在受到一定刺激,如寒冷、饑餓、缺血缺氧等,誘導(dǎo)細(xì)胞自身產(chǎn)生的“自我消化”過(guò)程,這個(gè)過(guò)程通過(guò)清除受損的蛋白質(zhì)以及線粒體等各種細(xì)胞器,維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定;又從被降解的受損組織結(jié)構(gòu)中,產(chǎn)生氨基酸、核苷酸等物質(zhì),供給蛋白質(zhì)與能量的合成,使細(xì)胞能夠適應(yīng)各種不利環(huán)境。細(xì)胞自噬分為選擇性自噬和非選擇性自噬;根據(jù)其降解底物進(jìn)入溶酶體的不同,可以分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬,細(xì)胞自噬的過(guò)程為：細(xì)胞接受自噬誘導(dǎo)信息后,胞質(zhì)中會(huì)出現(xiàn)一個(gè)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的小膜囊,這個(gè)小膜囊可以逐漸延伸,包繞待降解底物同時(shí)密封為一個(gè)雙膜結(jié)構(gòu),形成自噬體,隨后自噬體與溶酶體融合成自噬溶酶體,溶酶體水解酶可以降解內(nèi)膜及其內(nèi)容物,產(chǎn)生諸如氨基酸、核苷酸等物質(zhì)為細(xì)胞再利用,生成新的蛋白質(zhì)和能量。

1.2 中醫(yī)對(duì)細(xì)胞自噬的認(rèn)識(shí)

1.2.1 “氣血理論”與細(xì)胞自噬。研究表明[3]心肌缺血缺氧后心肌細(xì)胞內(nèi)的自噬體明顯增加,且溶酶體的活性也增強(qiáng),通過(guò)降解受損細(xì)胞器或蛋白質(zhì)以維持細(xì)胞在不利環(huán)境下生存,《靈樞·經(jīng)脈》云：“手少陰氣絕則脈不通,脈不通則血不流?！毙臍獬渑妗庋{(diào)和,心的正常生理功能才能得以正常運(yùn)行。氣、血是構(gòu)成人體的基本物質(zhì),氣本身所具有的中介、感應(yīng)、推動(dòng)作用和血的濡養(yǎng)作用,與人體正常生命活動(dòng)密切相關(guān)。細(xì)胞自噬降解受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)這一行為使得氣血化生有源,“血為氣之母”,氣的作用得以正常發(fā)揮需要血的充養(yǎng);“氣為血之帥”血濡養(yǎng)作用需要?dú)獾恼＿\(yùn)行。

1.2.2 “內(nèi)生痰濁”與自噬。內(nèi)生痰濁的發(fā)生,主要病變臟腑為脾、肝、腎,脾、肝、腎三臟功能失調(diào),可見(jiàn)痰瘀氣滯,嗜食肥甘厚膩,脾胃受損,運(yùn)化功能失常,聚濕生痰,痰濁阻滯;情志不暢,郁怒傷肝,肝氣郁滯,失于疏泄,橫逆乘脾,脾失健運(yùn),則積濕為痰;疲勞、房事不節(jié),或久病體虛,易致腎虛,腎氣腎陽(yáng)不足,腎主水、蒸騰氣化功能失常,則不能化氣行水,水濕泛濫,日久釀生痰濁。明代孫一奎所著《赤水玄珠》中描述：“若血濁氣滯,則凝聚而為痰。痰乃津液之變,遍身上下無(wú)處不到?！彼J(rèn)為氣滯血瘀阻礙津液運(yùn)行,可生痰濕,然痰濁性黏稠滑膩,易滯氣機(jī),阻礙血運(yùn),導(dǎo)致氣滯血瘀、濕濁痰阻,血行不暢則脂濁愈積,氣滯、瘀血、痰濁滯于心脈,心脈失養(yǎng),不通則痛,可發(fā)為胸痹心痛。細(xì)胞自噬參與了脂肪細(xì)胞的合成與代謝,對(duì)體內(nèi)脂質(zhì)代謝的平衡起著重要的調(diào)節(jié)作用。一方面,細(xì)胞自噬通過(guò)降解脂肪生成抑制劑和清除細(xì)胞器來(lái)抑制脂肪細(xì)胞的合成,另一方面,細(xì)胞自噬通過(guò)裂解回收來(lái)促進(jìn)脂質(zhì)的消耗和脂滴的分解,細(xì)胞自噬受到抑制時(shí)[4],可出現(xiàn)脂肪變性,導(dǎo)致明顯的脂質(zhì)沉積,脂滴的數(shù)量增多、體積增大,沉積于動(dòng)脈中,形成動(dòng)脈斑塊,日久動(dòng)脈管腔出現(xiàn)狹窄甚至閉塞,進(jìn)而導(dǎo)致各種心血管疾病。

1.2.3 氣化與細(xì)胞自噬。氣化理論來(lái)源于中國(guó)古代樸素唯物主義哲學(xué),其認(rèn)為世界萬(wàn)物由氣構(gòu)成。氣在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中聚而成形,故萬(wàn)物生,待萬(wàn)物散后可回歸為氣,再次回到宇宙之中,此過(guò)程循環(huán)無(wú)端,故萬(wàn)物生生不息?！端貑?wèn)·天元紀(jì)大論》曰：“物生謂之化,物極謂之變。”《素問(wèn)·六微旨大論篇》曰：“故非出入則無(wú)以生長(zhǎng)壯老已,非升降則無(wú)以生長(zhǎng)化收藏?！睔鈾C(jī)是氣化過(guò)程的基礎(chǔ)和前提。氣機(jī)[5]是指氣的運(yùn)動(dòng),人體產(chǎn)生的變化,其過(guò)程是新陳代謝的過(guò)程,也是物質(zhì)與能量轉(zhuǎn)化的過(guò)程。顏培正等[6]認(rèn)為自噬本身就是一種關(guān)于信息傳遞、表達(dá)的生理現(xiàn)象,屬于氣的運(yùn)動(dòng)內(nèi)涵范疇,而氣的運(yùn)動(dòng)可能會(huì)對(duì)細(xì)胞自噬過(guò)程中信息傳遞產(chǎn)生影響。黃麗瓊等人[7]認(rèn)為自噬過(guò)度或是不足均可引起細(xì)胞病變,而氣化理論可以調(diào)節(jié)這種太過(guò)與不及,從而促進(jìn)或抑制自噬,陰陽(yáng)得以趨于平衡,疾病則得以預(yù)防和控制。

2 細(xì)胞自噬與“氣虛痰瘀”

在缺血缺氧、饑餓等狀態(tài)下,自噬會(huì)增強(qiáng)。在中醫(yī)看來(lái),精微水谷不足、正氣生成乏源,自噬被激活,溶酶體可以將自身受損的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等進(jìn)行自我分解、消化、吸收,所產(chǎn)生的能量被用以支撐人體基本生命活動(dòng),這個(gè)過(guò)程類(lèi)似中醫(yī)所說(shuō)的陰陽(yáng)自和、陰陽(yáng)平衡機(jī)制[8]。若是自噬不充分,臟腑功能失調(diào),精氣化生障礙,細(xì)胞則無(wú)法及時(shí)清除衰老、受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器,日久容易導(dǎo)致氣滯血瘀,影響水液代謝,形成痰飲、痰濕,心脈失養(yǎng)可見(jiàn)胸痹心痛,氣短乏力,最終可能會(huì)形成惡性循環(huán)。徐渴陽(yáng)等人[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)細(xì)胞自噬太過(guò),自噬蛋白LC3Ⅱ大量蓄積可以形成血瘀,而自噬底物p62過(guò)度消耗,導(dǎo)致氣虛。氣虛推動(dòng)無(wú)力,病理產(chǎn)物L(fēng)C3Ⅱ再次堆積,而病理產(chǎn)物的堆積又會(huì)使氣機(jī)不調(diào),導(dǎo)致氣虛加重?！白允墒д{(diào)”“氣化不利”兩大病機(jī),在機(jī)體能量生成代謝方面有著一定的相似性。是中醫(yī)“精氣轉(zhuǎn)化”的微觀體現(xiàn)。黃貴華等[10]認(rèn)為細(xì)胞自噬是機(jī)體處于氣虛情況下,為了維持生命活動(dòng),開(kāi)啟“精化氣”的過(guò)程,以及在臟腑功能失調(diào)下自我清除內(nèi)生實(shí)邪,維持內(nèi)環(huán)境陰陽(yáng)平衡的機(jī)制相一致。王蓓蕾等[11]認(rèn)為氣化表現(xiàn)為“散”和“聚”兩種基本形態(tài),氣化中散的作用減弱,而聚的作用太強(qiáng),容易導(dǎo)致津血凝聚成痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物,而這些代謝產(chǎn)物持續(xù)地堆積,可以形成惡性循環(huán)導(dǎo)致疾病加重。杜婷婷等[12]認(rèn)為正氣嚴(yán)重受損,影響水液的代謝,水液潴留,細(xì)胞內(nèi)水腫形成痰飲,而適當(dāng)?shù)淖允刹粌H能清除積聚在細(xì)胞內(nèi)的病理產(chǎn)物,并且能夠?qū)⒌孜镅h(huán)利用,這與“精化氣”理論不謀而合。馬藝鑫等人[13]認(rèn)為精微滯留蓄積而為濁,彌漫于脈道,日久可生痰變瘀,痰濁血瘀膠著引發(fā)自噬。自噬激活后,可通過(guò)溶酶體途徑降解痰濁血瘀,給邪氣以出路。董平等[14]認(rèn)為自噬不足或自噬調(diào)節(jié)能力下降,細(xì)胞自我產(chǎn)生的病理產(chǎn)物因?yàn)闊o(wú)法自我消化而積聚,這種現(xiàn)象類(lèi)似于中醫(yī)所說(shuō)氣虛血瘀,即由于氣血虧虛,運(yùn)行無(wú)力,痰飲、瘀血之邪內(nèi)生,臟腑功能失調(diào)。

3 冠心病與氣虛痰瘀

中醫(yī)無(wú)冠心病的病名,根據(jù)冠心病的癥狀,如胸痛、胸悶、心悸、自汗、氣短乏力等,約等同于中醫(yī)的胸痹心痛。張仲景曰“今陽(yáng)虛知在上焦,所以胸痹,心痛者,以其陰弦故也”,認(rèn)為上焦陽(yáng)氣虧虛、痰濁水飲陰邪上乘閉阻胸陽(yáng)而發(fā)病,陽(yáng)微陰弦是胸痹心痛的基本病機(jī)。王階等研究發(fā)現(xiàn)[15]冠心病的主要證候是氣虛血瘀,中醫(yī)認(rèn)為心主血脈,全身血脈的運(yùn)行均有賴(lài)于心氣的推動(dòng)和調(diào)控作用。若心氣充沛,則脈道通利,血液流暢;心氣虛乏,則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行,血行遲緩,不能濡養(yǎng)于心,不榮則痛;血運(yùn)不暢,脈道不利,停而成瘀,不通則痛。國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授[16]認(rèn)為冠心病的病機(jī)是“正虛為本,邪實(shí)為標(biāo)”,心氣虛貫穿于疾病的發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程,心氣虛,鼓動(dòng)無(wú)力,而致瘀血,瘀血停于心脈,不通則痛。國(guó)醫(yī)大師段富津教授[17]認(rèn)為胸痹分虛證、實(shí)證,其中虛證以氣虛為多,實(shí)證以血瘀為最,臨床中多為虛實(shí)夾雜,自創(chuàng)“三參丹飲”益氣養(yǎng)心、行氣活血,據(jù)臨證觀察,療效良好。國(guó)醫(yī)大師雷忠義[18]則認(rèn)為心肝脾肺腎的虧損、氣血陰陽(yáng)的不足是冠心病發(fā)生的病理基礎(chǔ),痰瘀互結(jié),痹阻心脈是冠心病發(fā)病的病理關(guān)鍵,痰瘀日久可導(dǎo)致耗氣傷氣,心氣不足,無(wú)法濡養(yǎng)心神,亦不能推動(dòng)血液及津液的運(yùn)行,使痰瘀停留于脈絡(luò)臟腑,治當(dāng)以活血化瘀、補(bǔ)益心氣、化痰通絡(luò)為主。基于此理論自創(chuàng)的雷氏養(yǎng)心活血湯在臨床使用上發(fā)現(xiàn)能明顯減少冠心病心絞痛發(fā)作頻率,有效改善胸痛、胸悶氣短、乏力、口渴等癥狀。顧寧教授[19]創(chuàng)制“寧心痛顆?！笨尚袣饣钛?、化瘀宣痹。他認(rèn)為治療冠心病不能一味使用芳香開(kāi)竅或利氣化痰之品,認(rèn)為其雖一時(shí)有效,但患者久病氣虛,長(zhǎng)期使用辛散之品,使得心臟不堪重負(fù),易時(shí)愈時(shí)作,愈發(fā)愈頻,當(dāng)益氣化瘀,療效方能持久。胡志耕教授[20]認(rèn)為在心絞痛的發(fā)病人群中,以氣虛、血瘀者多見(jiàn),并且認(rèn)為氣虛血瘀是心絞痛的基本病機(jī),“因虛致瘀”這一病機(jī)貫穿心絞痛發(fā)展的始終,唯有心氣充沛才可維持心臟的正常搏動(dòng)、穩(wěn)定其心率和心律、心臟正常發(fā)揮收縮和舒張的生理功能,維持正常人體生命活動(dòng)。李慶海教授[21]認(rèn)為胸痹心痛病是由于各種病因?qū)е抡龤馓澨?、痰瘀互結(jié),而痰濁、血瘀兩者之間又可互為因果、相互衍生,最終痹阻胸陽(yáng)導(dǎo)致胸痹。

4 冠心病與細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是細(xì)胞的一種自我調(diào)節(jié),在生理狀態(tài)下,心肌細(xì)胞適度自噬有助于清除細(xì)胞內(nèi)老化的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞器更新、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。自噬在心肌缺血的過(guò)程扮演著“雙重角色”。一方面,心肌細(xì)胞通過(guò)自噬降解受損細(xì)胞器等大分子物質(zhì)為細(xì)胞提供能量合成的物質(zhì)基礎(chǔ)并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài);另一方面,自噬過(guò)強(qiáng)或不足時(shí),可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。冠心病早期,心肌缺血使得細(xì)胞缺少能量、氧氣等,心肌細(xì)胞的ATP處于缺乏狀態(tài),與之同時(shí)AMP水平上升,ATP/AMP比值下降,AMPK被激活,啟動(dòng)自噬,降解受損的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器,不僅能夠?yàn)椤梆囸I”細(xì)胞關(guān)鍵生命活動(dòng)提供關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素,同時(shí)通過(guò)清除嚴(yán)重受損的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器,減輕因細(xì)胞器受損而帶來(lái)的應(yīng)激性損傷。心肌缺血再灌注階段,各種因素刺激下,細(xì)胞自噬通過(guò)清除受損的線粒體,阻止凋亡因子釋放進(jìn)入胞質(zhì),在一定程度上提高了細(xì)胞對(duì)低氧的耐受力,從而起到對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用。然而當(dāng)心肌缺血再灌注時(shí),由于呼吸爆發(fā)、氧自由基大量產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、鈣離子超載、炎性反應(yīng)等各種因素[22],使得心肌細(xì)胞自噬處于異常狀態(tài),自噬被過(guò)度激活,過(guò)度激活的自噬可能增加心肌細(xì)胞死亡[23]。這個(gè)階段的自噬對(duì)心肌細(xì)胞危害較大,而抑制此階段的自噬成為研究熱點(diǎn)。

5 中藥調(diào)控細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬的啟動(dòng)和抑制環(huán)節(jié),現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未有明確的藥物可以控制,研究發(fā)現(xiàn)中藥對(duì)冠心病相關(guān)細(xì)胞的自噬具有廣泛調(diào)控作用,益氣化瘀祛痰方法對(duì)冠心病具有顯著干預(yù)作用。王娓娓等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)燈盞花素能夠促進(jìn)缺血心肌細(xì)胞自噬,緩解氧化損傷,提高心肌細(xì)胞活力。王麗紅等[25]認(rèn)為三七總皂苷能夠激活HIF-1α/BNIP3線粒體自噬信號(hào)通路,從而減少心肌細(xì)胞H/R損傷。曹策等[26]通過(guò)研究認(rèn)為積雪草苷能夠降低OGD/R誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞損傷,降低AST、LDH、CK含量和P62蛋白水平,減少細(xì)胞自噬。王曉平等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由丹參和三七組成的丹七片可以一方面通過(guò)ULK1-Beclin1通路促進(jìn)自噬體的形成,另一方面通過(guò)TFEB-LAMP1通路促進(jìn)自噬溶酶體的降解,進(jìn)而恢復(fù)自噬流,減輕心肌損傷。心肌缺血缺氧期,黃芪、地黃、虎杖、紫蘇等[28]可以通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR通路促進(jìn)自噬,再灌注階段,陳皮、枳實(shí)、葶藶子等中藥通過(guò)激活becline-1/Bcl-2通路抑制自噬減少因心肌細(xì)胞的過(guò)度自噬導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡[29]。

6 小結(jié)

自噬是一個(gè)高度調(diào)控的過(guò)程,在冠心病的發(fā)展進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。是期望能人為干預(yù)的過(guò)程,也是未來(lái)治療冠心病的一個(gè)新靶點(diǎn)。自噬的激活機(jī)制具有多樣性,然而目前尚未有能調(diào)控自噬的藥物問(wèn)世,中藥具有廣泛調(diào)控冠心病相關(guān)細(xì)胞自噬的作用,益氣化瘀祛痰對(duì)于治療冠心病具有顯著干預(yù)作用。益氣活血化痰藥在調(diào)控自噬方面發(fā)揮了重要作用,然而中醫(yī)藥對(duì)細(xì)胞自噬的研究尚處于起步階段,如何運(yùn)用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)“補(bǔ)氣活血化痰法”調(diào)控機(jī)體細(xì)胞的自噬功能,尋找作用于自噬基因及分子層面的靶向治療藥物仍需我們進(jìn)一步探討研究,其研究前景十分廣闊。