鄧楚珺 孟勝喜 徐卿 陳慧澤 王兵 談世進 付劍亮

摘要 目的：觀察通天口服液治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證的安全性與有效性。方法：選取2020年1月—2022年1月上海市第六人民醫(yī)院治療的腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證病人185例，采用隨機數(shù)字表法將病人分為觀察組和對照組。對照組予以常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以通天口服液治療，兩組療程均為8周。記錄兩組研究期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。療程結(jié)束后，比較兩組臨床療效、安全性及治療前后兩組血清神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）炎性因子水平。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率為92.86%，對照組為74.23%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組血清NTF、BDNF及NGF水平較治療前升高，血清NSE、MBP水平較治療前下降，且觀察組治療后血清NTF、BDNF及NGF水平高于對照組，血清NSE、MBP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。治療后，觀察組血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均較治療前下降，且觀察組治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.06%，對照組為2.06%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：通天口服液可改善腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證病人癥狀，顯著提高臨床療效，且安全性較高，其作用機制可能與升高血清神經(jīng)因子NTF、BDNF及NGF水平，降低血清神經(jīng)因子NSE、MBP水平及血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 腦梗死恢復(fù)期；通天口服液；瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證；神經(jīng)細胞因子；炎性因子

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.006

Safety and Effectiveness of Tongtian Oral Liquid for the Treatment of Convalescent Cerebral Infarction with Syndrome of Blood Stasis Blocking Collaterals and Wind Entrainment

DENG Chujun， MENG Shengxi， XU Qing， CHEN Huize， WANG Bing， TAN Shijin， FU Jianliang

Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200233，China

Corresponding Author MENG Shengxi， E-mail： mengsx163@163.com

Abstract Objective：To explore the safety and effectiveness of Tongtian Oral Liquid for the treatment of convalescent cerebral infarction with syndrome of blood stasis blocking collaterals and wind entrainment.Methods：One hundred and eighty-five patients of cerebral infarction patients with syndrome of blood stasis blocking and wind entrainment were randomly divided into the observation group and control group.The patients in the control group were treated with conventional treatment for 8 weeks，and the patients in the observation group was treated with Tongtian Oral Liquid on the basis of conventional treatment for 8 weeks.Adverse events during the study period were recorded in both groups.After treatment，the clinical efficacy，safety，serum neurotrophic factor（NTF），neuron-specific enolase（NSE），myelin basic protein（MBP），nerve growth factor（NGF），brain-derived neurotrophic factor（BDNF），hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP） and interleukin-1β（IL-1β），interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α） and other inflammatory factors were compared between the two groups before and after treatment.Results：The total effective rate of the observation group was higher than? that of the control group，and the difference was statistically significant（92.86% vs 74.23%，P＜0.05）.After treatment，the levels of serum NTF，BDNF and NGF in the observation group were higher than that before treatment，while the levels of serum NSE and MBP were lower than that before treatment（P＜0.05）.The levels of serum NTF，BDNF and NGF in the observation group were higher than those in the control group，while the levels of serum NSE and MBP were lower than those in the control group（P＜0.05 or P＜0.01）.After treatment，the levels of serum inflammatory factors hs-CRP，IL-1β，IL-6，and TNF-α in the observation group decreased，and the levels of serum hs-CRP，IL-1β，IL-6，and TNF-α in the observation group were lower than those in control group（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions was 3.06% in the observation group and 2.06% in the control group，without statistical significance between two groups（P＞0.05）.Conclusion：Tongtian Oral Liquid could improve clinical efficacy，and high safety of the convalescent cerebral infarction patients with syndrome of blood stasis blocking collaterals and wind entrainment.The mechanism of action might be related to increase the levels of serum neurofactors NTF，BDNF and NGF and to decrease the levels of serum neurofactors NSE and MBP and serum inflammatory factors hs-CRP，IL-1β，IL-6 and TNF-α.

Keywords convalescent cerebral infarction; Tongtian Oral Liquid; syndrome of blood stasis blocking collaterals and wind entrainment; nerve cytokine; inflammatory factor

基金項目 上海市第六人民醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)能級提升工程臨床醫(yī)療技術(shù)骨干隊伍培育項目（No.20220213）；上海市科委中醫(yī)引導(dǎo)類項目（No.19401932500）；上海市第六人民醫(yī)院2022年度抗擊新冠肺炎疫情應(yīng)急專題項目（No.ynxg202218）；上海市進一步加快中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展三年行動計劃（2021—2023年）項目［No.ZY（2021-2023）-0205-04］；華東片區(qū)及市級中醫(yī)專科專病聯(lián)盟建設(shè)項目［No.ZY（2021-2023）-0302］

作者單位 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院（上海? 200233）

通訊作者 孟勝喜，E-mail：mengsx163@163.com

引用信息 鄧楚珺，孟勝喜，徐卿，等.通天口服液治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證的安全性與有效性［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（5）：806-810.

腦梗死是目前我國居民死亡的十大原因之一，其發(fā)病率呈快速上升趨勢。腦梗死發(fā)病迅猛、發(fā)病率高、致殘率高、致死率高，給病人及家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)和照顧負擔(dān)，也給社會造成一定的負擔(dān)［1］。腦梗死病人發(fā)病急性期至后遺癥期稱為腦梗死恢復(fù)期。在恢復(fù)期多數(shù)腦梗死病人殘留頭痛頭暈、言語障礙、運動障礙、肢體麻木等相關(guān)癥狀。在此階段進行早期干預(yù)有助于較好地恢復(fù)病人的各項生理功能［2］。目前，隨著血管再通等技術(shù)水平的發(fā)展，多數(shù)病人可在急性期得到及時有效的治療，但中風(fēng)急性期后的神經(jīng)病理變化復(fù)雜多樣，盡早進行神經(jīng)微循環(huán)改善及神經(jīng)保護、修復(fù)相關(guān)治療，有助于減輕病人癥狀，改善生活質(zhì)量。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療在腦卒中恢復(fù)期的應(yīng)用得到廣泛關(guān)注，除控制血壓、血糖等高危因素，應(yīng)用抗血小板聚集藥物，采用降脂治療、神經(jīng)營養(yǎng)及神經(jīng)保護治療等多方面綜合治療，結(jié)合中醫(yī)治療包括中成藥治療等多種手段可較好地促進神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕病人癥狀［3-4］，其作用與中醫(yī)藥具有多靶點、多層次、多通路、多環(huán)節(jié)特點且副作用少等優(yōu)勢相關(guān)，有助于達到腦卒中管理的主要目標，即病人功能恢復(fù)，因此，中醫(yī)藥在腦梗死恢復(fù)期的治療方面發(fā)揮著重要作用。本研究觀察通天口服液治療腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證的臨床療效，并探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在上海市第六人民醫(yī)院門診及住院的腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證病人185例，年齡50～70歲，性別不限。按照隨機數(shù)字表法將病人分為觀察組（98例）與對照組（97例）。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中腦梗死的西醫(yī)診斷標準，處于恢復(fù)期；符合瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證［6］的中醫(yī)診斷標準，以不語或言語謇澀、偏癱、偏身感覺異常、口舌歪斜、神識昏蒙為主癥，以眩暈、頭痛、飲水發(fā)嗆、共濟不調(diào)等為次癥；首次發(fā)病，既往無腦梗死病史；病情及生命體征穩(wěn)定，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；病人或家屬對本研究相關(guān)內(nèi)容及風(fēng)險知情同意。

排除標準：合并顱腦外傷；有腦出血、腦腫瘤等腦部疾??；有精神疾病，無法正常溝通；有嚴重心臟病、惡性腫瘤等重大疾病；無法配合本研究。

1.3 治療方法

對照組給予常規(guī)治療，即腦卒中綜合干預(yù)包括降脂、控制血壓、抗凝、控制血糖等，即阿司匹林腸溶片，每日0.1 g口服（或硫酸氫氯吡格雷，每日75 mg口服）；阿托伐他汀，每日20 mg睡前口服；胞磷膽堿鈉片每次0.2 g，每日3次口服。指導(dǎo)病人定期進行站立、平衡、行走等肢體康復(fù)訓(xùn)練。療程為8周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以通天口服液（國藥準字Z10980058，批號：22070058，太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支10 mL）治療，每次10 mL，每日3次。療程為8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效

顯效：臨床癥狀明顯緩解，神經(jīng)功能基本恢復(fù)，病殘程度為0級；有效：臨床癥狀有所緩解，神經(jīng)功能明顯恢復(fù)，病殘程度為1～3級；無效：臨床癥狀未緩解，神經(jīng)功能未恢復(fù)，甚至出現(xiàn)加重的情況?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 標本采集

采集病人晨起空腹靜脈血10 mL，以10 cm半徑離心，設(shè)置轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心15 min后取上層清液，置于－20 ℃冰箱內(nèi)待檢。以上標本于治療前后各采集1次。

1.4.3 神經(jīng)細胞因子

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清神經(jīng)生長因子（NGF）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平。以上試劑盒均購自武漢華美生物工程有限公司，參照試劑盒提供的說明書標準流程進行檢測。

1.4.4 炎性因子水平

取病人血清標本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4.5 不良反應(yīng)

研究期間，觀察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗。符合正態(tài)分布、方差齊性的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用配對樣本t檢驗進行組內(nèi)治療前后比較，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；等級資料及不符合正態(tài)分布的定量資料，采用秩和檢驗；定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為92.86%，對照組為74.23%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組神經(jīng)細胞因子水平比較

治療前，兩組血清NTF、NSE、BDNF、NGF及MBP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，觀察組治療后NTF、BDNF及NGF水平升高，NSE、MBP水平下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與對照組比較，觀察組治療后NTF、BDNF及NGF水平升高，NSE、MBP水平下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組炎性因子水平比較

治療后，觀察組血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均下降，且觀察組治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究期間，觀察組2例病人出現(xiàn)胃脘部不適，1例病人出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.06%；對照組1例病人出現(xiàn)胃脘部不適，1例病人出現(xiàn)惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.06%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表5。治療過程中，兩組血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能未見明顯異常。

3 討 論

腦梗死病變過程在臨床分為急性期、恢復(fù)期及后遺癥期，恢復(fù)期定義為發(fā)病后2周到6個月。盡管此階段病人生命體征基本穩(wěn)定，但此階段的治療對病人相關(guān)功能的恢復(fù)十分重要?；謴?fù)期早期進行藥物、物理、康復(fù)等綜合治療，可獲得較好的功能恢復(fù)效果；反之，若不能及時干預(yù)，錯過最佳干預(yù)時間，進入后遺癥期后病人較難獲得預(yù)期的功能恢復(fù)，甚至遺留偏癱等嚴重的功能障礙，造成生活及經(jīng)濟上的沉重負擔(dān)［7］。

腦梗死在中醫(yī)學(xué)歸屬于“中風(fēng)”“卒中”等范疇。NTF是神經(jīng)保護性細胞因子，具有促進神經(jīng)細胞再生和神經(jīng)軸突生長、修復(fù)神經(jīng)損傷、促進神經(jīng)功能的作用。NSE在生理狀況下主要存在于大腦神經(jīng)元細胞胞體；在病理情況下，隨著腦卒中損害腦組織，轉(zhuǎn)變細胞代謝模式，使神經(jīng)元受損，過量的NSE從神經(jīng)元釋放，經(jīng)血腦屏障進入外周血，血清NSE水平升高。因此，NSE可作為評估腦損傷的敏感指標［8-9］。BDNF是神經(jīng)元存活的促進因子，具有促進神經(jīng)元存活、神經(jīng)元生長和突觸可塑性的作用［10］。腦梗死發(fā)生時，BDNF表達增加，儲存BDNF的神經(jīng)元細胞內(nèi)囊泡運輸至對應(yīng)位置釋放，在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)承擔(dān)了抗自由基、阻止細胞內(nèi)Ca2＋超載、減少細胞凋亡及抑制炎癥反應(yīng)的任務(wù)［11-12］，對神經(jīng)功能發(fā)揮一定的保護作用。BDNF水平在腦卒中病人中過低，可能顯示了神經(jīng)保護因子的消耗，與較差的預(yù)后有一定聯(lián)系［13］。NGF在缺氧缺血性腦病中通過去除氧自由基、抑制Ca2＋超載等方式可減少神經(jīng)元凋亡，同時顯示出促進神經(jīng)元再生的作用［14］。MBP存在于神經(jīng)髓鞘上，可與鈣調(diào)蛋白和細胞骨架蛋白結(jié)合，發(fā)揮穩(wěn)定髓鞘結(jié)構(gòu)與功能的作用［15］。盡管在腦卒中發(fā)生的48～72 h內(nèi)血清MBP未顯著升高，但其峰值可在血清中維持幾周，可評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)性損傷和并發(fā)癥風(fēng)險［13］。

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是腦卒中病理基礎(chǔ)的組成部分，AS的發(fā)生與炎癥有關(guān)，通過炎癥與腦卒中的發(fā)生和恢復(fù)相互鏈接和影響［16-18］。hs-CRP的蛋白質(zhì)豐度是一種炎性因子，可作為腦卒中后細胞衰老的表型，反映腦血管內(nèi)皮功能紊亂，對腦卒中預(yù)后的臨床判斷具有重要的意義［19-20］。IL-1β是一種前炎性細胞因子，具有誘導(dǎo)和促進腦缺血后炎性介質(zhì)的損傷作用，引起神經(jīng)元損傷［21］。急性腦梗死發(fā)病過程中，腦梗死區(qū)域的炎性細胞被激活，IL-1β大量表達，與其他炎性產(chǎn)物共同參與腦損傷的過程。IL-6和TNF-α是介導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激的細胞因子，腦梗死病人IL-6、TNF-α水平顯著升高，兩者的高水平可激活炎癥下游通路，對腦微循環(huán)血流的恢復(fù)和神經(jīng)細胞的修復(fù)產(chǎn)生不利作用［22］。IL-6、TNF-α與高血壓相關(guān)腦梗死的梗死面積呈正相關(guān)，故可作為評估病人療效的重要指標［23］。腦卒中急性期，相關(guān)炎性因子峰值水平及持續(xù)時間可作為功能恢復(fù)的預(yù)測因子；在腦梗死恢復(fù)期，C反應(yīng)蛋白和IL-6顯示出與認知障礙、抑郁等疾病的相關(guān)性［24］。

通天口服液常用于腦卒中的輔助治療［25］，其成分包括川芎、赤芍、天麻、羌活、白芷、細辛、菊花、薄荷、防風(fēng)、茶葉、甘草等。通天口服液可有效擴張腦梗死病灶的周圍血管，改善微循環(huán)及因供血不足導(dǎo)致的腦細胞大面積壞死及梗死。川芎、赤芍含有川芎嗪及阿魏酸鈉，通過降低外周血管阻力、促進腦動脈血流量增加、促使微血管開放及加快微循環(huán)血流速度發(fā)揮作用。白芷、細辛主要成分為呋喃香豆素和甲基丁香酚，兩者均具有良好的鎮(zhèn)痛解痙和對抗炎癥的作用。通天口服液中的有效成分川芎嗪、β-谷甾醇、豆甾醇等可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，進而恢復(fù)神經(jīng)功能。通天口服液還具有良好的改善神經(jīng)-血管微環(huán)境的多靶點作用，其促進腦梗死功能恢復(fù)的潛在機制可能與神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護因子的促進有關(guān)［26］。

本研究觀察指標均來自發(fā)病后3～6個月的腦梗死病人，所有病人均處于恢復(fù)期。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為92.86%，對照組為74.23%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組血清NTF、BDNF及NGF水平較治療前升高，血清NSE、MBP水平下降，且觀察組治療后血清NTF、BDNF及NGF水平高于對照組，血清NSE、MBP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均下降，且觀察組治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.06%，對照組為2.06%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，通天口服液可改善腦梗死恢復(fù)期瘀血阻絡(luò)挾風(fēng)證病人癥狀，顯著提高臨床療效，安全性較好，其作用機制可能與升高血清神經(jīng)因子NTF、BDNF及NGF水平，降低血清神經(jīng)因子NSE、MBP水平及血清炎性因子hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平有關(guān)。通天口服液作為腦梗死恢復(fù)期的輔助治療，有助于達到促進功能恢復(fù)的卒中管理目標，顯著改善神經(jīng)因子和炎性因子水平，顯示出廣泛的干預(yù)效果和良好的輔助治療效益。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯薛妮）