王穩(wěn) 茍志平 譚鋼文 李歡

1深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，深圳 815000；2咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，咸陽(yáng) 712000

擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是臨床較為常見(jiàn)的一種以雙心室或左心室擴(kuò)大、伴隨收縮功能減弱為主要特征的心肌病，會(huì)導(dǎo)致患者心臟功能下降［1］。DCM的發(fā)生與遺傳、病毒感染、免疫系統(tǒng)問(wèn)題等有關(guān)，患者臨床可見(jiàn)呼吸急促、體力活動(dòng)的耐受性下降、水腫等，臨床預(yù)后差，病死率高［2］。心力衰竭指各種原發(fā)心臟損傷引起心臟結(jié)構(gòu)或功能出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致射血功能受損、心室充盈、心臟泵血量下降，無(wú)法有效滿足機(jī)體正常代謝需求，各種心臟疾病逐漸發(fā)展、加重都可出現(xiàn)心力衰竭［3-4］。有研究報(bào)道，DCM患者合并心力衰竭，可能會(huì)導(dǎo)致患者因心力衰竭加重或發(fā)生心律失常等增加病死率，嚴(yán)重威脅患者生命安全［5］。因此，臨床分析DCM 患者心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。生長(zhǎng)分化因子11（growth differentiation factor-11，GDF-11）是一種屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β 超家族的多功能蛋白質(zhì)，參與胚胎、腎臟、骨骼等多種器官、組織的發(fā)育調(diào)控。研究顯示，其在心血管疾病中也有一定作用［6］。腫瘤壞死因子α 刺激基因-6（tumor necrosis factor α stimulated gene 6，TSG-6）是一種由腫瘤壞死因子α（TNF-α）刺激而表達(dá)的基因，可通過(guò)參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)等過(guò)程在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用［7］。目前，GDF-11、TSG-6 在DCM 心力衰竭中的作用研究較少，且少有二者聯(lián)合作用研究［6-7］。基于此，本研究回顧性分析了血清GDF-11、TSG-6 水平與DCM 患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以期為臨床防治DCM 并發(fā)心力衰竭提供可靠依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料

回顧性選取深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院2019 年8 月至2022 年5 月期間收治的174 例DCM 患者，對(duì)患者進(jìn)行為期1年的隨訪，根據(jù)患者是否并發(fā)心力衰竭將其分為心力衰竭組（84例）和無(wú)心力衰竭組（90例）。心力衰竭組男45例，女39 例；患者年齡50～80 歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為19.4～26.5 kg/m2；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，糖尿病32 例。無(wú)心力衰竭組男42 例，女48 例；患者年齡52～82 歲；BMI 為19.2～26.1 kg/m2；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8例，糖尿病34例。

深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意開(kāi)展本項(xiàng)研究，醫(yī)倫審第（2019-02）號(hào)。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者DCM 診斷參考《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》［8］；心力衰竭診斷參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》［9］；患者臨床相關(guān)資料準(zhǔn)確完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；繼發(fā)性心肌??；參與研究前3 個(gè)月進(jìn)行過(guò)藥物治療或手術(shù)治療；合并器質(zhì)性疾病、感染性疾病、免疫系統(tǒng)疾病等；妊娠或哺乳期女性；肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷或不全。

3.方法

（1）資料收集：根據(jù)患者病歷收集相關(guān)資料，包括性別、年齡、BMI、合并基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、心率（HR）、血壓、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、磷酸肌酸激酶（phosphocreatine kinase，CK）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血肌酐（serum creatinine，Scr）等。

（2）GDF-11、TSG-6 檢測(cè)：取患者入組24 h 內(nèi)空腹靜脈血5 ml，抗凝室溫靜置30 min，在3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心10 min，離心半徑為8 cm，取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自上海佰利萊生物科技有限公司，貨號(hào)分別為BLL-hlk1792、 BLL-hlk2033） 測(cè) 定 血 清 GDF-11、TSG-6水平。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究所得數(shù)據(jù)均用SP SS 20.0 分析，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；二元logistic 回歸法分析DCM 患者發(fā)生心力衰竭的影響因素，用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清GDF-11、TSG-6 水平對(duì)DCM 患者發(fā)生心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值；用Kaplan-Meier（KM）曲線分析GDF-11、TSG-6水平與患者發(fā)生心力衰竭的關(guān)系；P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組GDF-11、TSG-6水平比較（表1）

表1 兩組擴(kuò)張型心肌病患者GDF-11、TSG-6水平比較（μg/L，± s）

表1 兩組擴(kuò)張型心肌病患者GDF-11、TSG-6水平比較（μg/L，± s）

注：GDF-11 為生長(zhǎng)分化因子11，TSG-6 為腫瘤壞死因子α 刺激基因-6

TSG-6 221.87±27.73 264.65±33.08 9.267＜0.001組別無(wú)心力衰竭組心力衰竭組t值P值例數(shù)90 84 GDF-11 578.36±96.39 752.51±125.42 10.309＜0.001

心力衰竭組GDF-11、TSG-6 水平均高于無(wú)心力衰竭組（均P＜0.05）。

2.兩組臨床資料比較（表2）

表2 兩組擴(kuò)張型心肌病患者臨床資料比較

兩組性別、BMI、合并基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、TG、TC 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。心力衰竭組年齡、HR、BNP、ALT、Scr 水平高于無(wú)心力衰竭組，LVEF水平低于無(wú)心力衰竭組（均P＜0.05）。

3.DCM患者發(fā)生心力衰竭的多因素分析（表3）

表3 174例擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生心力衰竭影響因素的多因素分析

以患者有無(wú)心力衰竭為因變量（心力衰竭=1，無(wú)心力衰竭=0），以年齡、HR、LVEF、BNP、ALT、Scr、GDF-11、TSG-6 水平對(duì)自變量進(jìn)行賦值（年齡、HR、LVEF、BNP、ALT、Scr、GDF-11、TSG-6 均為連續(xù)變量）。經(jīng)二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，LVEF 水平（OR=0.487，95%CI：0.289～0.818）是DCM 患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立保護(hù)因素，BNP 水平（OR=6.437，95%CI：1.793～23.104）、GDF-11 水平（OR=3.582，95%CI：1.825～7.029）、TSG-6 水平（OR=5.421，95%CI：2.329～12.617）是DCM 患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

4.ROC 分析GDF-11、TSG-6對(duì)DCM 心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值（表4、圖1）

圖1 GDF-11、TSG-6 預(yù)測(cè)174 例擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生心力衰竭的ROC

表4 GDF-11、TSG-6對(duì)174例擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生心力衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 分析結(jié)果顯示，GDF-11、TSG-6 及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)DCM 心力衰竭的靈敏度分別為72.60%、73.80%、90.50%，特異度分別為71.10%、75.60%、87.80%，曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.794、0.818、0.948（均P＜0.05）。

5.KM 曲線分析GDF-11、TSG-6 水平與DCM 發(fā)生心力衰竭的相關(guān)性

根據(jù)ROC 截?cái)嘀?，將患者分為GDF-11 高表達(dá)患者78 例，發(fā)生心力衰竭53 例；GDF-11 低表達(dá)患者96 例，發(fā)生心力衰竭31 例。GDF-11 高表達(dá)患者與低表達(dá)患者KM 曲線比較見(jiàn)圖2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 GDF-11水平與174例擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生心力衰竭的關(guān)系

根據(jù)ROC 截?cái)嘀?，將患者分為TSG-6 高表達(dá)患者92例，發(fā)生心力衰竭60例；TSG-6低表達(dá)患者82例，發(fā)生心力衰竭24 例。TSG-6 高表達(dá)患者與低表達(dá)患者KM 曲線比較見(jiàn)圖3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖3 TSG-6 水平與174 例擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生心力衰竭的關(guān)系

討論

DCM 患病率位居心肌病首位，近年來(lái)，DCM 發(fā)生率有明顯升高的趨勢(shì)，起病隱匿，預(yù)后較差，患者5 年生存率為50%左右，10年生存率為25%左右；心力衰竭屬于心臟疾病嚴(yán)重表現(xiàn)，DCM是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一，心力衰竭是患者預(yù)后不良的重要因素［10-11］。因此，預(yù)測(cè)DCM 患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。

GDF-11在衰老中被首次發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)可發(fā)揮一定的心血管保護(hù)作用，血管內(nèi)皮損傷可刺激細(xì)胞生成分泌GDF-11 到血液中，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，正常情況下，其表達(dá)量很低，當(dāng)心臟功能發(fā)生損傷時(shí)，心肌細(xì)胞分泌GDF-11 能力會(huì)迅速增強(qiáng)［12-13］。王琴等［14］研究顯示，GDF-11 水平可隨收縮性心力衰竭患者心功能的惡化而逐漸升高；梁芳倩等［15］研究顯示，GDF-11 是DCM 心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平升高可增加患者主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。TSG-6 是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)分子，主要由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞類型產(chǎn)生，TSG-6 參與了多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)的發(fā)展；另外，TSG-6 與多種基質(zhì)蛋白相互作用，可以影響細(xì)胞外基質(zhì)中的代謝過(guò)程，調(diào)節(jié)組織的可塑性和修復(fù)能力，TSG-6 還可以刺激細(xì)胞增殖和分化，對(duì)組織修復(fù)過(guò)程有重要作用［16-18］。林德文等［19］研究顯示，TSG-6 與老年DCM 患者主要不良心血管事件有關(guān)。本研究顯示，心力衰竭組GDF-11、TSG-6 水平均高于無(wú)心力衰竭組；提示GDF-11、TSG-6 可參與心力衰竭的發(fā)生。研究還顯示，心力衰竭組年齡、HR、BNP、ALT、Scr 水平高于無(wú)心力衰竭組，LVEF 水平低于無(wú)心力衰竭組。分析其原因?yàn)?，老年患者心臟肌肉的彈性和功能會(huì)逐漸下降，心臟的泵血能力減弱，會(huì)導(dǎo)致多種心臟相關(guān)疾病的發(fā)生，另外，隨著年齡的增加，DCM患者心功能會(huì)逐漸惡化，更容易出現(xiàn)心力衰竭的癥狀。高心率，尤其是靜息心率，會(huì)導(dǎo)致心室重構(gòu)、心肌代償性肥厚或心肌纖維化等病理變化，從而造成心臟功能下降；高心率還可能引起左心室舒張末期壓力增加，從而增加DCM 患者心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［20］。BNP 是一種生物標(biāo)志物，通常是用于評(píng)估心臟功能和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一，心肌受損和心室舒張功能減弱會(huì)導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加，進(jìn)而刺激心臟分泌更多的BNP，BNP 的增加可反映心臟的負(fù)荷情況和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［21］。ALT 是反映肝功能的指標(biāo)，心力衰竭患者血液循環(huán)受阻，可能會(huì)導(dǎo)致肝臟淤血和充血，造成肝臟功能異常；肝硬化、肝炎等也可能會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22］。Scr是腎功能常用指標(biāo)之一，腎功能不佳可能會(huì)加重心臟負(fù)荷，增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，而心力衰竭發(fā)生也會(huì)影響全身各組織器官供血，從而影響腎功能，造成腎功能損傷［23］。LVEF是評(píng)估心臟收縮功能的指標(biāo)，LVEF越低，心肌功能受損程度越重，患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)越高。袁濤與劉貞［24］研究顯示，LVEF 可用于預(yù)測(cè)DCM患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。二元logistic 回歸分析結(jié)果顯示，LVEF 水平是DCM 患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立保護(hù)因素，BNP、GDF-11、TSG-6 水平是DCM 患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于合并上述危險(xiǎn)因素的DCM 患者應(yīng)予以高度關(guān)注，及時(shí)進(jìn)行有效治療，采取相關(guān)措施進(jìn)行干預(yù)，預(yù)防心力衰竭發(fā)生，以改善患者預(yù)后。ROC分析結(jié)果顯示，GDF-11、TSG-6 及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)DCM 心力衰竭的AUC分別為0.794、0.818、0.948；提示GDF-11 聯(lián)合TSG-6 預(yù)測(cè)DCM 心力衰竭價(jià)值更好。研究最后顯示，GDF-11、TSG-6 高表達(dá)患者心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于低表達(dá)患者。因此，臨床對(duì)于GDF-11、TSG-6 高表達(dá)水平的患者應(yīng)予以高度關(guān)注，及時(shí)進(jìn)行合理有效的治療，以減少心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。

綜上所述，血清GDF-11、TSG-6 水平與DCM 患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是影響患者發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)GDF-11 和TSG-6 水平可較好預(yù)測(cè)患者心力衰竭發(fā)生情況。但是本研究是單中心研究，且研究選取樣本量偏少，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在偏差，有待進(jìn)一步增加樣本量及范圍，進(jìn)行后續(xù)研究，以期為臨床防治DCM 伴心力衰竭提供更為準(zhǔn)確、可靠的指導(dǎo)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王穩(wěn)：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；茍志平：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；譚鋼文：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；李歡：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)