張文暉，孟慶海，童黃錦，徐 達(dá)，黃 丹，卞慧敏，沈建平，吳溧興

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210028；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023；4.江蘇省中醫(yī)藥研究院/江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD，簡稱冠心?。?，是心肌細(xì)胞缺血、缺氧或壞死引起的心臟病，其原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的血管腔狹窄甚至阻塞，使冠狀動(dòng)脈血流和心肌細(xì)胞供氧不足[1]。婦女絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平下降，可引起脂質(zhì)代謝失調(diào)、血管內(nèi)皮損傷及功能障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。絕經(jīng)后女性CHD的發(fā)病率明顯增加，在我國女性的死因順位中已經(jīng)超過了腫瘤和腦卒中[2]，成為女性死亡的主要原因。

雌激素替代療法（ERT）是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治絕經(jīng)后冠心病的主要方式，但其長期應(yīng)用可增加?jì)D科癌癥、陰道出血、栓塞病等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故使用受到限制。近些年中醫(yī)補(bǔ)腎陰法在治療絕經(jīng)后冠心病方面顯示出良好的療效，并能有效避免ERT伴隨的不良反應(yīng)與并發(fā)癥?，F(xiàn)將中醫(yī)從腎陰虛論治婦女絕經(jīng)后冠心病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腎陰不足導(dǎo)致冠心病的機(jī)理

冠心病在中醫(yī)學(xué)中可歸屬“心痛”“胸痹”“真心痛”等范疇，其發(fā)病與心、腎、脾、肝四臟密切相關(guān)，又以腎為根本。氣滯、痰濁、血瘀、寒凝是其常見的致病因素。

劉燕池從天人相應(yīng)、生命自然周期及生活方式等角度，提出陰虛為冠心病的基本病機(jī)[3]。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》載：“年四十而陰氣自半也，起居衰也?！彼氖畾q以后，陰氣開始衰減，難成而易虧。而心腎之間存在精血互化、水火既濟(jì)、君相安位等多方面的聯(lián)系。腎陰虧虛為胸痹心痛發(fā)生的關(guān)鍵因素。首先，腎陰不足可致心血不足?！吨T病源候論》云：“腎藏精，精者血之所成也。”心主血脈，腎貯藏精氣，腎精可上注于心，化為心血，腎陰不足，無以生血，則血脈不充，不榮則痛，發(fā)為心痛。其次，腎陰不足可上擾心神，致心腎不交。腎陰不足不能制約浮陽，虛火內(nèi)生擾動(dòng)心神，見心煩、失眠、手足心熱等癥?！吨胁亟?jīng)·陰陽大要調(diào)神論》云：“火來坎戶，水到離扃，陰陽相應(yīng)，方乃和平?！蹦I內(nèi)藏真陰，可滋養(yǎng)五臟之陰。腎水不足，不能上濟(jì)心陰，可導(dǎo)致心陰不足，無以養(yǎng)心。心火獨(dú)熾于上，心腎不交，出現(xiàn)胸悶、心煩不寐、潮熱汗出等腎陰虛型冠心病的典型癥狀。再者，腎陰不足可變生他邪，傷及于心?；馃醿?nèi)生，心火偏盛則乘肺，耗灼肺陰。上焦無以布散“霧露之溉”，一方面會(huì)導(dǎo)致心肺氣陰兩傷，心氣虛則無力推動(dòng)血行，肺氣虛則無以助心行血[4]；另一方面使津液不布，煉液為痰。劉燕池指出：“痰熱多一分，真陰少一分，養(yǎng)陰不嫌早。”痰熱既加重陰液虧損，又為膏脂的形成以及過盛積聚創(chuàng)造條件，致使痰瘀互結(jié)，氣機(jī)阻滯。此外，腎陽與腎陰相互依存、相互為用。腎陰虛損日久，可進(jìn)一步導(dǎo)致腎陰陽兩虛。腎為陽氣之根，命門之火衰則五臟六腑陽氣皆衰。腎陽不足，傷及心陽，心腎陽虛，可導(dǎo)致陰寒內(nèi)生，心脈痹阻；火不暖土，脾陽虛衰，則水濕凝聚，痰濁內(nèi)生，上凌心肺。寒凝、痰濁等有形之邪均能導(dǎo)致血脈瘀滯，不通則痛，發(fā)為胸痹。

綜上，中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后冠心病應(yīng)以滋補(bǔ)腎陰為主，陰陽兼顧，同時(shí)應(yīng)注重散寒通滯，燥濕化痰，活血化瘀，才能達(dá)到標(biāo)本兼顧的目的。

2 腎陰虛與雌激素水平下降之間的關(guān)系

《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子?！敝赋瞿I可以對沖任二脈進(jìn)行調(diào)控，從而主宰人體的生長、發(fā)育和衰老，對女子的生殖系統(tǒng)起著至關(guān)重要的作用。沖任二脈均起始于胞宮?！皼_為血?！?，沖脈既交于足陽明胃經(jīng)，可受后天水谷精微的供養(yǎng)，又與足少陰腎經(jīng)并行，受先天腎氣的滋養(yǎng)，總司十二經(jīng)脈之氣血。“任主胞胎”，任脈為一身陰脈之海，全身的精、血、津液等陰液均受任脈統(tǒng)領(lǐng)。沖任氣血充盛可下行充養(yǎng)胞宮，沖任二脈對氣血的調(diào)節(jié)作用又可對心主血脈功能造成影響。沖任虛損則心血不足，心失所養(yǎng)；沖任經(jīng)氣不利則使血脈運(yùn)行不暢?！秼D人大全良方》云“女子四十九歲而斷精”，指出女子絕經(jīng)前后腎氣由充盛轉(zhuǎn)向衰敗、沖任二脈逐漸虧虛。同時(shí)婦人絕經(jīng)伴隨著雌激素水平的顯著下降，提示雌激素相關(guān)調(diào)節(jié)作用與中醫(yī)學(xué)中腎-沖任-胞宮軸有所關(guān)聯(lián)，腎陰不足與雌激素水平下降之間存在一定聯(lián)系。目前的研究主要聚焦在補(bǔ)腎類中藥對動(dòng)物模型或臨床患者產(chǎn)生的表觀改變，如雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）等激素水平的變化，來探究腎-沖任-胞宮軸與女性激素水平的關(guān)系，而對兩者之間在分子水平和基因?qū)用娴难芯咳杂兴笔?，需要進(jìn)一步證實(shí)。

3 補(bǔ)腎陰法防治絕經(jīng)后冠心病的機(jī)理研究

3.1 補(bǔ)腎陰法對內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用 絕經(jīng)后婦女內(nèi)源性雌激素減少是導(dǎo)致冠心病發(fā)病率增加的首要原因。天然植物雌激素（PE）具有類動(dòng)物雌激素的生物活性，可以與人體內(nèi)雌激素受體結(jié)合，從而發(fā)揮弱雌激素樣效應(yīng)[5]。多種補(bǔ)腎陰中藥中含有該類天然植物雌激素成分，例如地黃[6]、阿膠[7]、桑寄生和杜仲[8]等。研究表明，補(bǔ)腎陰法還可以上調(diào)雌激素受體ERα和ERβ的表達(dá)量，改善大鼠和人體內(nèi)的雌激素水平。如肉蓯蓉乙醇提取物[9]、山藥水提取物尿囊素[10]和地黃中的梓醇[11]均可以調(diào)控ERα的表達(dá)。此外，研究[12]證實(shí)補(bǔ)腎陰的代表方左歸丸可以提高大鼠卵巢中ERα mRNA和ERβ mRNA的相對表達(dá)量，同時(shí)上調(diào)圍絕經(jīng)期模型大鼠的血清雌激素水平。熊儀等[13]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎調(diào)癸方能使卵巢貯備功能減退患者E2水平升高，F(xiàn)SH和LH水平下降。

上述研究結(jié)果提示，補(bǔ)腎陰方藥可通過不同的機(jī)制來改善絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌代謝失衡和內(nèi)源性激素不足的狀況。但需要注意的是大多數(shù)研究是基于動(dòng)物模型，還需更多的人體臨床試驗(yàn)來證實(shí)研究結(jié)果的可靠性和有效性。此外，研究中涉及的藥物作用可能涉及多種信號通路和分子機(jī)制，需要進(jìn)一步的研究來探討驗(yàn)證。

3.2 補(bǔ)腎陰法對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用 血脂代謝紊亂是導(dǎo)致冠心病發(fā)病的重要因素之一。高膽固醇血癥引起的動(dòng)脈壁脂質(zhì)過氧化損傷、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）生成等多種環(huán)節(jié)可導(dǎo)致超氧化物歧化酶（SOD）的活性降低、丙二醛（MDA）的滅活增加，并損害動(dòng)脈壁NO系統(tǒng)，從而引起NO/ET失衡和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。絕經(jīng)后冠心病婦女血脂的主要異常改變是高密度脂蛋白（HDL-C）水平降低，血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高[14]。

研究[15]發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可以明顯降低去勢小鼠的TC、TG和LDL-C水平，提高其HDL-C水平。另外，將六味地黃丸加減組成補(bǔ)腎調(diào)更方用于更年期婦女的治療，可改善絕經(jīng)后婦女的脂質(zhì)代謝紊亂，提高其NO水平，降低ET[16]。上述研究結(jié)果提示，補(bǔ)腎陰法可以改善絕經(jīng)后婦女的高脂血癥，減輕內(nèi)皮損傷，降低氧自由基水平，從而對絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化起到良好的防治作用。

3.3 補(bǔ)腎陰法對血管炎癥反應(yīng)的抑制作用 冠心病被認(rèn)為是一個(gè)不同類型細(xì)胞相互作用的炎癥過程[17]。在斑塊形成的過程中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和炎癥因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，從而升高血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)水平。VCAM-1和ICAM-1可以促使單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮分化為巨噬細(xì)胞，并可導(dǎo)致白細(xì)胞吸引和遷移到動(dòng)脈內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成[18-19]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要炎癥因子之一，可介導(dǎo)全身炎癥和免疫反應(yīng)[20]。核因子（NF-κB）的激活和轉(zhuǎn)運(yùn)是其誘導(dǎo)炎癥黏附分子表達(dá)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[21]，在調(diào)控多種細(xì)胞參與的炎癥和增殖反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，炎癥因子IL-6、IL-10水平的增加、單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1、γ干擾素（IFN-γ）、hs-CRP的高水平表達(dá)也可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

黃丹[22]研究表明八子補(bǔ)腎膠囊可阻斷NF-κB信號通路，并通過體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了八子補(bǔ)腎膠囊能通過抑制ox-LDL誘導(dǎo)的HUVECs NF-κB信號通路，減輕炎癥反應(yīng)。歐陽效強(qiáng)等[23]研究發(fā)現(xiàn)加味二至丸可降低酒精性肝損傷模型大鼠血清中TNF-α和IFN-γ水平，并通過作用于TNF、IL-10、IL-6等多個(gè)靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)NF-κB、TNF等信號通路。童黃錦等[24]研究也顯示六味地黃丸可使腎陰虛型絕經(jīng)后冠心病女性hs-CRP水平明顯下降。以上研究均提示補(bǔ)腎陰方藥可通過減輕炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化，但現(xiàn)有的研究大多集中于補(bǔ)腎方藥對炎癥因子的影響，而忽視其他炎癥反應(yīng)相關(guān)的分子和細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。中藥可以影響各種類型的免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等等。未來開展的研究需更加全面地研究中藥對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。

3.4 補(bǔ)腎陰法對血管內(nèi)皮和平滑肌的保護(hù)作用 發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的起始因素是血管內(nèi)皮損傷及功能障礙。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的特征是內(nèi)皮衍生超極化因子（EDHF）、NO等血管舒張劑的生物利用度降低，以及血栓素A2（TXA2）和內(nèi)皮素-1（ET-1）等內(nèi)皮衍生收縮因子的增加[25]。

部分具有補(bǔ)腎陰作用的中藥已被證實(shí)可以通過擬雌激素樣作用保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制平滑肌增生，如澤瀉中含有的澤瀉醇B乙酸酯[26]、菟絲子中的黃酮[27]等。研究[28]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎煎可升高去勢后小鼠NO水平，降低ET水平，并使其內(nèi)皮細(xì)胞基底膜完整度增高，膠原纖維增生減輕，脂滴顆粒減少。補(bǔ)腎陰法有助于維持NO和ET之間的動(dòng)態(tài)平衡，從而減輕血管內(nèi)皮損傷。

此外，miRNA可在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而參與血管重塑和穩(wěn)態(tài)維持[29]。補(bǔ)腎陰藥物與miRNA的關(guān)系是近年來的研究熱點(diǎn)。陳宏昱等[30]通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了含熟地黃、肉蓯蓉的補(bǔ)腎通脈方能夠上調(diào)家兔模型miRNA-126-3p的表達(dá)，提示補(bǔ)腎陰法可以通過調(diào)節(jié)miRNA水平來保護(hù)血管內(nèi)皮，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。然而目前研究仍然存在一些不足之處，比如缺乏臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證、缺乏對miRNA具體作用機(jī)制的深入了解等等。此外，研究結(jié)果還需要更廣泛地應(yīng)用于不同種類的動(dòng)物和人類中，以驗(yàn)證其可靠性和有效性。

4 結(jié) 語

從腎陰虛論治絕經(jīng)后冠心病的研究進(jìn)展迅速，各學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察等方式對其作用機(jī)制和療效進(jìn)行了多方面、多角度的探討。但目前的研究仍存在一些問題：（1）補(bǔ)腎陰所用方藥劑型單一，多為湯藥，限制了中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后冠心病優(yōu)勢的發(fā)揮。（2）臨床觀察病例人數(shù)較少，治療時(shí)間較短且缺少隨訪。（3）同一研究方向的內(nèi)容重復(fù)出現(xiàn)，缺乏新的切入點(diǎn)，對補(bǔ)腎法改善凝血功能、糾正胰島素抵抗、通過抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等方式改善心肌能量代謝及心肌細(xì)胞凋亡的相關(guān)研究較少。（4）補(bǔ)腎陰法的作用機(jī)制仍無法從分子水平得以闡明。因此，今后的研究應(yīng)借鑒現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)分析技術(shù)和方法，深入開展補(bǔ)腎中藥對絕經(jīng)后冠心病作用機(jī)制的研究，并加大對療效確切、便于攜帶和服用的中成藥的研制，為絕經(jīng)后冠心病尋找新的治療策略和藥物。