趙雪怡，楊柳，王昊綺，曹聰博，安夢(mèng)陽(yáng)，葛天嬌，黃云飛，王新樂(lè)

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心，石家莊 050011

近年來(lái)，乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)女性的生命健康造成了沉重負(fù)擔(dān)[1]。腋窩淋巴結(jié)作為乳腺癌最早和最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，其狀態(tài)是乳腺癌患者預(yù)后的重要影響因素[2-3]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）可以降低腋窩復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，獲得的信息還可以指導(dǎo)患者的進(jìn)一步治療[4-5]。近年來(lái)，隨著早期乳腺癌患者腋窩管理模式的改變，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）成為評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的有效方法。當(dāng)前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）為陰性時(shí)，SLNB 可以作為ALND 的安全替代[6]；當(dāng)SLN 為陽(yáng)性時(shí)，患者的腋窩管理是目前研究的熱點(diǎn)[7]。

根據(jù)ACOSOG Z0011 試驗(yàn)[8]，對(duì)于1～2 枚SLN陽(yáng)性、接受保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療的患者，不推薦進(jìn)行常規(guī)的ALND。IBCSG 23-01 試驗(yàn)[9]和AMAROS 試驗(yàn)[10]也為SLN 微轉(zhuǎn)移患者的腋窩管理提供了無(wú)需ALND 的證據(jù)。目前，臨床對(duì)于SLN 陽(yáng)性患者是否均需要接受ALND 仍存在爭(zhēng)議。本文就乳腺癌患者腋窩管理的研究進(jìn)展以及影響管理策略的重要臨床試驗(yàn)進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌手術(shù)的發(fā)展歷程

對(duì)于乳腺癌手術(shù)的切除范圍，Halsted[11]提出，應(yīng)該包括整個(gè)乳腺、胸大肌及患側(cè)腋窩淋巴結(jié)，隨后又提出擴(kuò)大切除范圍，即在既往手術(shù)范圍的基礎(chǔ)上增加切除胸小肌，并清掃鎖骨下淋巴結(jié)。這種治療模式曾是治療乳腺癌的主流，但易造成乳房缺失、胸壁缺損、淋巴水腫、感覺(jué)喪失等嚴(yán)重并發(fā)癥，促使臨床開(kāi)始質(zhì)疑乳腺癌根治術(shù)的切除范圍。隨后，Patey 將保留胸大肌的術(shù)式與Halsted 的根治術(shù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)保留胸大肌并未改變?nèi)橄侔┗颊叩木植繌?fù)發(fā)率和生存率[12-13]。隨后，Auchincloss 提出了更為大膽的改進(jìn)術(shù)式：為乳腺癌患者實(shí)施保留胸大肌和胸小肌的“減法”手術(shù)，自此，乳腺癌改良根治術(shù)基本成熟[14]。

對(duì)于可手術(shù)切除的乳腺癌患者，Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)腋窩淋巴結(jié)清掃一直是常規(guī)處理方式，傳統(tǒng)的ALND 可以為乳腺癌患者提供充分的區(qū)域控制，同時(shí)還能提供準(zhǔn)確的腋窩分期；但當(dāng)患者臨床腋窩淋巴結(jié)陰性時(shí)實(shí)施ALND，非但不會(huì)帶來(lái)上述收益，反而會(huì)增加患者上肢水腫、麻木、活動(dòng)受限等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，明顯降低了患者的生活質(zhì)量[15]。

SLN 的發(fā)現(xiàn)是乳腺癌治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要突破。SLN 被認(rèn)為是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)。1977 年，SLNB 被泌尿科醫(yī)師Cabanas 成功應(yīng)用于陰莖癌患者的外科治療中[9]。隨后，關(guān)于SLNB的理論基礎(chǔ)逐漸完善，并于1994年應(yīng)用于乳腺癌治療中[16-17]。當(dāng)SLN 為陰性時(shí)，醫(yī)師可以調(diào)整手術(shù)策略，為患者實(shí)施更為保守的手術(shù)。

ALMANAC 試驗(yàn)[18]、NSABP B-32 試驗(yàn)[19]、CBCSG-001 試驗(yàn)[20]、ACOSOG Z0010 試驗(yàn)[21]等結(jié)果表明，當(dāng)SLN 為陰性時(shí)，接受SLNB 和ALND 患者的區(qū)域復(fù)發(fā)率、無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）和總生存率方面無(wú)明顯差異。得益于這些高級(jí)別的臨床證據(jù)，2005 年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌指南將SLNB 明確作為臨床SLN 陰性的早期乳腺癌患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)分期的標(biāo)準(zhǔn)處理方法。該指南推薦，SLN 陰性患者可以省略ALND，而SLN 陽(yáng)性患者則需要行ALND。自此，乳腺癌患者的腋窩管理得到了“降階梯”治療。

目前，SLNB 的傳統(tǒng)示蹤劑包括藍(lán)染料和核素示蹤劑，此外，還有一些新型示蹤劑，如納米碳、99mTc 標(biāo)記的利妥昔單抗、熒光示蹤劑、超聲造影劑和超順磁性示蹤劑等。

2 早期乳腺癌患者的腋窩管理

2.1 SLN 陰性患者的腋窩管理

SLN 陰性患者的腋窩管理策略經(jīng)歷了由ALND 向SLNB 的演變，這一轉(zhuǎn)變過(guò)程離不開(kāi)臨床試驗(yàn)證據(jù)的支持。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腋窩是乳腺癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中轉(zhuǎn)站，清掃腋窩淋巴結(jié)可以防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但隨著對(duì)乳腺癌的不斷認(rèn)識(shí)，臨床醫(yī)師逐漸意識(shí)到清掃這些淋巴結(jié)并不是防止擴(kuò)散的必要步驟，生物學(xué)特征和適當(dāng)?shù)南到y(tǒng)治療可能比腋窩或乳腺手術(shù)更重要[22-23]。SLNB 的發(fā)展為乳腺癌患者的腋窩管理提供了新途徑[24-25]。

20 世紀(jì)90 年代，多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)SLNB 和ALND 的療效進(jìn)行了比較，研究結(jié)果一致表明，在SLN 陰性患者中，只進(jìn)行SLNB 不會(huì)增加復(fù)發(fā)率，且會(huì)降低ALND 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。

1999—2005 年，加拿大和美國(guó)的多中心大型隨機(jī)試驗(yàn)NSABP B-32 試驗(yàn)[19]，納入了5611 例浸潤(rùn)性乳腺癌和臨床淋巴結(jié)陰性的女性患者，結(jié)果顯示，對(duì)于SLN 陰性的患者，SLNB 和ALND 在總生存率、DFS 和區(qū)域控制率上是等效的，該試驗(yàn)最終得出結(jié)論，SLNB 應(yīng)該是早期乳腺癌和臨床淋巴結(jié)陰性患者的首選治療方法。同時(shí)，另一項(xiàng)歐洲腫瘤研究所的試驗(yàn)結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了SLNB 在SLN 陰性患者中的有效性。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌臨床研究協(xié)作組進(jìn)行的CBCSG-001 試驗(yàn)[20]進(jìn)一步支持了SLNB 在SLN 陰性患者中的應(yīng)用。

2.2 SLN 微轉(zhuǎn)移患者的腋窩管理

SLN 微轉(zhuǎn)移是指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的最大徑為0.2～2.0 mm。SLN 微轉(zhuǎn)移患者是否需要進(jìn)一步ALND 一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，因?yàn)檫@一微小病變可能會(huì)對(duì)腋窩管理產(chǎn)生重大影響。以下兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了回答：對(duì)于SLN 微轉(zhuǎn)移的患者，采用SLNB 代替ALND 是可行的。IBCSG 23-01 試驗(yàn)[9]評(píng)估了在僅限于微轉(zhuǎn)移的SLN 患者中省略ALND 的效果，患者被隨機(jī)分為ALND組和非ALND 組，并且不指定是否進(jìn)行輔助放療，結(jié)果顯示，有限的SLN 微轉(zhuǎn)移患者可以安全地省略進(jìn)一步的ALND。該試驗(yàn)結(jié)果被納入2018 版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南，該指南建議對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶﹤2.0 mm 的患者不需要進(jìn)一步手術(shù)。AATRM 048/13/2000 等試驗(yàn)[26]也報(bào)道了類(lèi)似結(jié)論，即對(duì)于接受保乳手術(shù)和SLNB 的SLN 微轉(zhuǎn)移患者，省略ALND 的療效不劣于完成ALND。

2.3 SLN 陽(yáng)性患者的腋窩管理

ALND 曾是SLN 陽(yáng)性患者的標(biāo)準(zhǔn)處理措施，但近年來(lái)，這一術(shù)式逐漸受到質(zhì)疑，因?yàn)锳LND后，患者的生活質(zhì)量往往受到較大影響，如上肢水腫、麻木、活動(dòng)受限等。一系列研究表明，對(duì)于有限SLN 受累的乳腺癌患者，進(jìn)行或不進(jìn)行ALND不會(huì)對(duì)患者的生存帶來(lái)影響[27-30]。

ACOSOG Z0011 試驗(yàn)[8]的結(jié)果對(duì)1～2 枚SLN 陽(yáng)性患者的治療策略產(chǎn)生了巨大影響，該試驗(yàn)納入了臨床T1或T2期、臨床SLN 陰性、行保乳手術(shù)且術(shù)后放療的女性浸潤(rùn)性乳腺癌患者，術(shù)中或術(shù)后隨機(jī)對(duì)這些患者進(jìn)行或不進(jìn)行ALND，該試驗(yàn)旨在評(píng)估ALND 在1～2 枚SLN 陽(yáng)性乳腺癌患者中的作用，結(jié)果顯示，10 年的隨訪并未發(fā)現(xiàn)兩種方法在預(yù)后生存方面的差異。盡管該試驗(yàn)由于若干原因受到批判，但不可否認(rèn)的是，該試驗(yàn)為SLN 陽(yáng)性患者的腋窩管理帶來(lái)了革命性變化。隨后，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)ACOSOG Z0011 試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，證實(shí)了該腋窩管理的可行性[31-35]。同時(shí)期的AMAROS 試驗(yàn)[10]也證實(shí)了腋窩放療與ALND 有著相同的治療效果，但前者并發(fā)癥發(fā)生率明顯較低[36]。2014 年，ASCO 臨床實(shí)踐更新指南推薦，對(duì)于1～2枚SLN 陽(yáng)性、行保乳手術(shù)且計(jì)劃全乳放療的乳腺癌患者，可以省略ALND[37-38]，但對(duì)于不滿足這些條件的患者，如進(jìn)行乳腺切除手術(shù)的患者，是否可以在1～2 枚SLN 陽(yáng)性的情況下省略ALND 尚存在爭(zhēng)議[39-40]。

對(duì)于3 枚及以上SLN 陽(yáng)性乳腺癌患者的腋窩管理，通常采取ALND 來(lái)達(dá)到局部控制的目的[41]。Bonneau 等[42]對(duì)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)在3 枚及以上患者的病歷資料進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，ALND 組和SLNB 組患者的5 年生存率存在明顯差異，但由于該研究為回顧性分析，且SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于化療、內(nèi)分泌治療等信息記錄不完整，對(duì)于SLN 陽(yáng)性個(gè)數(shù)為3 枚及以上的患者是否能夠省略ALND，仍需大樣本的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

多項(xiàng)研究顯示，20%～60%的SLN陽(yáng)性乳腺癌患者的腋窩清掃標(biāo)本中非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph node，NSLN）為陰性[43-45]，這意味著并非所有的SLN 陽(yáng)性患者都需要進(jìn)行ALND。基于上述發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者結(jié)合臨床病理特征，建立預(yù)測(cè)NSLN轉(zhuǎn)移的模型，其中認(rèn)可度較高的包括紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）列線圖、Mayo 列線圖、Tenon 評(píng)分系統(tǒng)等，但由于這些模型均是基于回顧性分析建立，臨床可推廣性受到一定限制，如何識(shí)別NSLN 轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低的人群，是當(dāng)前研究的又一熱點(diǎn)[46]。

2.4 新輔助治療患者的腋窩管理

最初應(yīng)用于局部晚期和無(wú)法手術(shù)乳腺癌患者的新輔助治療，現(xiàn)今越來(lái)越多地應(yīng)用于早期乳腺癌患者。新輔助治療對(duì)早期乳腺癌患者來(lái)講，不僅可以使腫瘤降期，提高保乳率，還可以評(píng)估治療反應(yīng)性，用于指導(dǎo)后續(xù)治療，從而提高患者的臨床獲益。新輔助治療導(dǎo)致的纖維化有可能影響淋巴管引流模式，加之不同患者對(duì)新輔助治療的反應(yīng)不同，可能會(huì)影響新輔助治療后SLNB 的準(zhǔn)確性[47]。如何對(duì)這些患者進(jìn)行最佳的腋窩管理，研究者們進(jìn)行了不懈努力。

對(duì)于初始cN0期的患者，NSABP-27 試驗(yàn)的計(jì)劃外分析指出，cN0期患者新輔助治療后SLNB 的淋巴結(jié)檢出率和試驗(yàn)的假陰性率相似[47-48]。Hunt等[21]的研究也得出了類(lèi)似的結(jié)果。結(jié)合其他幾項(xiàng)研究結(jié)果，各大指南均推薦初始cN0期患者新輔助治療后施行SLNB[49-52]。

對(duì)于初始cN1期的患者，一些臨床試驗(yàn)的結(jié)果并不支持在新輔助治療后將單純SLNB 作為常規(guī)治療方法，因?yàn)閭鹘y(tǒng)設(shè)定的SLNB 的假陰性率≤10%，而新輔助治療后SLNB 的假陰性率高于傳統(tǒng)的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)[53]。SENTINA 試驗(yàn)[54]、ACOSOG Z1071試驗(yàn)[55]顯示，應(yīng)用雙示蹤劑可以將假陰性率降至可接受水平。此外，在新輔助治療前采用金屬夾或放射性核素標(biāo)記轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，有利于在新輔助治療后對(duì)該淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估。采用標(biāo)記淋巴結(jié)的方法聯(lián)合新輔助治療后SLNB，可以有效降低假陰性率[56]。但對(duì)于新輔助治療前cN1～2期而治療后達(dá)到cN0期的患者是否可以免除ALND仍存在爭(zhēng)議，需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于初始cN2～3期的患者，目前的常規(guī)做法是直接進(jìn)行ALND。

3 小結(jié)與展望

對(duì)于SLN 陰性、SLN 微轉(zhuǎn)移及1～2 枚SLN 陽(yáng)性接受保乳手術(shù)且術(shù)后擬行放療的早期乳腺癌患者，可以免除ALND，但對(duì)不符合這些條件的患者是否可以有條件地免除ALND，研究者們正在進(jìn)行不懈的探索。對(duì)于新輔助治療前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，在新輔助治療后可進(jìn)行SLNB 以評(píng)估腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)，從而根據(jù)SLNB 結(jié)果決定下一步的治療策略。但對(duì)于初始cN1～2期、新輔助治療后轉(zhuǎn)陰的患者，可以通過(guò)標(biāo)記轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)聯(lián)合SLNB 的方式降低單獨(dú)SLNB 的假陰性率。

由于深度學(xué)習(xí)算法的不斷進(jìn)步和乳腺癌患者臨床治療經(jīng)驗(yàn)的累積，機(jī)器學(xué)習(xí)在乳腺癌患者早期篩查、診斷和輔助治療決策中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。結(jié)合了人工智能強(qiáng)大的分析學(xué)習(xí)能力以及專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）人工智能輔助決策系統(tǒng)，可以為患者提供輔助治療方面的決策。目前關(guān)于乳腺癌患者腋窩管理的機(jī)器學(xué)習(xí)模型的研究較少，未來(lái)期望人工智能在腋窩管理決策上的更多嘗試。

隨著對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的逐漸深入以及治療理念的轉(zhuǎn)變，“微創(chuàng)”和“個(gè)體化”治療成為乳腺科醫(yī)師在腋窩管理過(guò)程中的重要參考。得益于大量臨床試驗(yàn)的支持，乳腺癌患者腋窩管理的“降階梯”趨勢(shì)已經(jīng)形成。由最開(kāi)始的ALND 作為常規(guī)治療策略，到后來(lái)的根據(jù)SLNB 結(jié)果選擇手術(shù)方式，再到對(duì)特定SLN 陽(yáng)性患者省略ALND，近年來(lái)一些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在探討是否可以對(duì)特定人群省略SLNB。

乳腺癌是一類(lèi)異質(zhì)性疾病，患者年齡、健康狀況、生活習(xí)慣存在差異，對(duì)不同治療方法的敏感性也不同，這就對(duì)乳腺癌患者治療方案的制訂提出了更高要求。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心是對(duì)患者的信息進(jìn)行全面評(píng)估，從而為患者制訂個(gè)體化的治療方案。近年來(lái)，乳腺癌的精準(zhǔn)治療得到了長(zhǎng)足發(fā)展，對(duì)患者多方面的評(píng)估如影像學(xué)檢查、基因檢測(cè)、分子分型檢測(cè)等，為患者個(gè)體化治療方案的制訂提供了全面的信息?；诰珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)理念，如何將患者的臨床獲益最大化，是國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直不懈努力的方向。不同患者對(duì)手術(shù)、放療、化療等治療方法的獲益不同，有研究表明，約50%的SLN 陽(yáng)性患者不能從ALND 中獲益，如何篩選可以從某種治療方案中獲益的人群、判斷患者是否可以從特定的治療方案中獲益、在保證治療安全和疾病控制良好的情況下提高生活質(zhì)量，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。未來(lái)會(huì)有更多高質(zhì)量的前瞻性研究提供高級(jí)別的臨床試驗(yàn)證據(jù)，來(lái)促進(jìn)乳腺癌患者的最佳腋窩管理。