昝 翔,劉 璐,劉志芬 綜述 張 策,馬久紅,楊小榮 審校

抑郁癥是全球致殘的主要原因之一[1],由此造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占全球的4.3%,并且在逐步上升。據(jù)估計(jì)[2],在2011—2030年間,精神疾病將會(huì)使全球經(jīng)濟(jì)損失達(dá)16.3萬(wàn)億美元。流行病學(xué)研究[3]顯示,中國(guó)人群抑郁癥的終生患病率為6.8%,其中重性抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)終生患病率為3.4%。抑郁癥已知的危險(xiǎn)因素主要有家族史,早年的虐待和忽視,以及近期的生活壓力源等[4]。其他慢性疾病也會(huì)增加患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn),特別是代謝性疾病如心血管疾病,以及自身免疫性疾病[4],這可能與慢性疾病的病程長(zhǎng)和難治愈性有關(guān)。

1 炎癥反應(yīng)在MDD中的作用

1.1 炎癥因子的作用細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生,介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用,具有促炎或抗炎的作用[5]。神經(jīng)免疫學(xué)研究更多關(guān)注的是有致炎作用的白介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和干擾素(interferons,IFNs)以及有抗炎作用的IL-10。長(zhǎng)期或過(guò)度的炎癥因子活動(dòng)會(huì)干擾神經(jīng)元的正常功能,包括神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放、再攝取和神經(jīng)信號(hào)的傳遞,從而影響情緒和認(rèn)知功能。例如,Taler et al[6]在慢性溫和應(yīng)激(chronic mild stress,CMS)模型中發(fā)現(xiàn)大鼠海馬IL-6的升高與其快感缺失的程度呈正相關(guān)。盡管中樞炎癥因子對(duì)腦功能的影響至關(guān)重要,但外周炎癥因子的作用亦很重要。例如,抑郁癥患者外周血白細(xì)胞的動(dòng)態(tài)高反應(yīng)性與大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的鈍化激活以及對(duì)快感的主觀預(yù)期降低有關(guān)[7]。研究[8]顯示大約四分之一的MDD患者C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP) 水平升高,并且縱向預(yù)測(cè)了抑郁癥狀的發(fā)生。但也有研究[9]顯示CRP、IL-6和TNF-α的基線水平與隨后的治療反應(yīng)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。這些不同研究之間結(jié)果的差異也可能涉及一些復(fù)雜的因素,例如年齡差異、疾病狀態(tài)、病程、藥物治療、吸煙和飲酒習(xí)慣、血清或血漿樣本以及細(xì)胞因子測(cè)定方法的差異等[10-11]。

1.2 免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在MDD中的作用百余年前,人們就已經(jīng)觀察到免疫系統(tǒng)的異常活化可能會(huì)造成精神活動(dòng)的改變[12]。近些年的研究[13]進(jìn)一步證明,免疫系統(tǒng)失調(diào)與包括MDD在內(nèi)的精神障礙密切相關(guān)。事實(shí)上這是一個(gè)具有雙向作用的過(guò)程,即精神障礙同樣可以引起免疫反應(yīng)紊亂。來(lái)自動(dòng)物模型和人群研究[14]的證據(jù)表明,應(yīng)激和抑郁都會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)受損。

免疫系統(tǒng)是由多種類型的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),不僅有助于調(diào)節(jié)機(jī)體組織的炎癥反應(yīng),而且對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡和可塑性、腦功能儲(chǔ)備等發(fā)揮重要作用。免疫系統(tǒng)通常由先天性免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)組成,二者通過(guò)調(diào)節(jié)促炎和抗炎反應(yīng),消除病原體,恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)。由抗菌肽和髓系細(xì)胞(例如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)組成的先天免疫系統(tǒng)是應(yīng)對(duì)病原體或應(yīng)激的第一道防線,其中模式識(shí)別受體(例如Toll樣受體)負(fù)責(zé)識(shí)別微生物或表面的病原體相關(guān)模式分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)或損傷相關(guān)模式分子(damage-associated molecular patterns,DAMPs),并激活炎癥信號(hào)。其次,由淋巴細(xì)胞及其分泌的抗體組成的第二道防線即獲得性免疫系統(tǒng)被激活共同參與炎癥反應(yīng)。此外,壓力可以通過(guò)激活先天免疫細(xì)胞上的Toll樣受體途徑誘導(dǎo)大腦和外周的炎癥反應(yīng)[15]。

有多種證據(jù)表明先天免疫系統(tǒng)參與MDD的病理生理過(guò)程。例如,激活的外周單核細(xì)胞滲透進(jìn)入腦血管和腦實(shí)質(zhì),引發(fā)中樞神經(jīng)炎癥,促進(jìn)小鼠抑郁樣行為的發(fā)展;相反,如果阻斷單核細(xì)胞的腦浸潤(rùn),則可以逆轉(zhuǎn)外周組織炎癥誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為[15]。與動(dòng)物研究結(jié)果相一致,尸檢分析[16]顯示血管周圍組織的巨噬細(xì)胞數(shù)量增加,并與MDD患者大腦中C-C趨化因子配體2(C-C chemokine ligand 2,CCL2)水平的升高有關(guān)。以上證據(jù)說(shuō)明外周先天免疫系統(tǒng)在抑郁癥患者和抑郁動(dòng)物模型中被激活以維持抑郁樣行為。此外,MDD患者還表現(xiàn)出循環(huán)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞數(shù)量減少,即獲得性免疫系統(tǒng)失調(diào)[17]。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)MDD患者的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制,CD4+/CD8+T細(xì)胞比值增加,輔助性T細(xì)胞17(helper T cell 17,Th17)水平增加,并且在自殺風(fēng)險(xiǎn)高的MDD患者體內(nèi)表現(xiàn)出更高水平;此外,抑制小鼠腦內(nèi)Th17的產(chǎn)生或功能,可以降低小鼠抑郁樣行為的易感性,而增加小鼠腦內(nèi)的Th17會(huì)誘導(dǎo)抑郁癥狀的產(chǎn)生。因此,MDD患者體內(nèi)可能存在T細(xì)胞的改變,并可能有助于MDD的發(fā)展和維持。

長(zhǎng)期以來(lái),人們一直認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞是唯一介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的感受態(tài)細(xì)胞。而現(xiàn)有證據(jù)[19]顯示,外周免疫細(xì)胞可以滲透到中樞參與炎癥反應(yīng),中樞炎癥因子也可以進(jìn)入外周參與免疫反應(yīng)。例如,小膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁模型小鼠腦內(nèi)被激活并產(chǎn)生促炎因子,產(chǎn)生的這些促炎因子可以負(fù)責(zé)傳遞神經(jīng)炎癥信號(hào),同時(shí)又可以增加血腦屏障的通透性,促進(jìn)外周炎癥因子和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn),加重小鼠的抑郁樣行為[15]。除小膠質(zhì)細(xì)胞外,MDD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞功能發(fā)生障礙,且抗抑郁藥可以糾正或補(bǔ)償星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能受損。但目前導(dǎo)致MDD患者的星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮的機(jī)制以及這種萎縮是否與免疫細(xì)胞介導(dǎo)的大腦炎癥過(guò)程有關(guān)尚不明確。

2 炎癥相關(guān)疾病與MDD的關(guān)系

2.1 感染性因素與MDD的關(guān)系伴隨感染開(kāi)始和持續(xù)過(guò)程中出現(xiàn)的各種心理參數(shù)改變與抑郁癥的臨床表現(xiàn)非常相似。隨后的研究[20]也證明由感染引發(fā)的免疫系統(tǒng)紊亂可能是誘發(fā)抑郁的重要機(jī)制。例如,由注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的全身性感染所誘導(dǎo)的抑郁樣行為是MDD加重的一種抑郁動(dòng)物模型[21]。此外,MDD患者比一般人群更容易受到感染。一項(xiàng)針對(duì)50 000名美國(guó)大學(xué)生的大型回顧性研究[22]顯示,抑郁癥人群患耳部感染、支氣管炎、鼻竇感染和咽喉部鏈球菌感染的幾率增加。一項(xiàng)基于丹麥人群的前瞻性研究[23]顯示,隨著時(shí)間的推移,抑郁發(fā)作后感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨之增加,且感染風(fēng)險(xiǎn)與抑郁發(fā)作次數(shù)之間存在一定的關(guān)系,一次抑郁發(fā)作感染的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為64%,≥4次抑郁發(fā)作感染風(fēng)險(xiǎn)增至84%。以上研究表明,感染可能會(huì)增加患MDD的風(fēng)險(xiǎn),而MDD患者又會(huì)增加感染的易感性。

2.2 自身免疫性疾病與MDD的關(guān)系抑郁癥是自身免疫性疾病和炎癥的常見(jiàn)合并癥,其患病率比普通人群高出3～4倍。MDD也被認(rèn)為是多種自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素,例如MDD患者發(fā)生自身免疫性皮膚病的風(fēng)險(xiǎn)增加,其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulation T cell,Treg)功能不全是其重要的致病因素[24]。多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)患者中MDD的時(shí)點(diǎn)患病率約為25%,50%的MS患者在患病期間至少有一次符合MDD標(biāo)準(zhǔn)的抑郁發(fā)作,其中炎癥變化是二者共病的重要機(jī)制[25]。臨床研究[26]發(fā)現(xiàn),采用抗炎藥物(例如非甾體類抗炎藥、細(xì)胞因子抑制劑)在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí),對(duì)其共病的抑郁癥同樣有效。此外,Kotkowska et al[27]在2022年也發(fā)現(xiàn)對(duì)于自身免疫性甲狀腺炎和抑郁癥共病的患者,應(yīng)用抗抑郁藥和左旋甲狀腺素聯(lián)合治療可以降低患者體內(nèi)促炎因子水平,增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平,改善患者的抑郁癥狀。這些發(fā)現(xiàn)為研究MDD與自身免疫性疾病的共病機(jī)制提供了一個(gè)新思路,也為今后開(kāi)發(fā)基于此機(jī)制的新型藥物和治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

2.3 傳染性疾病與MDD的關(guān)系長(zhǎng)期以來(lái),人們一直認(rèn)為傳染性病原體會(huì)導(dǎo)致抑郁癥。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析[28]顯示,博爾納病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒和沙眼衣原體感染在健康對(duì)照者與抑郁癥患者之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)29年隨訪的丹麥全國(guó)性前瞻性隊(duì)列研究[29]顯示,患有傳染性單核細(xì)胞增多癥或EB病毒感染的患者較正常對(duì)照人群患MDD的風(fēng)險(xiǎn)更高。其潛在的生物學(xué)機(jī)制尚不明確,但認(rèn)為其與病毒引起單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的各種促炎因子(TNF-α和IL-6)有關(guān)。

3 抗抑郁藥物對(duì)炎癥的影響

抗抑郁藥對(duì)炎癥因子的影響已被廣泛報(bào)道。一篇薈萃分析[30]納入了1 517例患者,發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥可顯著降低外周IL-6、TNF-α、IL-10和CCL-2水平,提示抗抑郁藥可降低外周炎癥因子的水平。但所用抗抑郁藥物與特定細(xì)胞因子以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平之間的確切關(guān)系并不完全一致。在MDD患者中使用度洛西汀和帕羅西汀治療后使其體內(nèi)γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)水平升高[31-32],而使用舍曲林、氯胺酮和文拉法辛治療后IFN-γ濃度可降至正常水平[31,33]。但也有研究顯示抗抑郁藥對(duì)IL-6、IL-1β、IL-1α和TNF水平?jīng)]有直接影響[34]。因此,有研究者提出抗抑郁藥物對(duì)炎癥因子的不同影響可能取決于抗抑郁治療的持續(xù)時(shí)間和治療達(dá)到的效果[34]。

4 MDD中炎癥的其他分子基礎(chǔ)

4.1 腸道微生物群與炎癥來(lái)自動(dòng)物模型的證據(jù)[14]表明,腸道微生物群可能影響動(dòng)物的抑郁樣行為。有研究[35]顯示,MDD患者腸道微生物種群的β多樣性與健康對(duì)照組明顯不同。把MDD的糞便移植到對(duì)照組小鼠體內(nèi),兩周后對(duì)比評(píng)估“抑郁癥微生物群”與“健康微生物群”受體小鼠,結(jié)果顯示,與“健康微生物群”移植小鼠相比,“抑郁微生物群”移植小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng),曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中的中心運(yùn)動(dòng)距離比例降低,然而總運(yùn)動(dòng)距離無(wú)明顯差異。這些結(jié)果表明把MDD的糞便移植到對(duì)照組小鼠體內(nèi)后,小鼠會(huì)產(chǎn)生抑郁樣表現(xiàn)[31]。最近的一篇綜述[36]指出,MDD患者有著不同于正常人的腸道微生物群,其特征為促炎細(xì)菌(埃格特氏菌屬)增多,而抗炎細(xì)菌(糞球菌屬和輔球菌屬)減少。其可能的機(jī)制為桿狀桿菌和輔球菌參與了短鏈脂肪酸丁酸鹽的產(chǎn)生,而丁酸鹽可以維持黏膜完整性并通過(guò)激活巨噬細(xì)胞減少促炎因子,同時(shí)增加抗炎介質(zhì),減輕炎癥反應(yīng)[36]。此外,一項(xiàng)納入6項(xiàng)研究的薈萃分析[37]顯示對(duì)MDD患者使用益生菌與抗抑郁治療相結(jié)合具有積極作用。益生菌可以通過(guò)多種機(jī)制來(lái)發(fā)揮其作用,包括增加γ-氨基丁酸的合成,減弱下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPAA)效應(yīng),增加色氨酸的產(chǎn)生以及5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的效應(yīng)等[4]。研究人員[12]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),腸道微生物可以通過(guò)改變血腦屏障的通透性使外周炎癥因子進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用?？傊?這些結(jié)果顯示腸道微生物群可能是導(dǎo)致抑郁樣表型的重要原因。雖然眾多研究表明腸道微生物群與抑郁癥有關(guān),但對(duì)腸道微生物群的研究還存在很大的局限性。同一個(gè)體在不同年齡段,甚至一天中不同的時(shí)間段腸道微生物群都存在巨大差異。未來(lái)需要更多的研究來(lái)證實(shí)腸道微生物群與抑郁癥之間的關(guān)系。

4.2 炎癥與HPAAMDD的發(fā)展與HPAA系統(tǒng)的失調(diào)密切相關(guān)。HPAA是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中最重要的組成部分之一,主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生物對(duì)應(yīng)激刺激的反應(yīng)[38]。大量文獻(xiàn)[39-40]表明,炎癥細(xì)胞因子對(duì)HPAA的影響是導(dǎo)致MDD的重要機(jī)制之一。細(xì)胞因子已被證明可以刺激HPAA引起機(jī)體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)和皮質(zhì)醇的表達(dá)與釋放,而HPAA激活引起的血漿皮質(zhì)醇濃度的增加是與MDD最一致的生物學(xué)表現(xiàn)之一[41]。MDD患者血漿皮質(zhì)醇濃度的增加,也被認(rèn)為與過(guò)度應(yīng)激引起的皮質(zhì)醇釋放和糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的反饋抑制受損有關(guān)[42]。通常,血漿中增高的皮質(zhì)醇反過(guò)來(lái)又可以抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,發(fā)揮免疫抑制劑的作用以調(diào)節(jié)炎癥[4]。因此,炎癥細(xì)胞因子與HPAA的作用是雙向的。

4.3 炎癥對(duì)腦結(jié)構(gòu)與功能的影響正常生理情況下,外周免疫細(xì)胞不會(huì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),但在病理?xiàng)l件下可以跨越血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用。一項(xiàng)對(duì)死后大腦進(jìn)行的研究[16]表明,與對(duì)照組相比,抑郁癥患者的大腦中招募了更多的外周單核細(xì)胞。一項(xiàng)薈萃分析[43]顯示,MDD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與腦脊液和腦實(shí)質(zhì)中IL-6、IL-8和TNF水平升高,以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)[44]。據(jù)推測(cè),星形膠質(zhì)細(xì)胞的減少可能與外周單核細(xì)胞透過(guò)血腦屏障被募集和浸潤(rùn)到腦實(shí)質(zhì)有關(guān)[44]。最新證據(jù)[19]也顯示,外周炎癥通過(guò)破壞血腦屏障、運(yùn)輸免疫細(xì)胞、激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種機(jī)制加劇中樞炎癥,隨后活化的膠質(zhì)細(xì)胞將細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和活性氮釋放到突觸外間隙,使神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)以及中樞興奮與抑制的比例失衡,破壞神經(jīng)回路的可塑性和適應(yīng)性,從而影響腦結(jié)構(gòu)和功能。

4.4 炎癥激活犬尿氨酸途徑犬尿氨酸途徑受炎癥因子調(diào)節(jié),因?yàn)樵撏緩街械倪胚岚?2,3-雙加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)具有免疫反應(yīng)性。促炎細(xì)胞因子通過(guò)多種炎癥信號(hào)通路激活I(lǐng)DO,而IDO可以將5-HT的主要氨基酸前體色氨酸分解為犬尿氨酸(kynurenine,KYN),從而降低腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)傳遞引起抑郁[39]。應(yīng)用IDO抑制劑米諾環(huán)素或1-甲基-D-色氨酸預(yù)處理后再注射LPS,小鼠的IDO基因和相關(guān)致炎細(xì)胞因子水平降低,血漿KYN蓄積減少,KYN/色氨酸比值恢復(fù)正常,小鼠的抑郁樣行為得到改善[45]。

促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活I(lǐng)DO后產(chǎn)生的KYN對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)和情緒的影響還可以獨(dú)立于IDO介導(dǎo)的5-HT生成減少。有實(shí)驗(yàn)[45]顯示,單獨(dú)給予KYN可以誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。由于相關(guān)代謝酶的差異性表達(dá),KYN在星形膠質(zhì)細(xì)胞中優(yōu)先轉(zhuǎn)化為犬尿酸(kynurenic acid,KA),在小膠質(zhì)細(xì)胞中優(yōu)先轉(zhuǎn)換為喹啉酸(quinolinic acid,QA)。KA已被證明可以抑制谷氨酸的釋放,進(jìn)而抑制DA的釋放[45]。相反,QA通過(guò)激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體促進(jìn)谷氨酸的釋放[45]。因此,腦內(nèi)KA和QA的化學(xué)失衡可能會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及情緒的調(diào)節(jié)造成影響。未來(lái)可能通過(guò)對(duì)不同膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)對(duì)MDD進(jìn)行靶向治療,包括犬尿氨酸途徑相關(guān)酶的靶向治療。

5 總結(jié)和展望

上述MDD機(jī)制雖然各不相同,但都與細(xì)胞因子、炎癥因子與免疫炎癥的反應(yīng)密切相關(guān)。因此,在未來(lái)研究中應(yīng)更多地關(guān)注炎癥反應(yīng),因?yàn)樗瓤赡苁羌膊“l(fā)生的原因,也可能是疾病演變的最終結(jié)局。

雖然炎癥反應(yīng)對(duì)MDD有著重要影響,但仍有一些問(wèn)題尚不明確。例如,體內(nèi)炎癥對(duì)于抑郁癥的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮多大作用,抗炎藥物在抑郁癥患者中應(yīng)用的效果是否與其軀體疾病有關(guān),以及抗炎藥物與抗抑郁藥物聯(lián)用時(shí)患者是否具有良好的依從性。未來(lái)應(yīng)綜合考慮個(gè)體基因、社會(huì)因素、成長(zhǎng)環(huán)境、炎癥免疫及各種高危因素,才能更加全面、個(gè)體化的治療每一位MDD患者。