杜旭?劉海玲?郭艷娟?張琳?王悅雯?魯瑞娟?楊倩?唐素芳

摘要：目的 評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)注射用頭孢他啶的質(zhì)量現(xiàn)狀。方法 采用調(diào)研、文獻(xiàn)檢索、法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究的方式，對(duì)國(guó)內(nèi)36家企業(yè)生產(chǎn)的177批次的注射用頭孢他啶和原研制劑的質(zhì)量進(jìn)行比較分析；通過對(duì)雜質(zhì)譜、配伍穩(wěn)定性、包材相容性等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行考察，分析不同企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量差異。結(jié)果 177批次注射用頭孢他啶按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)均符合規(guī)定；但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然存在部分項(xiàng)目檢驗(yàn)方法和限度不統(tǒng)一，藥品說明書表述不一致等問題。探索性研究中，優(yōu)化了有關(guān)物質(zhì)分析方法，采用LC/MS對(duì)產(chǎn)品中雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)進(jìn)行了推斷，對(duì)其來源進(jìn)行了分析。配伍穩(wěn)定性結(jié)果表明，部分企業(yè)藥品說明書不合理，存在風(fēng)險(xiǎn)隱患。結(jié)論 注射用頭孢他啶總體質(zhì)量較好，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)有待統(tǒng)一和提高。

關(guān)鍵詞：注射用頭孢他啶；國(guó)家藥品抽檢；質(zhì)量分析

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality analysis of ceftazidime for injection

Abstract Objective This research evaluated the quality status of ceftazidime for injection. Methods Using statutory testing procedures in conjunction with exploratory research， 177 batches of ceftazidime for injection， manufactured by 36 companies， and one batch of the original medication were compared. The quality differences of products from different manufacturers were analyzed by investigating key quality attributes such as impurity profiles， compatible stability and packaging material compatibility. Results All 177 batches of ceftazidime for injection complied with the requirements. However， there were still some problems in the specifications， such as inconsistent determination methods and limits for some items and so on. Also， the description of drug instructions was inconsistent. In the exploratory study， the impurity analysis method was optimized， and the possible structure of impurities in the product was inferred by LC/MS and their source was analyzed. The results of compatible stability tests showed that the drug instructions of some manufacturers were unreasonable and there were hidden risks. Conclusion The overall quality of ceftazidime for injection was acceptable， but the current specification needed to be unified and improved.

Key words Ceftazidime for injection; National drug sampling; Quality analysis

頭孢他啶為第三代頭孢菌素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用。頭孢他啶由葛蘭素史克公司于1978年開發(fā)。注射用頭孢他啶于1983年首次在英國(guó)上市，商品名為Fortum?。主要用于敏感革蘭陰性桿菌，尤其銅綠假單胞菌等所致的各種感染，對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌作用在第三代頭孢菌素中最強(qiáng)。注射用頭孢他啶由頭孢他啶原料與助溶劑碳酸鈉或精氨酸混合制成，臨床中被廣泛應(yīng)用于呼吸科、皮膚科、婦產(chǎn)科、骨科和泌尿科等敏感菌導(dǎo)致的感染。1985年國(guó)產(chǎn)仿制品獲準(zhǔn)上市，1993年列入《國(guó)家基本藥物目錄》?！吨袊?guó)藥典》自2000年版起收載注射用頭孢他啶。目前注射用頭孢他啶在《中國(guó)藥典》2020年版、USP2022、BP2022和JP18中均有收載。

據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，注射用頭孢他啶國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)有286個(gè)，共有0.5、0.75、1.0、1.5、2.0和3.0 g等6種規(guī)格，涉及生產(chǎn)企業(yè)81家；另有進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文號(hào)11個(gè)，涉及生產(chǎn)企業(yè)4家，規(guī)格為0.5和1.0 g。本品的不良反應(yīng)輕且少見，不良反應(yīng)發(fā)生率約2.5%，皮疹最常見，偶見藥物熱、靜脈炎、注射部位疼痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)[1]。

為加強(qiáng)對(duì)上市后藥品質(zhì)量的監(jiān)管，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將注射用頭孢他啶列入2022年度國(guó)家藥品抽檢計(jì)劃。國(guó)家藥品抽檢旨在客觀地評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)上市藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀，分析產(chǎn)品質(zhì)量問題以保障公眾用藥安全。本文通過對(duì)注射用頭孢他啶的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和探索性研究，從安全性、有效性和質(zhì)量可控性角度對(duì)其質(zhì)量狀況進(jìn)行全面地評(píng)價(jià)，并對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量的改進(jìn)提出建議。

1 試藥與樣品

177批注射用頭孢他啶為2022年國(guó)家藥品抽檢樣品，涉及36個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，另有1批次為原研制劑（意大利史克，批號(hào)：2002E1）。

頭孢他啶對(duì)照品（批號(hào)：130484-202107，純度86.1%），7-ACA對(duì)照品（批號(hào)：130538-20002），7-ADCA對(duì)照品（批號(hào)：130416-2010）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；雜質(zhì)A對(duì)照品（批號(hào)：20-APR-19-01）購(gòu)自美國(guó)Qualtiy Control Chemicals Inc；雜質(zhì)B對(duì)照品（批號(hào)：4452-087A3），雜質(zhì)C對(duì)照品（批號(hào)：2969-071A4），雜質(zhì)E對(duì)照品（批號(hào)：1425-016A1），雜質(zhì)G對(duì)照品（批號(hào)：4831-014A9），雜質(zhì)H對(duì)照品（批號(hào)：4780-058A3）購(gòu)自TLC Pharmaceutical Standards Ltd.；雜質(zhì)F對(duì)照品（批號(hào)：G880916）購(gòu)自英國(guó)Laboratory of the Government Chemist；雜質(zhì)M對(duì)照品（批號(hào)：5001A17T）購(gòu)自浙江普洛得邦制藥有限公司。

甲醇（色譜純）、乙腈（色譜純）為默克股份公司產(chǎn)品，磷酸、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀（分析純）為國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品，純化水為自制。

2 試驗(yàn)方法

2.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

法定檢驗(yàn)涉及15個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，包括《中國(guó)藥典》2020年版和2015年版標(biāo)準(zhǔn)及13個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)。177批注射用頭孢他啶分別按各自執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。主要檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、吡啶、頭孢他啶聚合物、含量均勻度和含量測(cè)定等。

2.2 探索性研究

2.2.1 優(yōu)化的HPLC雜質(zhì)譜分析方法

色譜條件：采用OSAKASODA CAPCELL PAK C18 MGⅡ（4.6 mm×250 mm，5 μm）色譜柱；流動(dòng)相A為磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉3.6 g，磷酸二氫鉀1.4 g加水溶解并稀釋至1000 mL， 用10%（V/V）磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.4），流動(dòng)相B為乙腈；梯度洗脫：0～4 min（4%～11%B）→4～5 min（11%～11%B） →5～8 min（11%～16%B）→8～11 min（16%～20%B） →11～15 min（20%～50%B）→15～18 min（50%～80%B） →18～22 min（80%B）→22～23 min（80%～4%B）→23～33 min

（4%B）；流速為1.3 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。

頭孢他啶強(qiáng)制聚合溶液的制備：稱取頭孢他啶原料適量，用水溶解并稀釋成約含10 mg/mL的濃溶液，室溫放置48 h后作為儲(chǔ)備液。測(cè)定時(shí)用水稀釋成約為1 mg/mL的溶液，進(jìn)行聚合物類雜質(zhì)的分析。

2.2.2 LC-MS分析

采用Waters ACQUITY UPLCTM2D色譜儀及Xevo G2-S QTof質(zhì)譜系統(tǒng)對(duì)已知雜質(zhì)和主要的降解雜質(zhì)進(jìn)行定性分析。色譜條件同“2.2.1”的HPLC方法，僅以0.1%的乙酸銨溶液（甲酸調(diào)節(jié)pH至3.4）替代原方法的流動(dòng)相A。

質(zhì)譜條件：離子源為ESI源，正離子模式，掃描范圍：m/z 50～1500；離子源溫度：110 ℃；毛細(xì)管電壓3.0 kV；霧化器溫度：450 ℃；霧化器流速800 L/h。

2.2.3 殘留溶劑分析

采用Agilent7890A氣相色譜儀，Agilent HP-1（60 m×

0.53 mm×5 ?m）色譜柱；柱溫為程序升溫，初始溫度65 ℃保持8 min，20 ℃/min升至150 ℃，保持

5 min，50 ℃/min升至200 ℃，保持7 min；進(jìn)樣口溫度170 ℃；檢測(cè)器溫度250 ℃；頂空進(jìn)樣方式，頂空瓶溫度70 ℃；平衡時(shí)間30 min；進(jìn)樣量1 mL；載氣為N2，流速4 mL/min；分流比：10：1。

2.2.4 包材相容性研究

對(duì)膠塞中可提取物分析。采用島津GC-MS-TQ8050三重四級(jí)桿氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀分別對(duì)提取物中的揮發(fā)性、半揮發(fā)性和特殊有機(jī)物進(jìn)行分析。膠塞分別剪成細(xì)小顆粒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。①揮發(fā)性有機(jī)物采用80 ℃頂空進(jìn)樣；利用儀器的Scan模式，對(duì)比NIST14數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行定性和半定量分析。②半揮發(fā)有機(jī)物以甲醇為提取溶劑，采用50 ℃保溫3 d后液體進(jìn)樣；利用儀器的SIM掃描模式，以保留時(shí)間，離子對(duì)以及離子相對(duì)豐度比與對(duì)照品溶液比較，進(jìn)行定性和定量分析。③特殊有機(jī)物測(cè)定，以甲醇為提取溶劑，采用50 ℃保溫3 d后液體進(jìn)樣；利用儀器的MRM掃描模式，以保留時(shí)間，離子對(duì)以及離子相對(duì)豐度比與對(duì)照品溶液比較，進(jìn)行定性和定量分析。

玻璃中金屬元素的浸出物實(shí)驗(yàn)。采用ICAP7400電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀考察25種目標(biāo)元素（Al、As、B、Ba、Ca、Cd、Co、Cr、Cu、Fe、Hg、K、Li、Mg、Mn、Mo、Ni、Pb、Sb、Se、Si、Sn、Ti、V、Zn）。對(duì)0 d和加速放置10 d的注射用頭孢他啶浸出物進(jìn)行測(cè)定。

采用HPLC-PDA法對(duì)注射用頭孢他啶中的抗氧劑、降解產(chǎn)物、抗氧劑BHT及可提取硫的浸出量進(jìn)行測(cè)定。對(duì)0 d及加速放置10 d的注射用頭孢他啶浸出物進(jìn)行測(cè)定。

2.2.5 粒度和粒度分布分析

采用Mastersizer 2000激光粒度儀，按照不同助溶劑、不同原料來源和不同生產(chǎn)工藝的樣品隨機(jī)抽取，進(jìn)行粒度分布分析。

2.2.6 晶型比較

采用X2TP-2 POL偏光顯微鏡、ZEISS MERLIN Compact型高分辨率場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡、Bruker TENSOR 27紅外分光光度計(jì)和D2 PHASER X射線衍射儀對(duì)不同企業(yè)的原料、添加了助溶劑的注射劑以及原研樣品的晶型進(jìn)行比較。

2.2.7 配伍穩(wěn)定性研究

參考文獻(xiàn)[2]，模擬臨床使用情況，分別采用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液稀釋注射劑，于不同溫度、不同時(shí)段取配伍溶液對(duì)有關(guān)物質(zhì)、吡啶、pH值、滲透壓等主要指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，考察不同原料來源、不同工藝的樣品在不同助溶劑中的質(zhì)量變化情況。

3 結(jié)果與討論

本次國(guó)家藥品抽檢獲得36家企業(yè)生產(chǎn)的177批樣品，來自28個(gè)省（自治區(qū)、直轄市），涉及批準(zhǔn)文號(hào)49個(gè)，約65%的樣品抽自經(jīng)營(yíng)單位。樣品的覆蓋面較廣，其質(zhì)量基本可反映國(guó)內(nèi)注射用頭孢他啶的現(xiàn)狀。

3.1 法定檢驗(yàn)結(jié)果及分析

按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，177批注射用頭孢他啶均符合規(guī)定。對(duì)與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行分析：pH值分布在5.8～7.0之間，均值為6.5；頭孢他啶聚合物含量分布0.02%～0.20%之間，均值0.08%，但部分結(jié)果較為離散；有關(guān)物質(zhì)中最大雜質(zhì)含量分布為0.06%～0.45%，總雜質(zhì)含量為0.11%～0.89%，但部分企業(yè)的不同批次樣品差距較大。

目前注射用頭孢他啶的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有15個(gè)，各標(biāo)準(zhǔn)在檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和限度規(guī)定等方面均存在一定差異，主要表現(xiàn)為有關(guān)物質(zhì)檢查，《中國(guó)藥典》2020年版僅控制“單一雜質(zhì)”和“總雜質(zhì)”，且限度明顯寬于國(guó)家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)，使得執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)樣品雜質(zhì)含量明顯高于執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)的樣品，且不同企業(yè)的產(chǎn)品較難通過法定檢驗(yàn)對(duì)質(zhì)量進(jìn)行比較。此外，所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均采用葡聚糖凝膠G10色譜法控制頭孢他啶聚合物，該方法專屬性差，分析時(shí)間長(zhǎng)，且聚合物的限度遠(yuǎn)高于與實(shí)際樣品中聚合物的量。

3.2 探索性研究結(jié)果

根據(jù)法定檢驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合調(diào)研、文獻(xiàn)檢索的情況，圍繞著藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，對(duì)注射用頭孢他啶的雜質(zhì)譜、基因毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、包材相容性、粒度和粒度分布、晶型及配伍穩(wěn)定性等方面開展探索性研究。

3.2.1 雜質(zhì)譜分析

針對(duì)《中國(guó)藥典》2020年版等頭孢他啶現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)其特定雜質(zhì)進(jìn)行控制的現(xiàn)狀，在已有方法的基礎(chǔ)上，結(jié)合文獻(xiàn)[3～8]，對(duì)色譜方法進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化后的色譜方法可實(shí)現(xiàn)對(duì)頭孢他啶中的諸已知雜質(zhì)良好分離（圖1）。在此基礎(chǔ)上采用LC-QTOF/MS法對(duì)其降解雜質(zhì)進(jìn)行定性分析（圖2），并結(jié)合生產(chǎn)工藝及文獻(xiàn)，分析諸雜質(zhì)的可能來源，推斷出了主要酸降解產(chǎn)物（雜質(zhì)7）、氧化降解產(chǎn)物（雜質(zhì)6）及熱降解產(chǎn)物（雜質(zhì)4、雜質(zhì)13）的可能結(jié)構(gòu)（表1）。

采用改進(jìn)后的分析方法對(duì)不同原料來源、不同助溶劑、不同生產(chǎn)工藝樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行分析，部分樣品中雜質(zhì)H（頭孢他啶甲酯）為最大雜質(zhì)。雖然雜質(zhì)H的毒性作用大于頭孢他啶[9]，但進(jìn)一步對(duì)其ADME和特定毒性反應(yīng)的評(píng)估提示其可作為普通雜質(zhì)控制[10]，BP2022和通過一致性評(píng)價(jià)品種的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均將雜質(zhì)H作為“其他雜質(zhì)”，限度控制為0.10%或0.1%。合成過程中通過對(duì)甲醇含量的控制可使其含量明顯降低。

2-巰基苯并噻唑（雜質(zhì)M）是合成過程中產(chǎn)生的1類致癌物質(zhì)。對(duì)不同工藝的原料和制劑的測(cè)定結(jié)果表明，雜質(zhì)M的含量按頭孢他啶計(jì)在0.002～0.74 ppm之間，平均為0.31 ppm，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于規(guī)定的限度20 ppm。

由于常規(guī)HPLC色譜系統(tǒng)中含磷酸鹽緩沖液的流動(dòng)相不適宜用于質(zhì)譜分析，在進(jìn)行LC-MS分析時(shí)，采用乙酸銨溶液替代磷酸鹽緩沖液，可滿足MS分析的基本要求。經(jīng)比較兩色譜系統(tǒng)的雜質(zhì)檢出能力相當(dāng)，雜質(zhì)峰的洗脫順序一致（圖3），但流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液時(shí)基線更為平穩(wěn)，有利于對(duì)微量雜質(zhì)的檢測(cè)。

采用二維液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)亦是解決色譜流動(dòng)相與質(zhì)譜分析不相匹配的方法之一。由于本品中含量≥0.1%的雜質(zhì)均為已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)的含量大都在0.05%以下，在對(duì)微量未知雜質(zhì)進(jìn)行定性分析時(shí)，二維液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)在靈敏度及檢測(cè)效率方面不具有優(yōu)勢(shì)。

3.2.2 頭孢他啶聚合物

改進(jìn)后的有關(guān)物質(zhì)檢查方法能夠有效地檢出聚合物類雜質(zhì)（圖4）。采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)強(qiáng)制聚合溶液（圖5）和供試品溶液（圖4）中的聚合物類雜質(zhì)進(jìn)行定性分析，推斷聚合物雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)（表2，圖6）。結(jié)果表明，降解溶液中含有多種聚合物類雜質(zhì)，聚合物雜質(zhì)存在同分異構(gòu)體，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。不同來源的樣品中聚合物類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似但與強(qiáng)制聚合溶液中的聚合物不一致。

由圖4可見，頭孢他啶中主要聚合物雜質(zhì)的保留時(shí)間均介于已知雜質(zhì)H與雜質(zhì)E之間；對(duì)39批樣品的測(cè)定表明，其含量均小于忽略限0.05%。注射用頭孢他啶現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中均采用G10凝膠色譜法控制聚合物類雜質(zhì)。凝膠色譜法測(cè)定頭孢菌素聚合物的專屬性已受到廣泛質(zhì)疑，本研究為注射用頭孢他啶聚合物測(cè)定方法的修訂提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

3.2.3 殘留溶劑

注射用頭孢他啶為頭孢他啶無菌原料與碳酸鈉或精氨酸直接混合分裝制得，對(duì)其溶劑殘留的分析可以揭示頭孢他啶原料中殘留溶劑的現(xiàn)狀。經(jīng)調(diào)研，頭孢他啶在生產(chǎn)過程中可能引入的有機(jī)溶劑有甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、叔丁醇和三乙胺等。其中甲醇、乙腈、二氯甲烷、叔丁醇屬于二類溶劑，乙醇、丙酮、三乙胺屬于三類有機(jī)溶劑[12]。分析結(jié)果顯示，本品及其原料殘留溶劑測(cè)定的結(jié)果差異不大，各批樣品中均僅檢出丙酮，含量遠(yuǎn)低于0.5%的限度值，其他殘留溶劑均低于檢測(cè)限。

3.2.4 包材相容性分析

采用氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，對(duì)膠塞中可提取物包括揮發(fā)性、半揮發(fā)性、難揮發(fā)性有機(jī)物及特殊有機(jī)物進(jìn)行分析，結(jié)果均未超過50%AET的限值。

按照《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及ICH-Q3D的要求，開展玻璃中元素的遷移實(shí)驗(yàn)。采用所建立的ICP-OES對(duì)可能遷移到制劑中的25種金屬元素進(jìn)行考察，全部樣品結(jié)果均符合要求。

按照彈性體密封件指導(dǎo)原則的要求，開展膠塞中抗氧劑的遷移實(shí)驗(yàn)。對(duì)全部樣品包括原研樣品中膠塞可能遷移至樣品中的常見抗氧劑及降解產(chǎn)物進(jìn)行篩查，結(jié)果均符合要求。

上述結(jié)果提示，目前市場(chǎng)上的注射用頭孢他啶與其包裝材料的相容性良好。

3.2.5 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

對(duì)注射用頭孢他啶與臨床中常用的溶液（5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液）的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，室溫放置時(shí)，樣品均不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)和吡啶含量大幅增長(zhǎng)。在室溫放置24 h后，已知雜質(zhì)、最大單一未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的量均明顯增加，其中雜質(zhì)G由低于忽略限增加到2.8%左右，總雜質(zhì)由0.6%增加到3.7%以上，吡啶含量由0.1%增長(zhǎng)到0.7%左右。但冷藏放置24 h，總雜質(zhì)基本無變化。

目前各企業(yè)的注射用頭孢他啶藥品說明書，在用法用量和注意事項(xiàng)中對(duì)配伍穩(wěn)定的表述各不相同。有的說明書標(biāo)示為“以生理鹽水、5%葡萄糖注射液或乳酸鈉稀釋成的靜脈注射液在室溫存放不宜超過24 h”；有的標(biāo)示為“頭孢他啶可與常用的靜脈注射溶液配伍，為了符合制劑的管理要求，最好使用新配制的頭孢他啶注射液。如果不能實(shí)現(xiàn)，存放在2～8 ℃冰箱中保存24 h可保持藥效”。修訂、統(tǒng)一藥品說明書中配伍穩(wěn)定性的說明，對(duì)保證臨床用藥安全性有重要意義。

3.2.6 其他與制劑相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

對(duì)抽檢樣品與原研樣品在復(fù)溶時(shí)間、粉末粒度分布、晶型等方面進(jìn)行了比較，均未發(fā)現(xiàn)抽檢樣品與原研產(chǎn)品的質(zhì)量存在明顯差異。絕大部分樣品粒度分布基本一致；個(gè)別企業(yè)、批次的粒度分布稍有差異；但對(duì)粒度分布結(jié)果和復(fù)溶時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析，二者無相關(guān)性。不同來源的原料粉末X射線衍射圖基本一致，主要特征峰的2 θ相同；不同來源的原料的紅外光譜圖也基本一致。采用掃描電鏡法觀察，國(guó)內(nèi)各廠家原料均為片狀方形結(jié)晶（圖7）。本品制劑中的輔料為無水碳酸鈉或精氨酸，無水碳酸鈉為無定型粉末，精氨酸為結(jié)晶性粉末，在電鏡圖中可明顯區(qū)分，制劑中的晶體形狀也基本相同，進(jìn)一步判定國(guó)產(chǎn)原料藥的晶型基本相同。

4 結(jié)論

本次國(guó)家藥品抽檢采用法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究的方式，結(jié)合調(diào)研、文獻(xiàn)檢索，對(duì)國(guó)內(nèi)注射用頭孢他啶的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行了全面的分析和評(píng)價(jià)。

按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，177批次樣品均符合規(guī)定，說明注射用頭孢他啶質(zhì)量總體評(píng)價(jià)較好。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面，本品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有藥典標(biāo)準(zhǔn)及13個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，其中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法的差異較大，統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有助于促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行工藝的提升。

探索性研究對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行了優(yōu)化，并對(duì)不同來源樣品中雜質(zhì)的來源、結(jié)構(gòu)進(jìn)行了推測(cè)，其可以同時(shí)控制頭孢他啶聚合物類雜質(zhì)。配伍穩(wěn)定性研究表明，應(yīng)盡快修訂或完善藥品使用說明書，以確保臨床用藥的安全性和有效性。

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