李茜?楊博涵?李倚天?張婷婷?李潔?劉英

摘要：目的 對(duì)國產(chǎn)與進(jìn)口注射用頭孢哌酮鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 采用法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)與探索性研究相結(jié)合，對(duì)國家藥品抽檢的66批次樣品與調(diào)研企業(yè)收集的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)與分析。結(jié)果 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，66批次注射用頭孢哌酮鈉合格率為100%。探索性研究揭示，《中國藥典》2020版標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)方法專屬性較差，限度較寬，難以保證安全性，建立專屬性較強(qiáng)的有關(guān)物質(zhì)方法并可同時(shí)控制聚合物雜質(zhì)；部分企業(yè)的樣品檢出微量的遺傳毒性雜質(zhì)NDMA，建議企業(yè)加強(qiáng)對(duì)原料生產(chǎn)的監(jiān)控；國內(nèi)樣品晶體聚結(jié)較嚴(yán)重、粒度分布不均勻，復(fù)溶時(shí)間較長，提示國產(chǎn)原料的結(jié)晶工藝仍有提升空間；配伍結(jié)果顯示部分制劑企業(yè)說明書中推薦的配伍稀釋液的合理性值得商榷；綜合影響因素與加速試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合各國藥典的貯藏條件，表明統(tǒng)一規(guī)定該品種在涼暗處或25 ℃貯藏可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)；包材相容性結(jié)果顯示覆膜膠塞與中硼硅玻璃瓶更能提升樣品的質(zhì)量。結(jié)論 目前國產(chǎn)注射用頭孢哌酮鈉整體質(zhì)量一般，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高，建議企業(yè)優(yōu)化原料結(jié)晶工藝，同時(shí)選擇質(zhì)量更好的包材。

關(guān)鍵詞：注射用頭孢哌酮鈉；質(zhì)量評(píng)價(jià)；安全性；有效性；配伍；穩(wěn)定性；包材相容性

中圖分類號(hào)：R917文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality evaluation of cefoperazone sodium for injection

Abstract Objective This study evaluated the quality condition of domestic and imported cefoperazone sodium for injection. Methods The statutory standard methods combined with exploratory research were used to evaluate the quality of the 66 batches of samples from the national drug market and from pharmaceutical manufacturers. Results The legal test results showed that the qualified rate of 66 batches of cefoperazone sodium for injection was 100%. But exploratory research showed that the specificity of the related substance method of ChP2020 was not good; the limits were broad， so it was difficult to guarantee safety. The related substance method with strong specific properties was established， which could control polymer impurities at the same time. The samples from some pharmaceutical manufacturers detected a trace mount of genetic impurity NDMA. It was suggested that pharmaceutical manufacturers should strengthen the monitoring of raw material production. There were also some problems in domestic samples， such as crystal coalescence; the particle size distribution was not uniform; and the resolution time was long， which all indicated that the crystallization process of domestic raw materials still had much to be improved. The compatibility results showed that the rationality of the compatibility diluents recommended in the instructions of some pharmaceutical manufacturers was questionable. The results of the influence factors and the accelerated test， combined with the storage conditions of pharmacopoeia from various countries， showed that there may be certain risks associated with samples being stored in a cool， dark place at 25 oC. The results of package material compatibility showed that the quality of the sample could be improved by the coated rubber plug and the medium-borosilicate glass bottle. Conclusion The quality of domestic cefoperazone sodium for injection at present is normal. The current statutory standard needs to be improved. It is suggested that pharmaceutical manufacturers optimize the crystallization process of raw materials and choose better-quality packaging materials.

Key words Cefoperazone sodium for injection;? Quality evaluation; Security; Effectiveness; Compatibility; Stability; Package compatibility

頭孢哌酮鈉為第三代頭孢菌素，1979年由日本富山化學(xué)工業(yè)公司研制，同年將技術(shù)與銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給輝瑞公司。注射用頭孢哌酮鈉1980年由輝瑞公司在歐洲上市，商品名為“Cefobid”，1983年上海第三制藥廠與太原制藥廠分別仿制成功，1985年在我國上市[1-2]。該品種主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用[3]，臨床上主要用于治療上下呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染等。

頭孢哌酮鈉僅注射用頭孢哌酮鈉一種劑型。查詢國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站，注射用頭孢哌酮鈉國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)67家，批準(zhǔn)文號(hào)181個(gè)，涉及6種規(guī)格，分別為0.5、0.75、1.0、1.5、2.0與3.0 g。進(jìn)口藥品企業(yè)1家，批準(zhǔn)文號(hào)2個(gè)，涉及2種規(guī)格，分別為1.0 g與2.0 g?！吨袊幍洹?020年版（以下簡稱ChP2020）[4]、日本藥局方第18版（簡稱JP18）[5]及進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20070031均收載注射用頭孢哌酮鈉。

2023年，國家藥品抽檢從22個(gè)?。ㄖ陛犑?、自治區(qū)）抽取到66批次注射用頭孢哌酮鈉，涉及生產(chǎn)企業(yè)5家（國內(nèi)4家，進(jìn)口1家），批準(zhǔn)文號(hào)6個(gè)（國內(nèi)5個(gè)，進(jìn)口1個(gè)）。本文按ChP2020與JX20070031的注射用頭孢哌酮鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，并基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，從原料、生產(chǎn)工藝、包材及說明書等方面圍繞安全性、有效性、配伍、穩(wěn)定性、包材相容性與質(zhì)量可控性等進(jìn)行探索性研究，對(duì)其質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量與完善標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器與試劑

Waters2695高效液相色譜儀（Waters公司）；LC-30AD-QTOF LCMS-9030四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜儀、XRD-7000型X射線衍射儀及IRP restige-21傅里葉紅外變換光譜儀（Shimadzu公司）；Thermo QE plus離子軌道阱高分辨質(zhì)譜儀、FEI Q45掃描電子顯微鏡及DIONEX ISC-5000+離子色譜儀（Thermo公司）；7010B GC/MS Triple Quad氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀、7890B氣相色譜儀及1260 Infinity Ⅱ液相色譜儀（Agilent公司）；Mastersizaer2000型激光粒度儀（馬爾文公司）；STY-1A滲透壓測定儀（天大天發(fā)公司）；FlexStation3酶標(biāo)儀（MD公司）；ECLIPSE 80i顯微鏡（Nikon公司）；PerkinElmer NexION型電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（PE公司）；MARS 6型微波消解儀（美國CEM公司）；S400-K pH多參數(shù)測定儀與XPE205電子天平（Mettler公司）；2100AN濁度儀（Hach公司）。

甲醇、乙腈、磷酸、甲酸、甲磺酸和乙酸乙酯均為色譜純，水為MilliQ去離子水，其余試劑均為分析純。

1.2 試藥

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：頭孢哌酮（批號(hào)130420-201105），頭孢哌酮雜質(zhì)A（批號(hào)130420-202006），1-甲基-5-巰基四氮唑（即頭孢哌酮雜質(zhì)C，批號(hào)130617-201702），7-氨基頭孢烷酸（即頭孢哌酮雜質(zhì)E，批號(hào)130538-200902）及N-亞硝基二甲胺（批號(hào)510166-202003）均來源于中國食品藥品檢定研究院；頭孢哌酮雜質(zhì)B（批號(hào)PITBPT-B-EP-YT0704-01），頭孢哌酮雜質(zhì)D（批號(hào)PITBPT-D-EP-20191024-01），頭孢哌酮雜質(zhì)F（批號(hào)PITBPT-F-EP-YN1206-01），頭孢哌酮雜質(zhì)G（批號(hào)PITBPT-G-20180727-01），頭孢哌酮雜質(zhì)547（批號(hào)PITBPT-TSD-20200516-01），雙母核二聚體雜質(zhì)（批號(hào)PITBPT-DP-20200619-01），7-TMCA雜質(zhì)（批號(hào)P17-TMCA-20190401-01）及頭孢哌酮二聚體雜質(zhì)（批號(hào)PITBPT-Dimer-yn1122-01）均來源于廣州牌牌生物科技有限公司；氧哌嗪酸雜質(zhì)（批號(hào)230100022）來源于C制藥有限公司；氧化化合物雜質(zhì)（批號(hào)XH19-2296），開環(huán)化合物雜質(zhì)（批號(hào)XH19-2297）均來源于Hi-Chemical.ING；N-亞硝基二乙胺（批號(hào)F0032407）來源于北京Mahage生物技術(shù)公司；鈉元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（批號(hào)22C019-7），鉀元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（批號(hào)228044-2）及混合元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（批號(hào)23D60460與23D61181）均來源于國家有色金屬及電子材料分析測試中心；六甲基環(huán)三硅氧烷（批號(hào)C12873477），八甲基環(huán)四硅氧烷（批號(hào)C10904254），十甲基環(huán)五硅氧烷（批號(hào)C14951256）及十二甲基環(huán)己硅氧烷（批號(hào)C14751549）均來源于上海麥克林生化科技有限公司；抗氧劑2，6-叔丁基-4-甲基-苯酚（批號(hào)BCCC0032）來源于Aldrich公司；抗氧劑168（批號(hào)L990U58），抗氧劑330（批號(hào)LF70T68），抗氧劑1010（批號(hào)LK20V115）及抗氧劑1076（批號(hào)LRB0U122）均來源于河北百靈威超精細(xì)材料有限公司；抗氧劑3114（批號(hào)VQKUH-NY）來源于東京化成工業(yè)株式會(huì)社。

動(dòng)物：家兔，雌雄各半，體重1.8～2.2 kg，購自北京富龍騰飛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究院有限公司。

樣品：2023年國家藥品抽檢樣品注射用頭孢哌酮鈉66批次，涉及5家生產(chǎn)企業(yè)（分別為4家國內(nèi)企業(yè)A、D、E、F與1家進(jìn)口企業(yè)）；調(diào)研收集7批次頭孢哌酮鈉原料，涉及3家生產(chǎn)企業(yè)（分別為A、B、C企業(yè)）。

2 試驗(yàn)方法

2.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

共66批次樣品，其中64批次國內(nèi)樣品執(zhí)行ChP2020注射用頭孢哌酮鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要項(xiàng)目包括性狀、鑒別、溶液的澄清度、吸光度、酸度、有關(guān)物質(zhì)、頭孢哌酮聚合物、水分、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、可見異物、裝量差異與含量測定。2批次進(jìn)口制劑執(zhí)行JX20070031標(biāo)準(zhǔn)，與ChP2020標(biāo)準(zhǔn)相比，增加了比旋度、溶液的澄清度與顏色項(xiàng)目。

2.2 探索性研究

2.2.1 安全性

（1）有關(guān)物質(zhì)? ? 建立新的有關(guān)物質(zhì)HPLC分析方法：采用Waters Xbridge C18色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 ?m）；流動(dòng)相A為1.76 g磷酸氫二銨溶于1 L水中，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5，流動(dòng)相B為甲醇，梯度洗脫，洗脫程序見表1，流速為1.0 mL/min；柱溫30 ℃，檢測波長254 nm，進(jìn)樣體積20 μL。

采用新建方法測定7批次原料與66批次制劑的有關(guān)物質(zhì)，對(duì)原料、國內(nèi)制劑與進(jìn)口制劑的雜質(zhì)譜進(jìn)行比較分析。

探索性研究中分別采用高效凝膠色譜法與新建的有關(guān)物質(zhì)方法測定66批次樣品中的聚合物含量，并與葡聚糖凝膠G10法進(jìn)行比較分析。

（2）遺傳毒性雜質(zhì)? ? 建立UPLC-MS/MS測定注射用頭孢哌酮鈉7批次原料、66批次制劑與影響因素試驗(yàn)樣品中的N-亞硝基二甲胺（NDMA）與N-亞硝基二乙胺（NDEA）。色譜條件：采用GL Sciences InertsilTM ODS-3（100 mm×3.0 mm， 3 μm）色譜柱；流動(dòng)相A為含0.1%甲酸的水溶液，流動(dòng)相B為含0.1%甲酸的甲醇溶液，梯度程序見表2，流速為0.3 mL/min；柱溫35 ℃；進(jìn)樣體積10 μL。質(zhì)譜條件：采用電噴霧離子源（ESI源），正離子模式檢測，噴霧電壓3.5 kV，離子傳輸管溫度350 ℃，輔助氣溫度350 ℃，輔助氣流量10 mL/min，鞘氣流量40 mL/min，掃描模式為選擇離子監(jiān)測（SIM），質(zhì)譜采集時(shí)間為3.0～6.0與13.0～16.0 min。目標(biāo)離子精確質(zhì)量數(shù)m/z（+H）為75.05538（NDMA）與103.08674（NDEA）。

2.2.2 有效性

（1）復(fù)溶時(shí)間? ? 66批次樣品按標(biāo)示量每瓶分別加注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液各適量，制成濃度分別為含頭孢哌酮0.2 g/mL的溶液，以2次/s的頻率反復(fù)倒轉(zhuǎn)樣品并觀察其在不同稀釋液中的復(fù)溶情況。

（2）粒度與粒度分布? ?采用激光粒度儀對(duì)66批次樣品進(jìn)行測定。測定方式為干法，振動(dòng)進(jìn)樣速度為60%，分散氣壓為0.8 bar。

（3）晶型與晶癖? ? 采用粉末X射線衍射對(duì)原料與制劑分別進(jìn)行晶型測定，方法為：陽極靶材料CuKαl，管壓40 kV，管流30 mA，掃描范圍（2θ）5°～60°，掃描速率為2°/min，掃描間隔0.01°。采用掃描電鏡對(duì)原料與制劑分別進(jìn)行晶癖測定，方法為：高真空模式，加速電壓10.0 kV，電流10.1 μA，工作距離12.9 mm，放大倍數(shù)10000倍。

（4）鈉離子含量與成鹽率? ? 采用離子色譜-抑制型電導(dǎo)檢測器測定樣品中的鈉離子含量。色譜柱為DionexIonPac CS12A（4.0 mm×250 mm）；檢測器為電導(dǎo)檢測器，抑制器為ERS 500；淋洗液為8 mmol/L甲磺酸溶液，流速為1.0 mL/min；柱溫30 ℃；進(jìn)樣體積10 μL。成鹽率% =（鈉離子含量/22.99）/（頭孢哌酮含量/645.68）。

2.2.3 配伍

（1）配伍穩(wěn)定性? ? 5家企業(yè)的樣品分別用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋成濃度均為25 mg/mL的溶液，在20 ℃下放置，以溶液的澄清度、不溶性微粒及有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)，考察樣品24 h的配伍穩(wěn)定性。

（2）滲透壓摩爾濃度? ? 根據(jù)各企業(yè)說明書的用法用量，D、E與F企業(yè)的樣品均采用5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液作為配伍稀釋液，A企業(yè)制劑與進(jìn)口制劑均采用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液作為配伍稀釋液，采用冰點(diǎn)下降法測定66批次樣品的滲透壓摩爾濃度。

（3）體外溶血試驗(yàn)? ? 取家兔心臟血離心沉淀的紅細(xì)胞混懸液，通過紅細(xì)胞溶血（RBC）試驗(yàn)測定溶血率，考察注射用頭孢哌酮鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液配伍后的體外溶血情況，評(píng)價(jià)樣品與上述溶液配伍后的安全性。

2.2.4 穩(wěn)定性

（1）影響因素試驗(yàn)? ? 以性狀、有關(guān)物質(zhì)、酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、聚合物、水分、可見異物及含量為指標(biāo)，考察高溫（60 ℃）、高濕（相對(duì)濕度92.5%、25 ℃）與光照（4500 Lx）對(duì)注射用頭孢哌酮鈉質(zhì)量的影響。

（2）加速試驗(yàn)? ? 以性狀、有關(guān)物質(zhì)、酸度、溶液的澄清度、溶液的顏色、聚合物、水分、可見異物及含量為指標(biāo)，考察注射用頭孢哌酮鈉在加速試驗(yàn)下（溫度40 ℃、相對(duì)濕度75%）質(zhì)量的變化。

（3）貯藏? ? 通過穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)合企業(yè)提供的長期試驗(yàn)結(jié)果，再參考各國藥典中該品種的貯藏條件，分析注射用頭孢哌酮鈉更合適的貯藏條件。

2.2.5 包材相容性

（1）相容性試驗(yàn)樣品? ? 5家企業(yè)的制劑在溫度40 ℃、相對(duì)濕度75%條件下分別正置、倒置1個(gè)月和3個(gè)月。

（2）試驗(yàn)方法? ? 首先采用GC-MS法測定膠塞中的揮發(fā)性可提取物，預(yù)測潛在的目標(biāo)浸出物；新建GC法與HPLC-UV法分別測定相容性試驗(yàn)樣品中的浸出物含量（即硅氧烷類與抗氧劑類）；再對(duì)相容性試驗(yàn)樣品進(jìn)行性狀、酸度、有關(guān)物質(zhì)、可見異物及含量等常規(guī)項(xiàng)目考察；接著采用ICP-MS法測定相容性樣品中的15種元素遷移量；最后采用亞甲藍(lán)法考察樣品對(duì)玻璃瓶的表面侵蝕情況。評(píng)價(jià)不同包材對(duì)注射用頭孢哌酮鈉質(zhì)量的影響。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，66批次樣品均符合規(guī)定，合格率100%。對(duì)與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的主要檢驗(yàn)項(xiàng)目如酸度、有關(guān)物質(zhì)、頭孢哌酮聚合物、水分及含量測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

（1）酸度? ? 66批次樣品pH值為5.0～5.3，均值為5.1，企業(yè)間pH值差異較小。

（2）有關(guān)物質(zhì)? ? 66批次樣品雜質(zhì)A為0.2%～0.7%，其他單雜為0.3%～0.7%，其他總雜為0.4%～1.0%；進(jìn)口制劑的其他單雜與其他總雜的含量均較國內(nèi)樣品低。利用箱式圖比較批次大于6的國產(chǎn)企業(yè)樣品（圖1）：D企業(yè)樣品雜質(zhì)A、其他單雜與其他總雜均離散較大；E企業(yè)樣品雜質(zhì)A出現(xiàn)離群值，其可能原因?yàn)樵撆螛悠飞a(chǎn)日期較早，貯藏過程中降解導(dǎo)致了雜質(zhì)A的增加。

（3）頭孢哌酮聚合物? ? 66批次樣品的聚合物含量為0.03%～0.1%，均值為0.06%，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限值0.8%。企業(yè)間比較，進(jìn)口制劑的聚合物結(jié)果最高，為0.1%，其可能原因?yàn)闇y定方法的不同所致。國內(nèi)樣品執(zhí)行ChP2020標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口制劑執(zhí)行JX20070031標(biāo)準(zhǔn)，二者均采用葡聚糖凝膠G10法，但流動(dòng)相的濃度與流速均不同。采用ChP2020的方法測2批次進(jìn)口制劑，結(jié)果均為0.05%，ChP2020方法的測定結(jié)果偏低。

（4）水分? ?66批次樣品的水分含量為3.3%～4.0%，均值為3.7%。D企業(yè)樣品水分離散程度較大，為3.3%～3.9%。不同企業(yè)的產(chǎn)品水分有差異，A企業(yè)樣品均值最高，為3.9%，其可能原因?yàn)樽⑸溆妙^孢哌酮鈉具有引濕性，不同企業(yè)原料引濕性的差異及制劑生產(chǎn)過程的差異可能導(dǎo)致成品中水分含量的不同。

（5）含量測定? ?按無水物計(jì)算，66批次樣品的含量為91.6%～94.7%，均值為92.9%；各企業(yè)間的結(jié)果較接近，D企業(yè)樣品離散程度最大，有2個(gè)離群值，分析可能與該企業(yè)樣品水分離散程度較大有關(guān)。按平均裝量計(jì)算，66批次樣品含量為97.0%～101.6%，均值為99.3%；各企業(yè)間的結(jié)果稍有差異，E企業(yè)樣品含量稍低，均值為97.7%，可能與該企業(yè)樣品的平均裝量稍低有關(guān)（圖2）。

3.2 探索性研究

3.2.1 安全性

（1）有關(guān)物質(zhì)? ? 頭孢哌酮鈉穩(wěn)定性較差，其在生產(chǎn)與貯藏過程中有可能產(chǎn)生較多雜質(zhì)[6]。BP2023[7]與EP11.0[8]頭孢哌酮鈉標(biāo)準(zhǔn)中收載了6個(gè)已知雜質(zhì)，分別為雜質(zhì)A、B、C、D、E與F。調(diào)研收集到了其他8個(gè)已知雜質(zhì)，分別為雜質(zhì)G、7-TMCA雜質(zhì)、氧哌嗪酸雜質(zhì)、雜質(zhì)547、開環(huán)化合物、氧化化合物、雙母核二聚體雜質(zhì)與頭孢哌酮二聚體雜質(zhì)。目前ChP2020標(biāo)準(zhǔn)與JX2007003標(biāo)準(zhǔn)均采用等度洗脫方式，專屬性較差，無法完全分離上述雜質(zhì)。限度方面僅控制了雜質(zhì)A、其他單雜與其他總雜（JX2007003控制總雜）。新建的有關(guān)物質(zhì)方法可分離英國藥典2023年版（以下簡稱BP2023）與歐洲藥典11.0版（以下簡稱EP11.0）中收載的6個(gè)已知雜質(zhì)、調(diào)研收集的8個(gè)已知雜質(zhì)及樣品中的未知雜質(zhì)，方法專屬性更好（圖3～4）。

采用新方法測定66批次抽檢樣品與調(diào)研收集的7批次原料，結(jié)果見表3，與法定標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)方法比較，新建方法檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)更多，其他總雜含量更高，同時(shí)分析時(shí)間較短。新建方法中，雜質(zhì)A按外標(biāo)法計(jì)算，雜質(zhì)B、雜質(zhì)C與雜質(zhì)E的校正因子分別為0.75、0.44與0.70，其余雜質(zhì)按不加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算。

對(duì)新建有關(guān)物質(zhì)方法的測定結(jié)果進(jìn)行分析，可見不同企業(yè)的原料雜質(zhì)個(gè)數(shù)與雜質(zhì)含量均有差異，C企業(yè)原料的雜質(zhì)個(gè)數(shù)最少、雜質(zhì)含量最低。制劑生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)的產(chǎn)生基本無影響；貯藏過程可導(dǎo)致制劑雜質(zhì)增加。同一原料來源的制劑雜質(zhì)個(gè)數(shù)基本相同但雜質(zhì)含量有差異，原因?yàn)橘A藏過程可導(dǎo)致雜質(zhì)增加；不同原料來源的制劑雜質(zhì)個(gè)數(shù)與雜質(zhì)含量均有差異。進(jìn)口制劑的原料來源于C企業(yè)，與國內(nèi)制劑比較，進(jìn)口制劑的雜質(zhì)個(gè)數(shù)較少、雜質(zhì)含量稍低。

進(jìn)一步分析樣品中的聚合物雜質(zhì)。目前β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物的測定方法主要有3種：葡聚糖凝膠G10法、高效凝膠色譜法與反相高效液相色譜法[9-10]，該品種法定標(biāo)準(zhǔn)的聚合物測定方法均為葡聚糖凝膠G10法。采用高效凝膠色譜法測定66批次樣品的聚合物，含量為0.5%～1.1%，均值為0.8%，結(jié)果遠(yuǎn)高于法定標(biāo)準(zhǔn)中葡聚糖凝膠G10的測定結(jié)果，其原因?yàn)楦咝z色譜法測定的是頭孢哌酮部分聚合物與小分子雜質(zhì)的混合物，且無法檢測到雙母核二聚體，沒有完全直接體現(xiàn)樣品中聚合物的真實(shí)含量。

采用新建的有關(guān)物質(zhì)方法測定該品種中的聚合物，根據(jù)LC-MS對(duì)各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)推斷結(jié)果，將圖4中雜質(zhì)15～雜質(zhì)18作為聚合物雜質(zhì)。66批次樣品的聚合物含量為0.03%～0.2%，均值為0.1%。新方法中的聚合物不僅包括了葡聚糖凝膠G10系統(tǒng)中的聚合物，還包括了雙母核二聚體雜質(zhì)，因而絕大部分樣品的結(jié)果高于法定標(biāo)準(zhǔn)中葡聚糖凝膠G10的測定結(jié)果。

（2）遺傳毒性雜質(zhì)? ? 頭孢哌酮鈉的合成起始物料之一1-甲基-5-巰基-四氮唑，其由疊氮化物與異硫氰酸甲酯反應(yīng)得到，疊氮化物中可能殘留微量的亞硝酸鈉，與異硫氰酸甲酯的合成起始物料一甲胺反應(yīng)，有生成NDMA的風(fēng)險(xiǎn)。亞硝酸鈉如傳遞到頭孢哌酮鈉的后續(xù)反應(yīng)中，遇到溶劑N， N-二甲基乙酰胺或三乙胺，可能會(huì)形成NDEA[11]。A企業(yè)的原料及其相關(guān)制劑（A、D與E企業(yè)）均檢出NDMA，結(jié)果為1.2～4.4 ppb，均低于限度10.6ppb，其余企業(yè)原料與制劑均未檢出NDMA；所有樣品均未檢出NDEA；影響因素試驗(yàn)樣品中NDMA與NDEA的含量均未增加；表明NDMA來源于頭孢哌酮鈉原料。

3.2.2 有效性

（1）復(fù)溶時(shí)間? ? 66批次樣品均在120 s內(nèi)復(fù)溶。不同企業(yè)的樣品復(fù)溶時(shí)間有差異，E企業(yè)樣品復(fù)溶時(shí)間最長，在注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液中分別為76、105、107與104 s。進(jìn)口制劑的復(fù)溶時(shí)間最短，在上述稀釋液中依次為37、30、31與33 s。

（2）粒度與粒度分布? ? 5家制劑企業(yè)的原料均采用碳酸氫鈉成鹽、丙酮溶液中結(jié)晶的溶媒結(jié)晶工藝，但制劑的粒徑差異較大，粒度分布不均勻；而進(jìn)口制劑粒徑基本一致，粒度分布均勻。文獻(xiàn)報(bào)道，粒徑大小與粒度分布的均勻性通常與結(jié)晶溫度與溶媒加入的速度有關(guān)，結(jié)晶溫度較高，晶體生長速度較快，粒度較大。溶媒加入的速度合適且穩(wěn)定，過飽和度值穩(wěn)定，晶體生長速率穩(wěn)定，粒度分布均勻[12]。提示A、B企業(yè)的原料結(jié)晶工藝仍有優(yōu)化的空間。

（3）晶型與晶癖? ? 3家原料與5家制劑的粉末X射線衍射圖譜基本一致，表明均為同一晶型。掃描電鏡結(jié)果顯示，國內(nèi)制劑與其相對(duì)應(yīng)的A、B企業(yè)原料均為顆粒和短條狀結(jié)晶，晶體聚結(jié)嚴(yán)重；進(jìn)口制劑與其對(duì)應(yīng)的C企業(yè)原料均為顆粒和長條狀結(jié)晶，晶體聚結(jié)較輕（圖5～6）。表明A、B企業(yè)的原料結(jié)晶工藝與C企業(yè)有差異。

結(jié)合復(fù)溶時(shí)間、粒度與粒度分布結(jié)果，提示國內(nèi)制劑晶體聚結(jié)較嚴(yán)重，粒度分布不均勻，復(fù)溶時(shí)間較長。進(jìn)口制劑晶體聚結(jié)較輕，粒度分布均勻，復(fù)溶時(shí)間較短。

（4）鈉離子含量與成鹽率? ? 66批次樣品的鈉離子含量為3.2%～3.4%，成鹽率為97.6%～104.8%。5家制劑的結(jié)果基本一致，均能完全成鹽。

3.2.3 配伍

注射用頭孢哌酮鈉的給藥途徑主要為靜脈注射，其配伍后的安全性值得關(guān)注[13]。不同企業(yè)的說明書規(guī)定的配伍稀釋液不同，D企業(yè)與E企業(yè)均采用葡萄糖氯化鈉注射液作為配伍稀釋液；F企業(yè)說明書規(guī)定的稀釋液種類較多，但也采用了葡萄糖氯化鈉注射液；A企業(yè)與進(jìn)口制劑均采用葡萄糖或氯化鈉注射液。

（1）配伍穩(wěn)定性? ? 5家制劑分別同0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉5%葡萄糖注射液配伍后室溫下放置24 h，溶液均澄清、不溶性微粒均與有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定，表明24 h配伍穩(wěn)定性良好。

（2）滲透壓摩爾濃度? ? 按說明書的規(guī)定，D、E與F企業(yè)的樣品采用5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液作為配伍稀釋液，配伍后滲透壓摩爾濃度均值為597 mOsmol/kg；A企業(yè)制劑與進(jìn)口制劑均采用葡萄糖或氯化鈉注射液作為配伍稀釋液，配伍后滲透壓摩爾濃度接近正常人體血液的滲透壓摩爾濃度（285～310 mOsmol/kg）；5家制劑如采用5%葡萄糖注射液作為配伍稀釋液，配伍后滲透壓摩爾濃度接近正常人體血液的滲透壓摩爾濃度。

（3）體外溶血試驗(yàn)? ? 5家制劑分別同5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液配伍，均可出現(xiàn)紅細(xì)胞凝聚與溶血現(xiàn)象，配伍濃度為25 mg/mL時(shí)溶血率均值為37.2%；而與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液配伍溶血率均較低，均值為5.5%。提示樣品與5%葡萄糖-0.9%氯化鈉注射液配伍存在安全隱患。D、E與F企業(yè)說明書均規(guī)定采用該溶液稀釋樣品，結(jié)合滲透壓摩爾濃度結(jié)果和進(jìn)口制劑說明書，3家企業(yè)配伍稀釋液的合理性值得商榷。

3.2.4 穩(wěn)定性

（1）影響因素試驗(yàn)? ? 5家制劑企業(yè)的樣品在加速實(shí)驗(yàn)中的變化趨勢(shì)相同。表現(xiàn)為：①性狀：高溫5與10 d、高濕及光照條件下樣品均無變化；高溫30 d時(shí)樣品的顏色均略微加深，但淺于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的微黃色。②有關(guān)物質(zhì)：高溫條件下樣品中雜質(zhì)均增加；高溫30 d時(shí)，其他總雜為4.1%～4.3%，增幅為2.8%～3.5%，超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度。高濕與光照條件下有關(guān)物質(zhì)變化較小，其他總雜僅增加0.1%。③酸度：高溫條件下樣品的pH值均降低，降幅為0.3～0.5。高濕與光照下pH值基本無變化。提示高溫條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)呈酸性，如圖4中的雜質(zhì)8（頭孢哌酮開環(huán)內(nèi)酯雜質(zhì)）、雜質(zhì)B與雜質(zhì)G等。④溶液的澄清度：高溫條件下，進(jìn)口制劑溶液均澄清，但國內(nèi)制劑高溫30 d時(shí)溶液的澄清度均過規(guī)定的1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液，其中F企業(yè)的樣品變化最大，高溫5 d時(shí)溶液的澄清度已超過限度，30 d時(shí)已接近3號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。高濕與光照條件下5家制劑溶液的澄清度均低于限度。⑤溶液的顏色：高溫條件下樣品溶液的顏色均變深，高溫30 d時(shí)溶液的顏色相當(dāng)于黃色6號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。高濕與光照條件下樣品溶液的顏色均保持不變，為介于黃色2號(hào)與3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液之間。即樣品在高溫條件下降解，產(chǎn)生了更多的有色雜質(zhì)。⑥聚合物：高溫條件下樣品的聚合物含量均增加，增幅約為0.1%。高濕和光照條件下聚合物結(jié)果基本無變化。⑦水分：高溫和光照條件下，樣品的水分基本無變化；高濕條件下，隨放置時(shí)間增加水分略增，增幅為0.1%～0.4%。⑧可見異物：高溫、高濕和光照下樣品未檢出可見異物，即可見異物不受高溫、高濕與強(qiáng)光照射的影響。⑨含量：高溫條件下樣品的含量均顯著降低。高溫30 d時(shí)，按無水物計(jì)算的含量與按平均裝量計(jì)算的含量均低于法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度，其中F企業(yè)的樣品含量降幅最大約為9.7%。高濕與光照條件下樣品的含量基本無變化。綜上，表明高溫是影響注射用頭孢哌酮鈉質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

（2）加速試驗(yàn)? ? 5家制劑企業(yè)的樣品在加速實(shí)驗(yàn)中的變化趨勢(shì)相同。表現(xiàn)為：①性狀：樣品的性狀無變化，均為類白色結(jié)晶性粉末。②有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)均增加。加速試驗(yàn)下放置3個(gè)月時(shí)，其他總雜為1.5%～1.8%，增幅為0.7%～1.0%。③酸度：pH值均降低，降幅為0.2～0.5。即樣品在高溫條件下產(chǎn)生了更多的酸性雜質(zhì)。④溶液的澄清度：加速試驗(yàn)下放置3個(gè)月時(shí)，進(jìn)口制劑溶液的澄清度均為澄清，但國內(nèi)制劑均超過限度，其中F企業(yè)的樣品增幅最大，加速試驗(yàn)下放置1個(gè)月時(shí)溶液的澄清度已超過2號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。⑤溶液的顏色：樣品溶液的顏色均加深，加速試驗(yàn)下放置3個(gè)月時(shí)，溶液的顏色均相當(dāng)于黃色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。即樣品降解產(chǎn)生了更多的有色雜質(zhì)。⑥聚合物：樣品中聚合物的含量略增，增幅為0.02%～0.03%。⑦可見異物：可見異物不受加速試驗(yàn)的影響。⑧含量：樣品含量均降低。加速試驗(yàn)下放置3個(gè)月時(shí)，按平均裝量計(jì)算的含量均接近低限。

（3）貯藏? ? ChP2020標(biāo)準(zhǔn)的貯藏條件為“密閉，冷處保存”，但4家國內(nèi)抽檢企業(yè)在2007—2010年間取得了“國家藥品監(jiān)督管理局藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件”，將貯藏條件由現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的“冷處保存”變更為“在涼暗處保存”。C企業(yè)的原料為“冷處保存”，但采用該原料生產(chǎn)的進(jìn)口制劑為“25 ℃以下避光”保存。

雜質(zhì)譜分析顯示，貯藏過程中樣品雜質(zhì)含量增加。影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示，高溫條件下放置30 d時(shí)，5家企業(yè)的制劑有關(guān)物質(zhì)含量均超限；含量亦均低于低限；酸度、溶液的顏色與聚合物含量的變化均較大；4家國內(nèi)企業(yè)的制劑的澄清度均超限。加速試驗(yàn)結(jié)果顯示，3個(gè)月時(shí)5家企業(yè)的制劑含量（按平均裝量計(jì)算）接近低限，酸度與溶液的顏色變化較大；國內(nèi)制劑溶液的澄清度均超限。企業(yè)提供的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，樣品放置24個(gè)月[溫度（25±2） ℃、相對(duì)濕度（60%±5%）]，有關(guān)物質(zhì)增加1.3%～2.6%，pH值降低0.2～0.5，含量降低1.2%～4.3%。BP2023與EP11.0均規(guī)定頭孢哌酮鈉原料為“冷處”保存，JP18規(guī)定頭孢哌酮鈉原料與制劑均為“冷處”保存。綜上分析，溫度對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)量影響最大，統(tǒng)一規(guī)定注射用頭孢哌酮鈉在“涼暗處”或“25 ℃以下避光”貯藏，可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，說明書中根據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定貯藏條件是較理想的方式。

3.2.5 包材相容性

注射用頭孢哌酮鈉為注射用無菌粉末，根據(jù)ChP2020四部通則9621《藥包材通用要求指導(dǎo)原則》[14]，其包材的風(fēng)險(xiǎn)程度為最高，同時(shí)制劑與包材也存在發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。5家樣品的膠塞均為未覆膜膠塞，且玻璃瓶材質(zhì)不同。A、D與F企業(yè)的樣品均為鈉鈣玻璃瓶；E企業(yè)1.0g規(guī)格的樣品為低硼硅玻璃瓶，0.5 g規(guī)格為鈉鈣玻璃瓶；進(jìn)口制劑為中硼硅玻璃瓶。參考《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》與《化學(xué)藥品與彈性密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[15-16]，對(duì)注射用頭孢哌酮鈉與包材進(jìn)行相容性考察，確保樣品的安全性。

（1）膠塞中的揮發(fā)性可提取物? ? 5家制劑的膠塞中均檢出硅氧烷，主要為六甲基環(huán)三硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷及十二甲基環(huán)六硅氧烷； A、D企業(yè)樣品的膠塞檢出抗氧劑2，6-叔丁基-4-甲基-苯酚（BHT）；提示膠塞中揮發(fā)性物質(zhì)有遷移至樣品中的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）浸出物試驗(yàn)? ? 相容性試驗(yàn)樣品中，硅氧烷類化合物六甲基環(huán)三硅氧烷含量為0.3～1.6 ppm、八甲基環(huán)四硅氧烷含量為0.8～23.9 ppm、十甲基環(huán)五硅氧烷含量為0.2～8.4 ppm、十二甲基環(huán)六硅氧烷含量為0.1～1.7 ppm，其中八甲基環(huán)四硅氧烷含量最高，但均遠(yuǎn)低于限度266.7 ppm。隨放置時(shí)間增加樣品中的硅氧烷含量增加，倒置比正置含量高，表明未覆膜膠塞中的硅氧烷可不斷遷移至樣品中?？寡鮿╊惢衔铮篋、F企業(yè)的樣品檢出了BHT，分別為5.8～40.0 ppm與0.2～0.5 ppm；A、E企業(yè)的樣品檢出了抗氧劑1076，分別為2.2～4.3 ppm與1.2～1.8 ppm；均遠(yuǎn)低于規(guī)定限度；進(jìn)口制劑均未檢出6種抗氧劑。隨放置時(shí)間的增加，樣品中的抗氧劑含量均增加，倒置樣品中抗氧劑的含量比正置樣品高，表明未覆膜膠塞中的抗氧劑不斷遷移至樣品中。

（3）溶液的澄清度? ? 相容性試驗(yàn)樣品中，倒置3個(gè)月的樣品溶液的澄清度均超限；更換為覆膜膠塞后，A、D企業(yè)的樣品與進(jìn)口制劑溶液的澄清度均符合規(guī)定，但E、F企業(yè)的樣品仍超限；中硼硅玻璃瓶替換原樣品的玻璃瓶，5家企業(yè)的制劑溶液的澄清度均符合規(guī)定。表明未覆膜膠塞、鈉鈣與低硼硅玻璃瓶均可影響溶液的澄清度。

采用SPSS軟件對(duì)樣品中的硅氧烷、抗氧劑含量與溶液的澄清度（濁度值）分別進(jìn)行雙變量相關(guān)分析，結(jié)果八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷與濁度值均呈中等相關(guān)，十二甲基硅氧烷、抗氧劑BHT與濁度值強(qiáng)弱相關(guān)，六甲基環(huán)三硅氧烷、抗氧劑1076與濁度值無相關(guān)性。即未覆膜膠塞對(duì)溶液的澄清度影響與膠塞中的八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷與抗氧劑BHT的遷移有關(guān)。

（4）常規(guī)檢驗(yàn)? ? 相容性試驗(yàn)樣品中，酸度、有關(guān)物質(zhì)與含量正置與倒置結(jié)果基本一致。

（5）元素遷移試驗(yàn)? ? 相容性試驗(yàn)樣品中，15種元素遷移量均遠(yuǎn)低于限值。

（6）玻璃內(nèi)表面侵蝕試驗(yàn)? ? 相容性試驗(yàn)樣品的玻璃瓶中，均未出現(xiàn)亞甲藍(lán)染色現(xiàn)象，表明注射用頭孢哌酮鈉對(duì)玻璃瓶不產(chǎn)生表面侵蝕作用。

綜上，注射用頭孢哌酮鈉采用未覆膜膠塞、鈉鈣或低硼硅玻璃瓶影響溶液的澄清度。包材中的4種硅氧烷、6種抗氧劑及15種元素的遷移量均低于限值；樣品對(duì)玻璃瓶表面無侵蝕作用。

4 總結(jié)

采取法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究對(duì)注射用頭孢哌酮鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行了評(píng)價(jià)。按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，66批次注射用頭孢哌酮鈉均符合規(guī)定。探索性研究顯示，ChP2020的有關(guān)物質(zhì)方法專屬性較差、分析時(shí)間較長、限度較寬；ChP2020與JX20070031收載的聚合物測定方法對(duì)同批次樣品的測定結(jié)果差異約50%；新建立的有關(guān)物質(zhì)方法專屬性較強(qiáng)，可同時(shí)控制樣品中的聚合物雜質(zhì)。此外，A企業(yè)原料及其相關(guān)制劑中檢出微量的NDMA雜質(zhì)，建議企業(yè)加強(qiáng)對(duì)原料生產(chǎn)的監(jiān)控。國內(nèi)制劑樣品晶體聚結(jié)嚴(yán)重、粒度分布不均勻、復(fù)溶時(shí)間較長，提示國產(chǎn)原料的結(jié)晶工藝仍有提升的空間；配伍結(jié)果顯示，D、E與F企業(yè)說明書中推薦的配伍稀釋液的合理性值得商榷。綜合影響因素與加速試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合各國藥典中該品種的貯藏條件，統(tǒng)一規(guī)定注射用頭孢哌酮鈉在涼暗處或25 ℃貯藏可能存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)具體產(chǎn)品的特性在說明書中明確貯藏條件是較理想的方式。包材相容性試驗(yàn)結(jié)果表明，采用換覆膜膠塞與中硼硅玻璃瓶可提升樣品的質(zhì)量。

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