李榮?張?jiān)饺A?雷成康

摘要：目的 考察現(xiàn)行法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性，結(jié)合探索性研究，評價注射用頭孢曲松鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀，為生產(chǎn)、監(jiān)管提供參考。方法 采用現(xiàn)行法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法對250批次樣品進(jìn)行法定檢驗(yàn)；探索性研究中利用新建或完善的金屬元素、溶劑殘留、鈉含量、有關(guān)物質(zhì)、亞晶型、結(jié)晶水含量等多種檢測方法對樣品進(jìn)行質(zhì)量考察。結(jié)果 法定檢驗(yàn)結(jié)果顯示，合格率100%；探索性研究結(jié)果顯示，樣品雖均不同程度檢出金屬元素雜質(zhì)和溶劑殘留，但均在安全范圍；但未通過一致性評價的產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)較原研地產(chǎn)化產(chǎn)品仍存在差距，其成鹽率偏低的問題仍未明顯改善。結(jié)論 目前通過一致性評價的產(chǎn)品綜合質(zhì)量“較好”，而未進(jìn)行一致性評價的產(chǎn)品質(zhì)量為“一般”。建議相關(guān)政府部門鼓勵企業(yè)積極參與藥品一致性評價工作，進(jìn)一步改善我國仿制藥的整體產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：注射用頭孢曲松鈉；質(zhì)量評價；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；國家藥品抽檢

中圖分類號：R978.1，R917文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality analysis of ceftriaxone sodium for injection

Abstract Objective The scientific nature of the existing legal specifications was investigated， and the quality status of ceftriaxone sodium for injection was evaluated combining with exploratory research， so as to provide reference for its production and the supervision. Methods A total of 250 batches of samples were examined in accordance with the current regulatory criteria. In the exploratory study， the quality of the samples was investigated using new or improved detection methods such as metal elements， residue solvents， sodium content， related substances， sub-crystalline forms and hydrate water content. Results The test results showed that the qualified rate of ceftriaxone sodium for injection is 100%. The exploratory study showed that although metal element impurities and residue solvents were detected in different degrees in the products， they were all in the safe range. Nevertheless， there was a gap between the related components of items that had not undergone the consistency assessment and the original ones manufactured in China， and the problem of low salt formation rate has not been significantly improved. Conclusions The comprehensive quality of ceftriaxone sodium for injection that have passed the consistency evaluation was "good"， while the quality of the products without the consistency evaluation was "general". Thus， manufacturers in China should actively participate in drug consistency evaluations to further improve the product's quality.

Key words Ceftriaxone sodium for injection; Quality evaluation; specification; National drug sampling detection

頭孢曲松鈉（ceftriaxone sodium）又稱頭孢三嗪，是半合成的第三代頭孢菌素[1]，國家基本藥物，在臨床中主要用于敏感菌感染的腦血癥及生殖器感染等，已作為治療淋病的第一線藥物[2-3]。瑞士Roche公司是頭孢曲松鈉的原研企業(yè)。1991年，我國成功仿制頭孢曲松鈉制劑。目前，國內(nèi)共有頭孢曲松鈉原料藥生產(chǎn)企業(yè)35個，批準(zhǔn)文號35個。注射用頭孢曲松鈉生產(chǎn)企業(yè)104家，批準(zhǔn)文號336個。2021年注射用頭孢曲松鈉被國家列入第五批集采。

2022年注射用頭孢曲松鈉被列入國家藥品抽檢品種。本次樣品覆蓋全國32個省、直轄市和自治區(qū)，涉及45個生產(chǎn)企業(yè)、71個批準(zhǔn)文號，0.25、0.5、1.0和2.0 g 4個規(guī)格。按照現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對所有樣品進(jìn)行了檢驗(yàn)，并參考該品種調(diào)研情況、合成工藝、相關(guān)文獻(xiàn)等開展系列探索性研究。根據(jù)研究結(jié)果，對該品種的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行評價，明確其需關(guān)注的方向。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Nexion 350x電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（美國PerkinElmer公司），ETHOS-One微波消解儀（上海元析儀器有限公司），ED16趕酸器（美國LabTech公司），Thermo Scientific?TSQ? 9000三重四極桿氣質(zhì)聯(lián)用譜儀（美國Thermo Fisher公司），ICE-3000原子吸收分光光度計(jì)（美國Thermo Fisher公司），D8.AA25 X射線衍射儀（德國Bruker公司），LC-2030D高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司），ME403電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

無甲醇乙醇（≤99.7%）（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；異丙醇（≥100%）、二氯甲烷（≥99. 9%）（德國Merck KGaA）；苯（≥99.9%）（上海沃凱化學(xué)試劑有限公司）；甲醇（≥99.9%）（霍尼韋爾（中國）有限公司產(chǎn)品）；丙酮（≥99.9%）、乙酸乙酯（≥99.9%）、正丁醇（≥99.9%）（賽默飛世爾科技（中國）有限公司）；乙腈（≥99.9%）、N，N-二甲基丙胺（98.0%）（梯希愛（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司）；2-乙基己酸（99.6%）為（德國Dr. Ehrenstorfer GmbH）。

鈉單元素溶液標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（GBW（E）080127，批號：20123，1000 μg/mL）（中國計(jì)量科學(xué)研究院），元素標(biāo)準(zhǔn)溶液（批號22D30837，100 μg/mL）（國家有色金屬及電子材料分析測試中心）；頭孢曲松對照品（批號）、雜質(zhì)C對照品、雜質(zhì)F對照品（中國食品藥品檢定研究院）；雜質(zhì)A對照品（美國 OST Research Chemicals公司）；雜質(zhì)B對照品、雜質(zhì)D對照品、雜質(zhì)E對照品、雜質(zhì)G對照品（美國Sinco Pharmachem公司）。

250批次注射用頭孢曲松鈉為2022年國家藥品抽檢樣品，涉及45個生產(chǎn)廠家。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 法定檢驗(yàn)

本品法定質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》2020年版[4]及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（注冊標(biāo)準(zhǔn)）。上述標(biāo)準(zhǔn)主要檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、鈉鹽鑒別、酸度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、頭孢曲松聚合物、水分、可見異物、細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、裝量差異、無菌、含量測定等。

2.2 探索性研究

參考該品種合成工藝[5-9]，針對其關(guān)鍵工藝點(diǎn)，結(jié)合調(diào)研情況、各國藥典[10-11]及相關(guān)文獻(xiàn)，對注射用頭孢曲松鈉金屬元素雜質(zhì)、溶劑殘留、有關(guān)物質(zhì)、結(jié)晶水、晶型/亞晶型、鈉含量進(jìn)行了分析。

2.2.1 金屬元素雜質(zhì)

采用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀，依據(jù)ICH元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則，針對可能來源于生產(chǎn)設(shè)備、原料藥、生產(chǎn)用水以及容器密封系統(tǒng)等的元素雜質(zhì)，確定了待考察的元素雜質(zhì)種類（1類元素：砷As、鎘Cd、汞Hg、鉛Pb；2A類元素：鎳Ni、鈷Co、釩V；3類元素：鋰Li、銻Sb、銅Cu以及Al元素共計(jì)11種元素），建立了注射用頭孢曲松鈉中11種元素雜質(zhì)的檢測方法，并通過了方法學(xué)驗(yàn)證。根據(jù)頭孢曲松鈉日最大劑量，確認(rèn)了本品中元素雜質(zhì)的限度。

2.2.2 溶劑殘留

采用氣質(zhì)聯(lián)用法，依據(jù)ICH及頭孢曲松鈉生產(chǎn)工藝，針對注射用頭孢曲松鈉中溶劑殘留的來源，確定待考察溶劑的種類（1類：苯；2類：甲醇、乙腈、二氯甲烷；3類：丙酮、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇；N，N-二甲基丙胺、2-乙基己酸），建立了注射用頭孢曲松鈉中10種殘留溶劑的檢測方法，并通過了方法學(xué)驗(yàn)證。根據(jù)ICH及BP藥典，確認(rèn)本品中溶劑殘留的限度。

2.2.3 鈉含量

采用原子吸收分光光度法[12-13]，建立頭孢曲松鈉中鈉含量檢驗(yàn)方法，并通過了方法學(xué)驗(yàn)證。根據(jù)測定結(jié)果對現(xiàn)有產(chǎn)品的成鹽率進(jìn)行評估（是否接近于分子結(jié)構(gòu)中的2個鈉的理論值7.7%），并設(shè)定合理的限度以期對其進(jìn)行質(zhì)量控制。

2.2.4 結(jié)晶水

采用費(fèi)休氏水分測定法測定樣品的水分含量；通過計(jì)算水分含量與頭孢曲松的含量的摩爾比值，得結(jié)晶水個數(shù)；與藥典收載的該品種分子結(jié)構(gòu)式中3.5個結(jié)晶水進(jìn)行對比。

2.2.5 晶型/亞晶型

參考文獻(xiàn)報(bào)道[14]，采用X-粉末衍射法，對250批次樣品進(jìn)行亞型分類，考察可歸屬于Ⅱ型的占比。

2.2.6 有關(guān)物質(zhì)

針對法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)中的不足，建立了新的有關(guān)物質(zhì)HPLC分析方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證。參照ICH及各國/國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合對原研地產(chǎn)化產(chǎn)品的實(shí)測值，確定各雜質(zhì)限度。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定檢驗(yàn)結(jié)果與分析

按法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)對250批次樣品進(jìn)行了檢驗(yàn)，全部樣品均符合規(guī)定，合格率為100%。注射用頭孢曲松鈉曾在2008、2009與2011年進(jìn)行過3次國家評價性抽驗(yàn)，其合格率分別為86%、90%和98.5%（未發(fā)表資料），提示國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉的質(zhì)量逐漸提高，目前國產(chǎn)品質(zhì)量狀況良好。對部分關(guān)鍵指標(biāo)的檢測結(jié)果進(jìn)行分析：

3.1.1 酸堿度

對各企業(yè)產(chǎn)品的酸堿度值進(jìn)行頻數(shù)分布分析，250批次樣品符合正態(tài)分布，平均值6.76，標(biāo)準(zhǔn)差0.169%?！吨袊幍洹?020年版中該品種【檢查】酸堿度項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為6.0～8.0，其中心值為7.0。利用ACD軟件計(jì)算頭孢曲松的pKa值，在pH值為7.01時，頭孢曲松以二鈉鹽的形式存在。即通過對pH的控制可以間接控制產(chǎn)品的成鹽率。雖然實(shí)際樣品均符合規(guī)定，但酸堿度結(jié)果整體略小于中心值，提示部分樣品存在成鹽率不足的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 溶液的澄清度

本次抽驗(yàn)的250批次樣品均符合規(guī)定。然而，在歷年注射用頭孢曲松鈉國家藥品抽檢中，溶液的澄清度是導(dǎo)致的最主要不合格項(xiàng)目[15]。導(dǎo)致注射用頭孢曲松鈉澄清度不符合規(guī)定的主要原因是頭孢曲松鈉與膠塞的相容性差，頭孢曲松鈉可以吸附膠塞中釋放出的抗氧劑等揮發(fā)性物質(zhì)，特異地形成不溶性復(fù)合物，導(dǎo)致樣品變渾濁（澄清度不符合規(guī)定）[16]，該結(jié)果提示，目前各生產(chǎn)企業(yè)已對膠塞相容性問題高度重視。且在一致性評價中，多數(shù)生產(chǎn)廠家將原目視法改為濁度儀法，限度修訂為“不得過1.0～2.5NTU”。

3.1.3 有關(guān)物質(zhì)

250批次樣品雖然按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)均符合規(guī)定，但不同生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品雜質(zhì)數(shù)目、含量均不相同。雜質(zhì)數(shù)目通常是4個，最多是7個。將250批次樣品中的最大單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)含量作為統(tǒng)計(jì)對象，它們均不符合正態(tài)分布。最大單個雜值含量的平均值為0.18%，標(biāo)準(zhǔn)差為0.126，主要集中在0.1%；總雜質(zhì)含量的平均值為0.37%，標(biāo)準(zhǔn)差為0.254，主要集中在0.6%。但整體結(jié)果顯示，雜質(zhì)的控制水平相對較好。

3.1.4 水分

250批次樣品的水分值符合正態(tài)分布，平均值為9.23%，標(biāo)準(zhǔn)差為0.341%。分布范圍為8.3%～10.0%。頭孢曲松鈉含有3.5個結(jié)晶水，水分的理論值為9.5%?！吨袊幍洹?020年版以及歐洲藥典9.0中均規(guī)定水分含量為8.0%～11.0%；基于歷年的國家樣品抽驗(yàn)數(shù)據(jù)得到的國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉總體水分平均值為8.75%，3σ區(qū)間為8.22%～9.40%，總體分布區(qū)間（6σ區(qū)間）為7.63%～10.0%。即平均水平含量較理論值明顯偏低[17]。本次檢驗(yàn)結(jié)果顯示，總體水分平均值為9.23%，分布在3σ區(qū)間（8.21%～10.25%）的樣品占比為100%，提示注射用頭孢曲松鈉結(jié)晶水不足的問題得以顯著改善。

3.1.5 含量

頭孢曲松鈉原料采用以無水物計(jì)的頭孢曲松含量表征其含量，該指標(biāo)在注射用頭孢曲松鈉中即純度項(xiàng)。由于頭孢曲松鈉含有2分子鈉，其成鹽如不完全，將導(dǎo)致含量虛高，因此，其含量也是注射用頭孢曲松鈉的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。基于歷年的國家樣品抽驗(yàn)數(shù)據(jù)得到的國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉純度，按無水物計(jì)的總體平均值為91.25%，其6σ區(qū)間為85.2%～97.3%，其上限超過頭孢曲松理論值的105%。本次檢驗(yàn)結(jié)果顯示，注射用頭孢曲松鈉純度的總體平均值為91.51%，與歷年總體平均值相近， 6σ區(qū)間為82.6%～100.4% ，分布在3σ區(qū)間（87.0%～96.0%）的樣品占比為98.4%，提示注射用頭孢曲松鈉純度的問題仍未得到改善。參考國外藥典對頭孢曲松鈉含量的要求，頭孢曲松的含量設(shè)定為按無水物計(jì)算，含頭孢曲松（C18H18N8O7S3）應(yīng)為88.5%～94.5%（為頭孢曲松理論值的95.6%和102.1%），是較合理的方案，提示國產(chǎn)品的成鹽工藝仍有待提高。

3.2 探索性研究結(jié)果與分析

3.2.1 金屬元素雜質(zhì)

250批次注射用頭孢曲松鈉中各金屬元素雜質(zhì)均遠(yuǎn)低于30%AET限度值（AET=PDE/10g，PDE：每日允許暴露量）。上述樣品涉及的45家生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)工藝及工藝控制的設(shè)計(jì)和實(shí)施以及質(zhì)量體系完全可以保證元素雜質(zhì)遠(yuǎn)低于限度值。

3.2.2 殘留溶劑

250批次注射用頭孢曲松鈉中均檢出丙酮；部分生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品中還檢出甲醇、異丙醇和乙腈，但均符合《中國藥典》2020年版四部通則 0861 殘留溶劑測定法中的限度要求。

3.2.3 成鹽率

按鈉含量和頭孢曲松含量計(jì)算成鹽率（以結(jié)合2個鈉作為100%基準(zhǔn)）。計(jì)算結(jié)果顯示，僅0.8%的樣品成鹽率低于100%，最低值為90.0%（即含1.8個鈉）；84.0%的樣品成鹽率高于100%，最高120.0%（即含2.5個鈉）。這一結(jié)果與本文“3.1.5”項(xiàng)下成鹽不完全結(jié)果不一致。經(jīng)分析，產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因可能與原子吸收分光光度法的測量誤差有關(guān)。本結(jié)果提示，提高測定鈉含量控制成鹽率并非最佳方案，而采用設(shè)定頭孢曲松鈉含量的上限是更有效的方案。

3.2.4 晶型/亞晶型

頭孢曲松鈉原料為結(jié)晶性粉末，雖然其產(chǎn)品的晶型基本一致，但存在多個亞晶型（圖1）。其中，Ⅱ型亞晶體分子內(nèi)部與水分子相關(guān)的位點(diǎn)基本被結(jié)晶水分子占據(jù)完全，結(jié)晶良好，成鹽率最高，晶格最穩(wěn)定，膠塞相容性最好[14]。參比制劑為Ⅱ型亞晶型。45個生產(chǎn)企業(yè)的樣品中，產(chǎn)品為Ⅰ型占比為44.4%；Ⅱ型的占比為26.7%；Ⅲ型占比為28.9%。但7家通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品均為Ⅱ型產(chǎn)品，其中3家企業(yè)通過一致性評價前的產(chǎn)品為非Ⅱ型亞晶型，經(jīng)過一致性評價后產(chǎn)品為Ⅱ型亞晶型。

3.2.5 有關(guān)物質(zhì)

注射用頭孢曲松鈉法定標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)不盡相同。體現(xiàn)在《中國藥典》收載的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)①僅控制單雜和總雜，且雜質(zhì)限度過寬；②以頭孢曲松與雜質(zhì)A的分離度作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，當(dāng)其滿足要求時，雜質(zhì)C與雜質(zhì)D的分離度仍難以達(dá)到要求；③雜質(zhì)C作為樣品中的共有雜質(zhì)，未進(jìn)行單獨(dú)控制。此外，其他國家標(biāo)準(zhǔn)（注冊標(biāo)準(zhǔn)）對眾多目標(biāo)雜質(zhì)進(jìn)行控制。在充分檢索文獻(xiàn)[18-20]的基礎(chǔ)上，新建立的有關(guān)物質(zhì)檢查法實(shí)現(xiàn)了對不同尺度檢驗(yàn)方法的統(tǒng)一，其典型的色譜圖見圖2。

對全部樣品按新方法檢驗(yàn)，以上海羅氏（原研地產(chǎn)化產(chǎn)品）實(shí)測值為參比，設(shè)定雜質(zhì)A限度為0.2%，雜質(zhì)B限度為0.2%，雜質(zhì)C限度為0.5%，雜質(zhì)D限度為0.2%，雜質(zhì)E限度為0.2%，雜質(zhì)F限度為0.2%，雜質(zhì)G限度為0.2%，單個未知最大雜質(zhì)限度為0.2%，總雜質(zhì)限度為2.0%。檢驗(yàn)結(jié)果顯示，28批次樣品達(dá)不到上述要求。國產(chǎn)樣品中常見雜質(zhì)有雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D、雜質(zhì)E、其他單雜，其中雜質(zhì)D、雜質(zhì)E和其他單雜的差距較原研地產(chǎn)化產(chǎn)品偏大。提示，有必要完善現(xiàn)有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)限度。

對7家經(jīng)過一致性評價的企業(yè)在一致性評價前后2個不同時期的產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)含量進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：經(jīng)過一致性評價后，所有企業(yè)產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)均基本與原研地產(chǎn)化產(chǎn)品相似，僅1家產(chǎn)品中的雜質(zhì)D含量略高。

4 結(jié)論

本次質(zhì)量評價采用法定檢驗(yàn)與探索性研究相結(jié)合的模式，對國內(nèi)注射用頭孢曲松鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀及其法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了較全面的分析和評價。認(rèn)為目前通過一致性評價的產(chǎn)品綜合質(zhì)量“較好”，而未進(jìn)行一致性評價的產(chǎn)品質(zhì)量為“一般”。

對多個企業(yè)通過一致性評價前后產(chǎn)品的多組數(shù)據(jù)的對比分析可知，經(jīng)過一致性評價工作后，本品的結(jié)晶水含量、亞晶型、有關(guān)物質(zhì)等均得到良好的改善。建議相關(guān)政府部門鼓勵企業(yè)積極參與藥品一致性評價工作，進(jìn)一步改善我國仿制藥的整體產(chǎn)品質(zhì)量。

參 考 文 獻(xiàn)

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