張秉華?王小亮?梁亞偉?席志芳?牛龍青

摘要：目的 建立注射用頭孢唑肟鈉有關(guān)物質(zhì)HPLC分析方法并對(duì)國(guó)產(chǎn)樣品雜質(zhì)情況行分析。方法 采用Agilent Zorbax SB-C18（250 mm×4.6 mm， 5 μm）色譜柱，柱溫：35 ℃，流動(dòng)相：以pH3.6乙酸銨溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，線(xiàn)性梯度洗脫：0→10 min，97%A→90 % A；10→20 min，90%A→80 % A；20→30 min，80%A；30→35 min，80%A→15 % A；35→45 min，15 % A；45→46 min，15%A→97%A，46→55 min，97%A；流速：0.8 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm，進(jìn)樣量：20 ?L。結(jié)果 酸、堿、氧化、高溫、光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)證明方法的專(zhuān)屬性良好；頭孢唑肟及頭孢唑肟諸分別在0.75～4.5 μg/mL濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好；頭孢唑肟及10種已知雜質(zhì)（雜質(zhì)18、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2、雜質(zhì)KTO、雜質(zhì)16、雜質(zhì)6、雜質(zhì)3、雜質(zhì)13、二聚體及雜質(zhì)12）的定量限分別為1.63、6.30、2.78、2.84、2.31、7.86、3.06、1.62、1.90、3.87和3.09 ng；各已知雜質(zhì)平均回收率均在“96.5%～101.6%”之間；重復(fù)性RSD均符合要求。結(jié)論 所建立的方法專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確性及耐用性均良好，可用于注射用頭孢唑肟鈉有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)。

關(guān)鍵詞：頭孢唑肟鈉；有關(guān)物質(zhì)；高效液相；雜質(zhì)檢測(cè)

中圖分類(lèi)號(hào)：R917文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Establishment of an HPLC method for determination of related substance of cefazoxime sodium for injection

Abstract Objective This study constructed an HPLC method for the determination of the related substance cefazoxime sodium for injection and analyzed the impurities in domestic products. Methods The HPLC analysis was performed on an Agilent Zorbax SB-C18 column（250 mm×4.6 mm， 5μm） with the column temperature at 35 oC. The mobile phase A was the pH 3.6 ammonium acetate solution， and the mobile phase B was acetonitrile. Gradient elution was performed as follows： 0→10 min， 97%A→90%A; 10→20 min， 90%A→80%A; 20→30 min， 80%A; 30→35 min， 80%A→15%A; 35→45 min， 15% A; 45→46min， 15%A→97%A; 46→55min， 97%A. The flow rate was 0.8 mL/min. The detection wavelength was 254 nm. The injection volume was 20 ?L. Results The acid， alkali， oxidation， high temperature， and light-forced degradation tests demonstrated good specificity of the methods. The linear range of cefzoloxime and cefazoxime was found to be between 0.75～4.5 μg/mL with a good linear relationship. The quantification limits of cefotaxime and 10 of the known impurities （impurity 18， open ring decarboxylated S-oxide1， open ring decarboxylated S-oxide2， impurity KTO， cefzoloxime open ring， impurity D， impurity 3， cefzoloxime E isomer， dimer and impurity 12） were 1.63， 6.30， 2.78， 2.84， 2.31， 7.86， 3.06， 1.62， 1.90， 3.87 and 3.09 ng， respectively. The average recoveries of all known impurities were between 96.5% and 101.6%. The RSD of repeatability all met the requirements. Conclusion The method proved to be specific， accurate and rugged， which made it suitable for the related substance analysis of cefazoxime sodium for injection. It could be used for the control of cefazoxime sodium for injection in the domestic market.

Key words HPLC; Related substance; Impurity profile; Cefazoxime sodium

注射用頭孢唑肟鈉為頭孢唑肟鈉無(wú)菌原料直接分裝制成的注射劑，適用于對(duì)頭孢唑肟敏感的鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙雷菌屬等引起的感染，臨床應(yīng)用廣泛[1]。新冠肺炎時(shí)期，臨床應(yīng)用亦較多[2-3]。

頭孢唑肟鈉由7-氨基-氫頭孢烷酸（7-ANCA）與AE活性酯或DNMA活性酯合成，其雜質(zhì)主要由合成工藝與降解途徑引入[4]?！吨袊?guó)藥典》2020年版注射用頭孢唑肟鈉采用HPLC法對(duì)其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制，頭孢唑肟二聚體限度為不得過(guò)0.1%，其他單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.5%，雜質(zhì)總量不得過(guò)1.0%[5]。企業(yè)的穩(wěn)定性資料表明，產(chǎn)品中的雜質(zhì)量隨儲(chǔ)藏時(shí)間而增加；各生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)藥典方法不能準(zhǔn)確地分離、檢測(cè)工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)；因而，一些企業(yè)申報(bào)了各自的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，采用不同的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法控制自己產(chǎn)品的質(zhì)量，提示《中國(guó)藥典》2020 年版注射用頭孢唑肟鈉有關(guān)物質(zhì)HPLC測(cè)定法需進(jìn)一步地優(yōu)化。

2023年注射用頭孢唑肟鈉列入國(guó)家藥品抽檢計(jì)劃，抽驗(yàn)樣品涵蓋28個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，涉及8個(gè)不同的有關(guān)物質(zhì)檢查方法。按照現(xiàn)行藥品質(zhì)量控制理念，參照相關(guān)文獻(xiàn)[6-8]。本文嘗試對(duì)《中國(guó)藥典》2020年版注射用頭孢唑肟鈉有關(guān)物質(zhì)HPLC測(cè)定方法進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)對(duì)其流動(dòng)相緩沖鹽種類(lèi)、梯度洗脫程序、柱溫等參數(shù)的調(diào)整，建立新的HPLC方法，以滿(mǎn)足對(duì)不同企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要。

1 儀器及試藥

1.1 儀器與試劑

高效液相色譜儀（島津LC-2030 3D），紫外檢測(cè)器（島津DAD），恒溫水浴鍋（德國(guó)Haake），電子分析天平（瑞士Mettler Toledo官方XPE205），高純水機(jī)（美國(guó)Millipore公司）。

乙腈（色譜純，Sigma公司），乙酸銨（分析純，國(guó)藥試劑），高純水（實(shí)驗(yàn)室自制）。

1.2 試藥

頭孢唑肟對(duì)照品（130504-202304），含量為97.8%，購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；雜質(zhì)D（QRTBZWX023-20220729），含量為98.58%，頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物（QRTBZWX017-20220902）購(gòu)自廣州清瑞生物科技有限責(zé)任公司；頭孢唑肟E異構(gòu)體（20230201），來(lái)自Molcoo Chemicals Inc.；雜質(zhì)3、雜質(zhì)6、雜質(zhì)12、雜質(zhì)13、雜質(zhì)16、雜質(zhì)18、雜質(zhì)KTO、二聚體及其異構(gòu)體、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1和開(kāi)環(huán)脫羧-S氧化物2對(duì)照品均為西南藥業(yè)股份有限公司提供；2-巰基苯并噻唑?qū)φ掌罚℅1211642），含量為98.45%，購(gòu)自Ehrenstorferf公司。

1.3 樣品

76批注射用頭孢唑肟鈉均為2023年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)樣品，涉及28個(gè)生產(chǎn)企業(yè)6個(gè)規(guī)格（0.25、0.5、0.75、1.0、1.5和2.0 g）的產(chǎn)品。頭孢唑肟原料為企業(yè)提供。

2 方法

2.1 色譜條件

采用Agilent ZORBAX SB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）色譜柱；以 pH 3.6的50 mmol/L的乙酸銨溶液為流動(dòng)相A，乙腈為流動(dòng)相B，按表1方式進(jìn)行梯度洗脫；流速為0.8 mL/min；柱溫：35℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm；進(jìn)樣體積：20 μL。樣品臨用新制。

2.2 樣品制備

2.2.1 系統(tǒng)適用性溶液的制備

取頭孢唑肟雜質(zhì)18、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2、雜質(zhì)KTO、頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物、雜質(zhì)D、雜質(zhì)3、頭孢唑肟E異構(gòu)體、二聚體及雜質(zhì)12雜質(zhì)對(duì)照品各約5 mg，分別至50 mL量瓶中，作為雜質(zhì)儲(chǔ)備液。取頭孢唑肟鈉原料150 mg，再分別取上述雜質(zhì)儲(chǔ)備液3 mL至100 mL量瓶中，得頭孢唑肟鈉1.5 mg/mL，各雜質(zhì)3 μg/mL的溶液，作為系統(tǒng)適用性溶液。

2.2.2 對(duì)照品溶液的制備

取頭孢唑肟對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加pH7.0的磷酸緩沖液溶解并定量稀釋制成每1 mL中含頭孢唑肟3 μg的溶液作為對(duì)照品溶液。

2.2.3 供試品溶液的制備

臨用新制。取本品適量（約含頭孢唑肟75 mg），精密稱(chēng)定，置50 mL量瓶中，用pH7.0磷酸鹽緩沖液溶解并定量制成每1 mL中約含頭孢唑肟1.5 mg的溶液。

2.3 測(cè)定法

精密量取空白溶液、系統(tǒng)適應(yīng)性溶液、對(duì)照品溶液及供試品溶液各20 ?L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；采用主成分外標(biāo)法以峰面積計(jì)算產(chǎn)品中已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的含量。

2.4 方法驗(yàn)證

參考《中國(guó)藥典》2020年版四部9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，對(duì)方法的專(zhuān)屬性、線(xiàn)性和范圍、準(zhǔn)確度、檢測(cè)限、定量限、精密度、耐用性以及溶液穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4.1 專(zhuān)屬性

（1）未破壞溶液的制備? ? 取本品約75 mg（以頭孢唑肟計(jì)），用pH7.0緩沖液溶解并稀釋至50 mL，作為供試品溶液A。

（2）強(qiáng)酸破壞溶液的制備? ? 取本品約75 mg，加鹽酸10滴，放置30 min，用1 mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至中性，以 pH7.0緩沖液稀釋至50 mL，作為供試品溶液B。

（3）強(qiáng)堿破壞溶液的制備? ? 取本品約75 mg，加 5 mol/L氫氧化鈉10滴，放置30 min，用1 mol/L 鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，以pH7.0緩沖液稀釋至50 mL，作為供試品溶液C。

（4）氧化破壞溶液的制備? ? 取本品約75 mg，加雙氧水1滴，水10 mL，放置30 min，以 pH7.0緩沖液稀釋至50 mL，作為供試品溶液D。

（5）高溫破壞溶液的制備? ? 取本品約75 mg，以 pH7.0緩沖液稀釋至50 mL，置100℃水浴中放置1 h，作為供試品溶液E。

（6）光破壞溶液的制備? ? 取本品，置5000 Lx照度下放置2 d，取約75 mg，以 pH7.0緩沖液稀釋至50 mL，作為供試品溶液F。

分別取上述強(qiáng)制降解試驗(yàn)溶液（A～F）20 ?L，進(jìn)行專(zhuān)屬性驗(yàn)證。

2.4.2 線(xiàn)性與范圍

精密稱(chēng)取頭孢唑肟、頭孢唑肟雜質(zhì)18、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2、雜質(zhì)KTO、頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物、雜質(zhì)D、雜質(zhì)3、頭孢唑肟E異構(gòu)體、二聚體及雜質(zhì)12對(duì)照品適量，稀釋制成濃度分別為0.75、1.2、1.8、3.0、3.6和4.5 μg/mL的系列濃度溶液，分別進(jìn)樣；對(duì)峰面積（Y）和進(jìn)樣量（X）進(jìn)行線(xiàn)性回歸分析。

2.4.3 準(zhǔn)確性

選取雜質(zhì)含量已知的企業(yè)A（編號(hào)1）樣品，進(jìn)行加樣回收率實(shí)驗(yàn)。首先制備每毫升分別含頭孢唑肟鈉雜質(zhì)18（1.21 μg）、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1（1.22 μg）、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2（1.19 μg）、雜質(zhì)KTO（1.18 μg）、雜質(zhì)16（1.31 μg）、雜質(zhì)6（1.27 μg）、雜質(zhì)3（1.09 μg）、雜質(zhì)13（1.15 μg）、二聚體（1.23 μg）、雜質(zhì)12（1.03 μg）的諸雜質(zhì)混合雜質(zhì)儲(chǔ)備液。精密稱(chēng)取約含頭孢唑肟75 mg的企業(yè)A的樣品9份，分別置50 mL量瓶中，再分別加入混合雜質(zhì)儲(chǔ)備液（0.9，0.9，0.9，1.5，1.5，1.5，2.25，2.25和2.25 mL），用pH7.0磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，即得。

2.4.4 LOD和LOQ

分別采用頭孢唑肟、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D和雜質(zhì)E的線(xiàn)性（1）溶液（0.75 ?g/mL），逐步稀釋測(cè)定，以S/N=3時(shí)的濃度作為檢測(cè)限，以S/N=10時(shí)的濃度作為定量限。

2.4.5 重復(fù)性

取某廠(chǎng)家同一批樣品，按“2.2.3”方法分別制備6份供試品溶液，測(cè)定其雜質(zhì)的量，通過(guò)6份樣品測(cè)定結(jié)果的差異，評(píng)價(jià)方法的重復(fù)性。

2.4.6 溶液穩(wěn)定性

供試品溶液在室溫放置0、1、2、4、6和8 h，分別測(cè)定頭孢唑肟、最大單個(gè)雜質(zhì)（頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物）、二聚體及總雜質(zhì)含量的變化，評(píng)價(jià)供試品溶液室溫放置的穩(wěn)定性。

3 結(jié)果與討論

3.1 新HPLC方法與藥典方法的比較

通過(guò)對(duì)檢驗(yàn)中涉及的8個(gè)不同有關(guān)物質(zhì)分析方法的比較，以諸雜質(zhì)的分離情況為指針，對(duì)《中國(guó)藥典》有關(guān)物質(zhì)分析方法中的流動(dòng)相（由檸檬酸、磷酸二氫鈉緩沖鹽體系改進(jìn)為乙酸銨緩沖鹽體系）和梯度洗脫程序（梯度時(shí)間由30 min改為55 min）和柱溫（40 ℃柱溫改為35 ℃）進(jìn)行了優(yōu)化。藥典方法系統(tǒng)適用性典型色譜圖見(jiàn)圖2，當(dāng)藥典方法滿(mǎn)足其系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求時(shí)，進(jìn)樣優(yōu)化方法的系統(tǒng)適用性溶液（圖3a）可見(jiàn)，藥典色譜系統(tǒng)僅能分離出其中的7種已知雜質(zhì)（頭孢唑肟雜質(zhì)18、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2和雜質(zhì)KTO、雜質(zhì)16、雜質(zhì)6和二聚體），且雜質(zhì)18與溶劑峰的倒峰分離較為困難，雜質(zhì)16的峰形較差；而改進(jìn)后的色譜方法對(duì)諸雜質(zhì)的分離良好（圖3b），且各雜質(zhì)峰的峰形亦較理想。提示優(yōu)化后的方法明顯優(yōu)于原藥典方法，可滿(mǎn)足對(duì)不同企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要。

3.2 方法學(xué)驗(yàn)證

3.2.1 專(zhuān)屬性

對(duì)諸強(qiáng)制降解溶液進(jìn)行分析（圖4），強(qiáng)制降解試驗(yàn)產(chǎn)生的雜質(zhì)種類(lèi)和雜質(zhì)量的變化見(jiàn)表2。強(qiáng)制降解溶液中的各雜質(zhì)峰均能達(dá)到有效要求，表明新方法的專(zhuān)屬性良好，可有效分離頭孢唑肟的主成分及各種降解雜質(zhì)。由表2同時(shí)可以看出與，酸破壞對(duì)樣品的穩(wěn)定性影響最小，僅雜質(zhì)18和雜質(zhì)12略有增長(zhǎng)；堿破壞對(duì)雜質(zhì)的種類(lèi)和量均有較大影響，雜質(zhì)16和雜質(zhì)3增長(zhǎng)最多，同時(shí)產(chǎn)生了新的未知雜質(zhì)；高溫降解主要產(chǎn)生雜質(zhì)18和雜質(zhì)3；氧化破壞主要產(chǎn)生雜質(zhì)開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1和開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2；光破壞，雜質(zhì)18和雜質(zhì)6略有增加。即頭孢唑肟鈉溶液在堿性、高溫及氧化條件下極不穩(wěn)定。

3.2.2 線(xiàn)性和范圍

頭孢唑肟的線(xiàn)性方程為：Y=57824X+13072，r為1.000；雜質(zhì)18為：Y=41930X-3664，r為0.999；開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1為：Y=28876X+85，r為1.000；開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2為：Y=34236X-1881，r為1.000；雜質(zhì)KTO為Y=17118X-941，r為1.000；頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物線(xiàn)性方程為：Y=19059X-6566，r為1.000；雜質(zhì)D為：Y=39948X-1065，r為1.000；雜質(zhì)3線(xiàn)性方程為：Y=60879X-357，r為1.000；頭孢唑肟E異構(gòu)體為：Y=43105X+10960，r為1.000；二聚體為：Y=23456X+7602，r為1.000；雜質(zhì)12為：Y=55387X-1417，r為1.000。結(jié)果表明：頭孢唑肟鈉及其10種已知雜質(zhì)均在0.75～4.5 μg/mL范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。

3.2.3 準(zhǔn)確性

頭孢唑肟鈉雜質(zhì)18、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2、雜質(zhì)KTO、雜質(zhì)16、雜質(zhì)6、雜質(zhì)3、雜質(zhì)13、二聚體及雜質(zhì)12的加樣回收率分別為99.4%、97.4%、96.9%、99.6%、101.6%、98.6%、96.5%、97.9%和100.8%。

單個(gè)雜質(zhì)在藥典標(biāo)準(zhǔn)中限度要求為0.5%，二聚體為0.1%?！吨袊?guó)藥典》2020年版四部9101藥品分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則[9]中規(guī)定：樣品中待測(cè)成分含量為0.1%時(shí)，回收率限度要求為90%～108%。各已知雜質(zhì)平均回收率范圍為“96.5%～101.6%”，均符合藥典要求，表明新方法的準(zhǔn)確度良好。

3.2.4 LOD和LOQ

頭孢唑肟及10種已知雜質(zhì)（頭孢唑肟鈉雜質(zhì)18、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2、雜質(zhì)KTO、雜質(zhì)16、雜質(zhì)6、雜質(zhì)3、雜質(zhì)13、二聚體及雜質(zhì)12）的檢出限分別為0.82、1.26、1.39、1.42、1.16、3.93、1.53、0.81、0.98、1.96及1.54 ng；定量限分別為1.63、6.30、2.78、2.84、2.31、7.86、3.06、1.62、1.90、3.87及3.09 ng。

3.2.5 重復(fù)性

取某廠(chǎng)家同一批號(hào)6份樣品進(jìn)行測(cè)定，雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果分別為頭孢唑肟鈉雜質(zhì)18未檢出、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物1未檢出、開(kāi)環(huán)脫羧S-氧化物2及雜質(zhì)KTO未檢出、雜質(zhì)16檢出0.19%（RSD6.6%）、雜質(zhì)6檢出0.14%（RSD10.4%）、雜質(zhì)3未檢出、雜質(zhì)13未檢出、二聚體及其異構(gòu)體檢出0.11%（RSD6.8%）雜質(zhì)12未檢出，其他未知最大雜質(zhì)檢出0.18%（RSD8.6%）、總雜質(zhì)檢出0.22%（RSD8.4%），RSD均符合要求，表明新方法重復(fù)性良好。

3.2.6 溶液穩(wěn)定性

供試品溶液在室溫隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)，頭孢唑肟含量變化不顯著，RSD為0.28%；二聚體稍有增多；頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物及總雜質(zhì)明顯增大，6 h后超出限度范圍，頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物由最初的0.14%增長(zhǎng)至0.48%，總雜質(zhì)由最初的0.15%增長(zhǎng)至0.49%，RSD分別為48.8%和46.8%。即注射用頭孢唑肟鈉溶液室溫下穩(wěn)定性較差，建議臨用新制。

3.2.7 耐用性

采用C18色譜柱（Waters Symmetry Shield RP18? 250 mm×4.6 mm， 5 μm）替代Agilent ZORBAX SB-C18，同時(shí)改變流動(dòng)相的流速（0.7和0.9 mL/min）和柱溫（30和40 ℃），以及流動(dòng)相中色譜純乙腈的品牌頭孢唑肟鈉及各已知、未知雜質(zhì)均可有效分離。

3.3 樣品測(cè)定

通過(guò)對(duì)28家企業(yè)76批樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析，典型色譜圖見(jiàn)圖5，發(fā)現(xiàn)各生產(chǎn)企業(yè)樣品檢出的雜質(zhì)種類(lèi)和數(shù)量均比藥典多和高。

28家生產(chǎn)企業(yè)中，參比企業(yè)“西南藥業(yè)”樣品中雜質(zhì)16的檢出量約為0.17%；“山東X企業(yè)、東北X企業(yè)及珠海X企業(yè)”3個(gè)企業(yè)檢出的雜質(zhì)16相對(duì)較大，范圍約在0.33%～0.43%之間；“重慶、?？?、上海、蘇州、河北及汕頭等”7個(gè)企業(yè)雜質(zhì)16檢出較小，范圍約在0.15%～0.20%之間，基本與參比制劑一致；其余17個(gè)生產(chǎn)企業(yè)雜質(zhì)16的檢出范圍約在0.20%～0.30%之間。

28家生產(chǎn)企業(yè)中，參比企業(yè)“西南藥業(yè)”樣品中總雜質(zhì)的檢出量約為0.23%；“山東X企業(yè)、東北X企業(yè)及珠海X企業(yè)”3個(gè)企業(yè)檢出的總雜質(zhì)相對(duì)較大，范圍約在0.43%～0.58%之間；“重慶、?？?、上海、蘇州、河北及汕頭等”7個(gè)企業(yè)總雜質(zhì)檢出較小，范圍約在0.20%～0.26%之間，基本與參比制劑一致；其余17個(gè)生產(chǎn)企業(yè)總雜質(zhì)檢出范圍約在0.30%～0.40%之間。

二聚體及其異構(gòu)體的檢出量主要分布區(qū)域?yàn)?.005%～0.018%的區(qū)域，遠(yuǎn)小于限度0.10%，且各企業(yè)之間檢出量無(wú)明顯差異，基本與參比企業(yè)一致。

4 結(jié)論

本文所建立的注射用頭孢唑肟鈉有關(guān)物質(zhì)方法可滿(mǎn)足對(duì)不同企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要。在注射用頭孢唑肟鈉中可檢出10余種雜質(zhì)，但主要雜質(zhì)（超過(guò)0.1%）為雜質(zhì)16（頭孢唑肟開(kāi)環(huán)物），將其作為特定雜質(zhì)控制具有重要意義；同時(shí)，二聚體體現(xiàn)了產(chǎn)品中聚合物的水平，具有重要的控制意義。根據(jù)對(duì)實(shí)際樣品的考察結(jié)果，雜質(zhì)16、二聚體及總雜質(zhì)分別分布在0.2%，0.02%和0.3%左右，可據(jù)此制定雜質(zhì)的限度。

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