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微小RNA-126在心血管疾病中的研究進(jìn)展

2024-05-03 10:01:32阿卜拉江艾合麥提馬藝萍穆葉賽尼加提
重慶醫(yī)學(xué) 2024年5期
關(guān)鍵詞:內(nèi)皮心肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞

阿卜拉江·艾合麥提,馬藝萍,穆葉賽·尼加提

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院,烏魯木齊 830017;2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院急救中心,烏魯木齊 830001)

一直以來,心血管疾病(CVD)以其極高的發(fā)病率和致死率威脅著人們的生命健康[1]。微小RNA(miRNA)是一類單鏈非編碼RNA。miRNA通過調(diào)節(jié)mRNA的降解和抑制mRNA翻譯來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能,在不同心臟損傷的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮積極作用[2]。miRNA以穩(wěn)定的形式存在于循環(huán)中,對內(nèi)源性核糖核酸酶具有抵抗力,這使得miRNA便于被獲取。作為內(nèi)皮激活和損傷的生物標(biāo)志物,微小RNA-126(miR-126)參與血管生成[3]、內(nèi)皮修復(fù)、炎癥反應(yīng)抑制等[4],從而改善心肌功能。在急性心肌梗死(AMI)、心力衰竭、高血壓、心房顫動、心肌缺血再灌注損傷等CVD中,miR-126的表達(dá)水平會發(fā)生明顯變化,這可能為CVD的診斷及治療提供新方向。

1 miR-126的病理生理機制

1.1 miR-126與新血管生成

血管新生被認(rèn)為是治療心肌梗死(MI)的新型治療方法之一。作為miR-126的上游調(diào)節(jié)因子,表達(dá)上調(diào)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)可以通過PI3K/Akt/eNOS和MAPK信號通路促進(jìn)血管生成,從而改善MI患者的心功能[3]。ZHANG等[5]研究證實,在低氧條件下,miR-126過表達(dá)可增強內(nèi)皮祖細(xì)胞的AKT活性,從而促進(jìn)血管生成,以防止心肌損傷。此外,miR-126的過表達(dá)通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/Gsk3β和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)1/2信號通路促進(jìn)了過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移和管狀形成[6]。有學(xué)者提出,內(nèi)皮細(xì)胞遷移是血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié),miR-126可以激活巨噬細(xì)胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ的表達(dá),有效抑制巨噬細(xì)胞炎癥,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移[7]。DING等[8]發(fā)現(xiàn),EGFL7/miR-126基因相反鏈上的lncEGFL7OS對維持EGLF7/miR-126的高表達(dá)至關(guān)重要,而EGLF7/miR-126又是MAPK和PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)血管生成的必需產(chǎn)物。

1.2 miR-126與心肌凋亡

各類CVD的病理過程都伴隨著心肌的自噬活動,miR-126會參與此過程。SHI等[9]研究證實,自噬相關(guān)蛋白芐氯素1(Beclin-1)、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(MAP1LC3)-Ⅱ/Ⅰ在AMI大鼠心臟組織中的表達(dá)增加,提示Beclin-1誘導(dǎo)了心肌組織自噬功能增強。在心肌細(xì)胞中,miR-126的過表達(dá)可以抑制心肌細(xì)胞內(nèi)源性Beclin-1 mRNA和蛋白表達(dá),減少心肌細(xì)胞自噬,保護(hù)心功能。近期研究表明,miR-126通過調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體反饋抑制劑-1(ERRFI1)基因來抑制心肌細(xì)胞凋亡和活性氧積聚,改善心功能,減輕心肌纖維化。另外,miR-30c-5p、miR-126-5p和miR-126-3p共同抑制心臟叉頭框蛋白O3(FOXO3)的表達(dá),而這些miRNA的缺失會消除其對FOXO3的抑制作用,從而加劇心臟細(xì)胞凋亡和自噬[10]。

1.3 miR-126與內(nèi)皮修復(fù)

miR-126主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),對于保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長和修復(fù)必不可少。研究發(fā)現(xiàn),有內(nèi)皮損傷或功能障礙的患者miR-126水平較低,而miR-126的高表達(dá)對受損內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)過程有積極影響[11]。試驗表明,miR-126過表達(dá)可通過下調(diào)磷酸肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基2(PIK3R2)的表達(dá)來促進(jìn)低氧條件下內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖、遷移和管狀形成,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的過表達(dá)則可以協(xié)同增強該作用[5]。YAN等[12]研究表明,絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)1/2抑制劑或ERK1/2 siRNA可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞miR-126-3p水平,從而抑制G蛋白信號調(diào)節(jié)因子16(RGS16)的表達(dá),激活趨化因子配體12(CXCL12)/趨化因子受體4(CXCR4)信號通路,促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)。體外實驗表明,miR-126-5p通過下調(diào)核因子-κB(NF-κB)介導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR信號通路來阻斷人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生[13]。

1.4 miR-126與炎癥反應(yīng)

在MI過程中,過度的炎癥激活會誘導(dǎo)存活的心肌細(xì)胞死亡和加強缺血性心肌損傷,導(dǎo)致不適應(yīng)性重塑。研究表明,miR-126由免疫細(xì)胞中的促炎信號誘導(dǎo),并通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子(TNF)和血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生等發(fā)揮抑制作用[14]。此外,miR-126通過CXCL12調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的募集,并抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,人內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子1、血管細(xì)胞黏附分子1等黏附分子的表達(dá)增加,將中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞招募到心肌中,導(dǎo)致膿毒癥時發(fā)生心功能障礙[15]。激活的巨噬細(xì)胞會釋放趨化因子來吸引中性粒細(xì)胞進(jìn)入心肌,而miR-126通過抑制黏附分子的表達(dá)和減少炎癥細(xì)胞向心肌的滲透,改善小鼠心功能[4,12]。LI等[16]研究發(fā)現(xiàn),低氧暴露會導(dǎo)致TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6等促炎細(xì)胞因子上調(diào),而miR-126模擬物可阻止氧糖剝奪/再灌注(OGD/R)誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子水平升高。

1.5 miR-126與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的減少也可以減少MI損傷。研究表明,miR-126-5p通過靶向同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2來抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的缺氧損傷[17]。此外,miR-126-5p過表達(dá)可通過PI3K/Akt信號通路靶向IL-17A,提高大鼠胚胎心肌細(xì)胞(H9c2細(xì)胞)的活力,并對缺氧誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用[18]。研究發(fā)現(xiàn),miR-126的過表達(dá)通過SIRT1/NRF2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕氧化應(yīng)激,從而對血管缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[16]。有學(xué)者提出,RAB3A相互作用蛋白(RAB3IP)是miR-126保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和凋亡的另一個靶點,在缺血再灌注條件下,miR-126降低RAB3IP的表達(dá),從而減少細(xì)胞凋亡,促進(jìn)細(xì)胞存活[16]。

2 miR-126在CVD中的作用

2.1 miR-126與AMI

AMI是動脈粥樣硬化性心臟病中最嚴(yán)重的類型,具有起病快、進(jìn)展快、致死率高等特點[19]。miR-126在MI后的血管生成和維持血管完整性中發(fā)揮了重要作用。研究證實,與健康人比較,AMI患者血漿miR-126表達(dá)水平明顯升高[20],這可能與血管損傷和富含miR-126的微?;钴S分泌有關(guān)[14]。血清腦鈉肽、肌酸激酶同工酶MB、乳酸脫氫酶、肌鈣蛋白Ⅰ等心肌損傷標(biāo)志物水平越高,miR-126相對表達(dá)水平越低,非ST段抬高型MI患者病情越嚴(yán)重,心功能降低越明顯,心肌損傷程度越嚴(yán)重[21]。YUAN等[22]研究發(fā)現(xiàn),AMI患者冠狀動脈血細(xì)胞外泡中的miR-126水平與心肌梗死溶栓治療危險評分呈負(fù)相關(guān)。除此之外,不穩(wěn)型心絞痛和AMI患者血清miR-126水平與其Gensini評分呈正相關(guān)[20],表明冠狀動脈血細(xì)胞外泡中的miR-126水平可作為預(yù)測AMI預(yù)后的指標(biāo)。有學(xué)者提出,miR-126-3p水平升高與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的改善有關(guān)[23]。此外,miR-126可作為冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的預(yù)測指標(biāo)[24-25],對ST段抬高型MI患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后的正常復(fù)流和無復(fù)流有較好的鑒別作用。

研究表明,曲美他嗪通過提高血漿miR-126水平,從而較少炎癥和氧化應(yīng)激,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[26]。動物實驗發(fā)現(xiàn),可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑(sEHI)通過增加ERK和p38MAPK磷酸化,抑制Spred-1的表達(dá),從而提高miR-126表達(dá)水平,這可能與sEHI對運動條件下MI小鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞功能的改善有關(guān)[27],表明sEHI可能是治療MI的新藥物。SHAFEI等[28]研究發(fā)現(xiàn),運動訓(xùn)練可以明顯上調(diào)MI患者miR-126的表達(dá),抑制其靶蛋白PIK3R2/含發(fā)芽相關(guān)EVH1域1的表達(dá),促進(jìn)梗死區(qū)血管生成。有研究將負(fù)載miR-126和miR-146a的間充質(zhì)脂肪干細(xì)胞來源外泌體包裹在藻酸鹽水凝膠(miRsEXO/Alg)中,向MI動物模型注射,不僅可以減少梗死面積和纖維化,還能促進(jìn)梗死區(qū)的血管生成和縫隙連接蛋白43的表達(dá),表明間充質(zhì)脂肪干細(xì)胞來源外泌體、miR-126、miR-146a及生物相容性水凝膠可被選為合適的心臟組織再生構(gòu)建物。LI等[29]研究證實,高水平的miR-126與ST段抬高型MI患者雙抗治療的良好反應(yīng)相關(guān),表明miR-126有可能作為抗血小板聚集藥物的調(diào)節(jié)器和雙抗治療結(jié)果的潛在預(yù)測因子。

2.2 miR-126 與心力衰竭

miR-126可能通過參與心臟肥厚或纖維化過程,導(dǎo)致心臟重塑,從而影響心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。JIN等[11]研究發(fā)現(xiàn),射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者血漿miR-126水平降低。對于HFpEF患者,miR-126水平降低可能是導(dǎo)致心功能減退的原因。運動康復(fù)后miR-126表達(dá)水平升高,啟動了HFpEF患者血管生成過程,表明miR-126的表達(dá)水平可以作為評估HFpEF患者康復(fù)效果的潛在指標(biāo)。有動物實驗發(fā)現(xiàn),高脂飲食小鼠僅在P2X7R基因敲除的小鼠中發(fā)生明顯的心臟重構(gòu),而P2X7R基因敲除的小鼠中miR-126表達(dá)較對照組降低,這為改善心功能治療提供了潛在靶點[30]。有meta分析發(fā)現(xiàn),miR-126等miRNA低表達(dá)的心力衰竭患者總體生存率明顯降低[31]。然而,另外一項研究表明,在射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭(HFrEF)患者中,循環(huán)miR-126與全因心血管致死率沒有相關(guān)性[32],提醒miR-126能否成為HFrEF患者預(yù)后評估的生物標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究。LIU等[33]研究發(fā)現(xiàn),三磷酸腺苷敏感鉀通道(KATP)變異體rs141294036與心力衰竭(尤其是HFpEF)發(fā)病率和心力衰竭再住院的風(fēng)險增加相關(guān),并發(fā)現(xiàn)外泌體源性的miR-126等5種miRNA和代謝相關(guān)途徑(特別是PI3K/Akt途徑)可能參與分子調(diào)控,表明該變異為心力衰竭的早期和個性化預(yù)防提供新策略。

2.3 miR-126與高血壓

miR-126作為高血壓的標(biāo)志物,通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和抗炎作用來調(diào)節(jié)血壓。MATSHAZI等[34]發(fā)現(xiàn),miR-126在已知高血壓患者中的表達(dá)明顯高于篩查發(fā)現(xiàn)的高血壓患者和正常血壓患者,miR-126-3p的表達(dá)與已知高血壓之間的相關(guān)性也很明顯。這為高血壓診斷和基于miR-126的治療靶點提供了理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn),miR-126-3p與慢性腎病患者夜間高血壓和夜間血壓比值呈正相關(guān),miR-126-3p是平均夜間舒張壓的獨立預(yù)測因子[35]。研究表明,血清miR-126水平與SBP明顯呈負(fù)相關(guān),且新發(fā)高血壓患者的血清miR-126水平明顯低于正常血壓者[36],表明miR-126可能成為高血壓預(yù)測的潛在生物標(biāo)志物。miR-126水平與妊娠高血壓病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),可作為臨床預(yù)測妊娠高血壓的敏感指標(biāo)[37]。此外,與正常血壓妊娠史的婦女比較,有子癇前期病史的婦女血漿中的miR-126水平明顯降低[38]。研究表明,與單獨使用線粒體靶向抗氧化劑MitoQ和耐力訓(xùn)練比較,聯(lián)合應(yīng)用兩者在改善高血壓患者的心功能和控制血壓方面具有更明顯的效果,而這些效果主要通過miR-126和miR-27a的調(diào)節(jié)和改善線粒體活性氧的產(chǎn)生來實現(xiàn)[39]。

2.4 miR-126與心房顫動

心房顫動是臨床上最常見的心律失常,并且與心腦血管疾病的發(fā)病率和致死率增加,以及中風(fēng)、血栓栓塞癥、心力衰竭和頻繁住院風(fēng)險增加相關(guān)[40],探索新的標(biāo)志物至關(guān)重要。miR-126已被證明與心房顫動的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。miR-126在永久性、持續(xù)性、陣發(fā)性心房顫動患者中的表達(dá)均下調(diào),且永久性和持續(xù)性心房顫動患者miR-126水平低于陣發(fā)性心房顫動患者。除此之外,心力衰竭-心房顫動(HF-AF)患者miR-126的表達(dá)明顯低于心房顫動和心力衰竭患者。在HF-AF患者中,miR-126的表達(dá)與左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān),與氨基末端腦鈉肽前體的對數(shù)、心胸比呈負(fù)相關(guān)。因此,血清miR-126水平在評估心房顫動嚴(yán)重程度中具有成為生物標(biāo)志物的潛力。研究表明,復(fù)發(fā)性心房顫動消融后Pri-miR-126水平明顯降低,表明Pri-miR-126表達(dá)水平可能會成為評估心房顫動患者導(dǎo)管消融療效的有用工具。

2.5 miR-126與心肌缺血再灌注損傷

以心肌損傷和心肌細(xì)胞死亡為特征的缺血再灌注損傷,最終會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括室壁瘤、心力衰竭和惡性心律失常等。有學(xué)者提出,由于活性氧的過度產(chǎn)生、快速的pH校正和細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加造成的氧化應(yīng)激是心肌缺血再灌注損傷的主要原因[41]。盡管對早期缺血再灌注的廣泛研究改善了患者的生活質(zhì)量,但仍有許多患者未能從惡性并發(fā)癥中恢復(fù)過來。因此,探索新的靶點將為預(yù)防缺血再灌注事件開辟新的途徑。SCHAEFER等[42]研究發(fā)現(xiàn),與正常心肌比較,心肌缺血后miR-126-3p的表達(dá)明顯下調(diào),但給予S-亞硝基-人血清白蛋白(S-NO-HSA)后,其作用明顯減弱。涉及miR-126-3p的信號通路參與了慢性同種異體移植損傷的發(fā)病過程,靶向miR-126-3p可能是限制心臟移植受者缺血所致心臟和血管功能障礙的一種潛在治療途徑[42]。S-NO-HSA可能會成為移植前保存移植物的一種有用的治療輔助手段。研究表明,糖尿病會加重急性心肌缺血再灌注引起的腎損傷,而中等強度間歇訓(xùn)練和山楂治療可通過miR-126/NRF-2途徑減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),改善1型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注性腎損傷,提高胰島素靈敏度和腎功能[43]。GUO等[44]研究證實,柚皮苷可以通過miR-126/GSK-3β/β-連環(huán)蛋白信號通路減輕心肌缺血再灌注損傷時心肌細(xì)胞的凋亡和炎癥反應(yīng),這將為心肌缺血再灌注損傷的藥物治療提供新的思路和方向。

3 小結(jié)與展望

綜上所述,探索CVD早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療方法極為重要。miR-126作為信號通信介質(zhì),在CVD的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用。隨著對miRNA更深層次的研究及檢測技術(shù)的不斷改進(jìn),miR-126將會成為CVD早期診斷標(biāo)志物,為CVD的診療提供新的靶點,并成為評估CVD療效的一項重要指標(biāo)。

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